Системне лікування антибіотиками дітей із риносинуситом

Антибактеріальна терапія (АБТ) риносинуситів у педіатричній практиці залишається гострою темою для дискусій, оскільки чинні гайдлайни базуються на дослідженнях, проведених до 2013 року. А останні опубліковані роботи свідчать про зміну мікробіологічного профілю захворювання, що змушує сумніватися в адекватності сучасних методів лікування. У цій статті розглянута роль системних антибіотиків (АБ) у дітей із гострим риносинуситом (ГРС), хронічним РС (ХРС), рецидивуючим ГРС (РГРС), а також ускладненим ГРС (уГРС). Результати про ефективність АБТ у дітей із ГРС, ХРС і уГРС мізерні, оскільки в останнє десятиліття було опубліковано всього 3 рандомізованих клінічних дослідження (РКД) із суперечливими даними.

ГРС часто спостерігається в педіатричній практиці. Зазвичай хвороба розвивається після гострої інфекції верхніх дихальних шляхів – ​приблизно у 6,5% дітей. На них припадає понад 20% всіх призначень АБ у дитячому віці. Відповідно до клінічних протоколів найчастіше призначається амоксицилін або амоксицилін/клавуланат. Але з урахуванням того, що ГРС є вторинним після вірусної інфекції і симптоми часто ідентичні, ймовірно, АБ часто використовують невиправдано, підвищуючи ризики побічних ефектів і розвитку антибіотикорезистентності.

ХРС характеризується персистенцією симптомів запалення носа й носових пазух протягом ≥12 тижнів. У декого з дітей не вдається досягти контролю захворювання, незважаючи на адекватне лікування згідно з чинними рекомендаціями. Етіологічні чинники ХРС: алергічний і неалергічний риніт; чужорідні тіла; вплив диму; наявність бактеріальних плівок; анатомічні аномалії, що порушують дренаж синоназального каналу. Деякі системні захворювання (муковісцидоз, первинна циліарна дискінезія, імунні дефекти) також можуть сприяти розвитку ХРС.

Основа лікування ХРС – ​тривала АБТ системними АБ широкого спектра дії протягом 3-6 тижнів. Однак опитування в різних медичних установах показало, що вибір препарату і тривалість лікування можуть значно варіювати. Найчастіше використовуваним АБ виявився амоксицилін-клавуланат, а курс лікування в переважній більшості випадків становив 10 або 14 днів. У разі неповного одужання після максимальної медикаментозної терапії рекомендується хірургічне втручання.

ГРС з ускладненнями розвивається в умовах поширення інфекції на прилеглі анатомічні структури, включаючи очні орбіти й головний мозок, що може стати причиною сліпоти та інших небезпечних для життя наслідків. Пов’язані з РС орбітальні інфекції (ПРСОІ) є найбільш частими ускладненнями в дітей до 5 років і зазвичай розвиваються після гострого етмоїдита. Клінічні прояви ПРСОІ різноманітні, вони включають широкий спектр симптомів залежно від ураження тієї чи іншої структури: пре-септальні (періорбітальний целюліт, ПЦ) і пост-септальні (орбітальний целюліт – ​OЦ, субперіостальний орбітальний абсцес – ​СПA і орбітальний абсцес – ​ОА). До внутрішньочерепних небезпечних для життя ускладнень належать: церебральний абсцес, тромбоз кавернозного синуса та менінгіт. Згідно із сучасними даними, парентеральне лікування слід розглядати передусім у пацієнтів із ПЦ і OЦ; планові протоколи включають кліндаміцин + цефалоспорин 3-го покоління, ванкоміцин із меропенемом або без нього, ампіцилін-сульбактам і цефалоспорин 3-го покоління + метронідазол. За умови виникнення СПА та ОЦ має бути запропоновано дренування.

Мікробіологія

З метою корекції лікування РС настійно рекомендується проведення бактеріологічного дослідження, оскільки нерідко спостерігаються полімікробні асоціації або стерильні зразки. Так, у 25-30% випадків не виявляється бактеріальна флора, а частота РС грибкової етіології останнім часом різко збільшилася, що пов’язано з наявністю цукрового діабету, імуносупресії та прийомом стероїдів.

Збудниками РС є різні види Streptococcus, анаероби і золотистий стафілокок. Найбільш поширені аероби: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans і Moraxella catarrhalis. Найчастіші анаероби: Peptostreptococcus, Prevotella, Fusobacterium, Propionibacterium і Bacteroides. Згідно з даними останніх публікацій, наявність Streptococcus milleri зазвичай асоціюється з уГРС.

Автори деяких досліджень припустили наявність зв’язку між бактеріальними плівками і РС. Однак на сьогодні мало даних, що пояснюють патофізіологію і роль біоплівок при ускладнених формах РС.

Біоплівки морфологічно характеризуються як тривимірні комплекси бактерій, укладені в позаклітинний матрикс полісахаридів, нуклеїнових кислот, білків і позаклітинної ДНК. Велика частина маси біоплівки складається з води, а решта – ​з позаклітинного матриксу та бактеріальних клітин.

Ймовірно, біоплівки часто трапляються при РС, у тому числі й при його ускладнених формах, але методологія обробки клінічних зразків на сьогодні відсутня.

З огляду на труднощі вивчення бактеріальних плівок у культурі життєздатних тканин, лише кілька досліджень оцінили їх взаємодію з організмом господаря. На прикладі людських бронхоепітеліальних клітин Starner і співавт. показали, що біоплівки Haemophilus influenzae стимулюють запальну відповідь, збільшуючи рівні [фактора транскрипції] NF-kB, [інтерлейкіна] IL‑8, [фактора некрозу пухлин альфа] TNF-α і запального білка макрофагів MIP‑3α. При використанні тваринних моделей було виявлено, що РС, зумовлений Pseudomonas aeruginosa, асоціювався з утворенням біоплівки на слизовій оболонці пазухи в різних кінцевих точках аж до 20-го дня інфекції і значуще підвищував ризики ускладнень.

Багато вчених переконані в тому, що біоплівки є однією з основних причин несприйнятливості до деяких АБ, а також до імунних механізмів господаря.

Знання мікробіології риносинуситу і його ускладнень важливо для вибору емпіричної антимікробної терапії, а біоплівки є основною причиною невдач лікування, тому АБТ виконує два завдання: руйнує вже сформовані біоплівки і запобігає їх утворенню.

Необхідні подальші дослідження для вивчення механізмів формування бактеріальних плівок, пов’язаних із ними клітинних і гуморальних захисних реакцій, а також факторів їх взаємодії з організмом господаря.

Мета дослідження і методи

Мікробіологічний профіль РС дуже змінився – ​і багато в чому завдяки впровадженню пневмококової вакцини, що робить чинні гайдлайни неактуальними.

У рамках цього огляду розглянуто тільки оригінальні клінічні дослідження з бази MEDLINE, опубліковані в період із березня 2009 по березень 2019 року. Були виключені дослідження на тваринах і огляди або окремі статті, які стосуються дітей із системними захворюваннями (муковісцидоз, первинна циліарна дискінезія, імунологічні дефекти) і дорослих пацієнтів.

Результати

В огляд було включено в цілому 14 досліджень (у тому числі 3 проспективних нерандомізованих, 8 ретроспективних і 3 проспективних рандомізованих) зі 115 спочатку відібраних робіт, які включили 13 425 пацієнтів. ГРС були присвячені 5 робіт, 4 – ​РРС або ХРС і 5 – ​уГРС.

Гострий риносинусит

Із 5 ідентифікованих робіт, присвячених системній АБТ у дітей, хворих на ГРС (приблизно 13 тис пацієнтів) було виділено 1 проспективне нерандомізоване, 2 проспективних рандомізованих і 2 ретроспективних дослідження, неоднорідних з точки зору лікування або клінічних результатів.

У дослідженні de Moor і співавт. був проведений великий ретроспективний аналіз із використанням бази даних GPR (General Practice Research – ​дослідження загальної практики) Об’єднаного Королівства для порівняльної оцінки ефективності назального стероїдного спрею і системних АБ як у дітей, так і в дорослих (n=12 679). Зазначено, що застосування назального стероїдного спрею (в якості монотерапії або в поєднанні з АБ) виявилося більш ефективним і знижувало частоту звернень пацієнтів із приводу РС.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні Wald і співавт. проводилася оцінка ефективності амоксициліну (90 мг/кг/добу) + клавуланат калію (6,4 мг/кг/добу) порівняно з плацебо у 56 дітей з ОРС. Частота вилікування в 1-й групі була достовірно вище при незначній кількості невдач у порівнянні з групою плацебо, але побічні ефекти також частіше виникали в дітей, які отримували АБ.

Оцінка ефективності амоксициліну (100 мг/кг/добу) в поєднанні з іригацією носової порожнини сольовим розчином (0,9%) в порівнянні з плацебо та іригацією носової порожнини сольовим розчином (0,9%) була проведена в недавньому проспективному рандомізованому сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 62 пацієнтів. Частота клінічного вилікування (усунення симптомів і ознак інфекції) і суб’єктивного поліпшення стану достовірно не відрізнялася в обох групах, але частота побічних ефектів збільшилася в основний групі проти групи плацебо.

Рецидивуючий ГРС і хронічний РС

Проаналізовано 4 роботи (263 пацієнти): 1 ретроспективне, 1 проспективне рандомізоване і 2 проспективних нерандомізованих дослідження. Вони були гетерогенними з точки зору тактики лікування і клінічних результатів.

Дві роботи з оцінки ефективності АБТ у зниженні частоти рецидивів у дітей із РГРС показали позитивний ефект у більшості випадків. Так, в плацебо-контрольованому РКД у 60 дітей, які отримували азитроміцин 5 мг/кг/добу 3 дні на тиждень протягом 12 міс або плацебо, Veskitkul і співавт. повідомили про значуще зниження числа гострих епізодів РС у порівнянні з групою плацебо.

У двох роботах з ефективності системних АБ із використанням різних терапевтичних протоколів у дітей із ХРС у більшості випадків зазначено поліпшення симптомів. Клінічні невдачі пояснювалися Shin і співавт. наявністю підвищеного рівня еозинофілів у сироватці або рівня еозинофільних катіонних білків. Порівняльна оцінка різних терапевтичних схем не проводилася.

Ускладнений ГРС

Було проаналізовано 5 ретроспективних досліджень (n=162). Вони були гетерогенними з точки зору тактики лікування і клінічних результатів.

У двох роботах повідомлялося про клінічні результати в дітей зі СПА, асоційованим із РС, які отримували системну АБТ (різні схеми) з додатковим хірургічним лікуванням або без нього. Позитивна відповідь на консервативне лікування в дітей із невеликим абсцесом (об’ємом <0,5 мл) була продемонстрована Gavriel і співавт. Тоді як Ketenci з колегами, навпаки, повідомили про розвиток рецидивів у більш як 8% випадків, а також про розвиток небезпечних для життя ускладнень, у тому числі односторонню сліпоту (5,5%), інтракраніальний абсцес і смерть (2,8%), незважаючи на системну АБТ та хірургічне лікування.

Ретроспективний аналіз клінічних результатів у дітей із внутрішньочерепними ускладненнями РС, проведений групою Schupper і співавт., показав рецидиви абсцесів приблизно у 37% хворих, які отримували ванкоміцин, меропенем або цефтриаксон у поєднанні з хірургічним втручанням.

Обговорення

Сьогодні системна АБТ при дитячому ГРС здійснюється згідно з рекомендаціями Американського товариства з інфекційних захворювань (2012) і Американської академії педіатрії (2013). У першому випадку амоксицилін-клавуланат (а не тільки амоксицилін) запропонований в якості емпіричної АБТ (у дозі 90 мг/кг/добу в 2 прийоми в дітей із тяжким захворюванням або ризиком персистенції пеніцилін резистентного S. pneumoniae) протягом 10-14 днів. Академія педіатрії, у свою чергу, також рекомендує амоксицилін в якості першої лінії терапії, але протягом 10-28 днів.

Однак зовсім недавно група Wald і співавт. запропонувала альтернативну схему лікування. Амоксицилін-клавуланат рекомендується в якості першої лінії терапії в дітей із ГРС у дозі 45 мг/кг/добу в 2 прийоми. Такий підхід став наслідком багаторічного спостереження. Як виявилося, поява пневмококової вакцини знизила швидкість колонізації носоглотки вакцинними штамами Streptococcus pneumoniae. Попри появу нових серотипів, поширеність резистентного до пеніциліну Streptococcus pneumoniae низька, тому використання високих доз амоксициліну не є обов’язковим. З іншого боку, збільшення частки Haemophilus influenzaе і Moraxella catarrhalis (здатних продукувати бета-лактамазу) серед збудників РС потребує комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою.

У 2014 р. робоча група оториноларингологів склала консенсус із діагностичного й терапевтичного лікування ХРС. Учені дійшли висновку, що 20-денний курс АБТ має переваги перед 10-денним, а вибір препарату відповідно до результатів культурального дослідження може поліпшити клінічні показники в пацієнтів, які не відповідають на емпіричне лікування.

В огляді 2017 р. щодо ролі АБТ у лікуванні ХРС у дітей були виділені три альтернативних пероральних режими прийому препаратів, ефективних проти полімікробних інфекцій, можливо, пов’язаних із бета-лактамаз-продукуючими аеробними і анаеробними патогенами.

1. Перша лінія терапії – ​амоксицилін-клавуланат у дозі 45 мг/кг/добу, розподілений на 2 прийоми. Дозування 90 мг/кг/добу може бути використано в дітей:

• із регіонів із високим ендемічним рівнем поширення Streptococcus pneumoniae, не чутливого до пеніциліну;
• із тяжкою інфекцією;
• у віці до 2 років із порушеннями імунної відповіді, які відвідують дитячий садок;
• які були госпіталізовані або отримували АБ останні кілька місяців.

2. Кліндаміцин у дозі 20-40 мг/кг/добу, розподіленій на кілька прийомів кожні 6-8 год, у дітей із алергією на пеніцилін.

3. Метронідазол у дозі 30-50 мг/кг/добу, розподіленій на 3 прийоми при рефрактерних випадках у поєднанні з додатковим препаратом, активним проти аеробних і факультативних бактерій (цефуроксиму аксетил, цефдінір, цефподоксиму проксетил, азитроміцин, кларитроміцин, триметоприм-сульфаметоксазол).

Наш огляд демонструє відсутність об’єктивних даних щодо ефективної АБТ риносинуситу в дітей за останні 10 років. За цей період не було проведено РКД хорошої якості для оцінки ефективності антимікробної терапії в дітей із ХРС і уГРС. Було опубліковано всього 2 РКД щодо ГРС, в яких оцінювали ефективність комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою або без неї з отриманням суперечливих результатів – ​від високої ефективності до відсутності достовірної різниці між основною та контрольною групами.

Крім цього, незважаючи на знання про участь бактеріальних плівок у патогенезі РС і їх можливий вплив на ефективність традиційних схем АБТ, жодне з розглянутих досліджень не включило в діагностичний алгоритм виявлення біоплівок. Відповідно, рекомендується їх діагностика в пацієнтів із ХРС і РРС за допомогою електронної мікроскопії. Матеріал для дослідження – ​біоптат слизових оболонок, отриманий у пацієнтів – ​кандидатів на аденектомію або під час ендоскопічної операції. До того ж необхідно проведення клінічних досліджень оцінки ефективності різних протоколів лікування в пацієнтів із ХРС або РРС, асоційованих із бактеріальними плівками.

Висновки

На сьогодні рекомендації з антибактеріальної терапії РС у дітей базуються на результатах досліджень, опублікованих до 2013 року, які втрачають свою актуальність через намічені зміни бактеріальної етіології після впровадження вакцинації проти пневмококової інфекції, а також відсутність спеціалізованих мікробіологічних наукових робіт, де б оцінювалася роль нових патогенів та їхньої резистентності.

За останні роки здійснено дуже мало досліджень ефективності АБТ у дітей із ГРС, ХРС і уГРС. За попередні 10 років опубліковано всього 3 РКД із суперечливими результатами.

Отже, наявна гостра необхідність у проведенні контрольованих досліджень з оцінки клінічної переваги рутинної системної АБТ у різних категорій пацієнтів, а також для порівняння ефективності окремих груп АБ і тривалості терапевтичних схем.

S. Torretta et al. Review of Systemic Antibiotic Treatments in Children with Rhinosinusitis// J Clin Med. 2019 Aug; 8(8): 1162.

Реферативний переклад з англ. Ірини Чумак

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (48), 2019 р.