Индивидуализированный подход к выбору НОАК и АВК

В.Ю. Жаринова

25-28 мая 2016 года в г. Монпелье (Франция) состоялась 62-я совместная встреча Международного общества по тромбозам и гемостазу и Международного комитета по стандартизации показателей системы гемостаза.
Ведущие специалисты из различных областей клинической медицины (кардиологи, сосудистые хирурги, гинекологи, онкологи, гематологи и др.) представили итоги научных и клинических исследований, проведенных в крупнейших университетских клиниках и медицинских центрах Европы и США и озвучили последние рекомендации по диагностике, профилактике и лечению нарушений в системе гемостаза. От Украины был представлен доклад, с которым выступил автор данной статьи, о предикторах вторичной аспиринорезистентности у пациентов с кардиоваскулярной патологией, основанный на данных 10-летнего наблюдения.

В ходе встречи наиболее обсуждаемыми были вопросы о месте оральных антикоагулянтов в профилактике и лечении венозных тромбоэмболий (ВТЭ), о преимуществах и недостатках новых представителей данного класса препаратов и месте антагонистов витамина К (АВК) в современных рекомендациях по профилактике ВТЭ.
Как известно, в 2016 году были опубликованы обновленные рекомендации Американской коллегии торакальных врачей (АССР) по антитромботической терапии ВТЭ (Antithrombotic Therapy for VTE Disease, 2016), которые послужили дополнением к 9-му изданию практического руководства АССР по антитромботической терапии и профилактике тромбоза.
В значительной степени публикация данного дополнения была связана с необходимостью внедрения в практику результатов исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности новых оральных антикоагулянтов (НОАК), и расширением возможности их использования для профилактики и лечения ВТЭ.
Суть дополнения сводилась к тому, что у пациентов с ВТЭ в анамнезе, не связанными с наличием онкологического заболевания, НОАК имеют преимущества перед АВК в связи с соизмеримой либо более высокой антитромботической эффективностью, более низким (либо соизмеримым) риском развития кровотечений. В качестве преимуществ НОАК отмечены менее выраженные межлекарственные взаимодействия, удобная, не требующая коррекции доза и отсутствие необходимости рутинного контроля схемы приема, а также возможность использования ривароксабана и апиксабана для лечения ВТЭ в качестве альтернативы парентеральному лечению низкомолекулярными гепаринами (НМГ).
Вместе с тем, несмотря на возрастающую роль НОАК в лечении ВТЭ, существуют категории пациентов, для которых остается предпочтительным прием АВК – варфарина.
В частности, к этой категории относятся пациенты с почечной недостаточностью. В ходе выполнения клинических испытаний дабигатрана было отмечено, что даже при слабовыраженном нарушении функции почек концентрация препарата в крови на 50% выше, чем у больных с нормальной функцией почек. При умеренном ухудшении функции почек уровень дабигатрана в крови может увеличиваться в 3 раза.
Аналогично обстоит ситуация с ривароксабаном: у больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции препарата, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс (Cl) креатинина 50-80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30-49 мл/мин) или выраженной степени тяжести (Cl креатинина 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение площади под кривой (AUC) время/концентрация в плазме крови ривароксабана по сравнению со здоровыми добровольцами.
Применение прямого орального антикоагулянта апиксабана согласно ­результатам субанализа исследования ARISTOTLE, ­опубликованного в JAMA Cardiology, ­приводило к снижению скорости клубочковой фильтрации. В большей мере данный показатель снижался у пациентов пожилого возраста и с низким уровнем гематокрита, сердечной недостаточностью, сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом. У пациентов с более тяжелыми нарушениями функции почек отмечали более высокую частоту развития инсульта и системной эмболии (относительный риск 1,53; 95% доверительный интервал 1,17-2,01), значительного кровотечения (ОР 1,56; 95% ДИ 1,27-1,93) и смертности от всех причин (ОР 2,31; 95% ДИ 1,98-2,68).
Исходя из вышесказанного, ­пациентам с умеренным и выраженным нарушением функции почек прием НОАК проти­вопоказан.
Еще одной категорией пациентов, у которых не доказано преимущество НОАК, являются больные с выраженной печеночной недостаточностью. Напомним, что при планирующейся антикоагулянтной терапии наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении таких пациентов анти­коагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
В исследованиях с ривароксабаном у больных с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в конт­рольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали. Вместе с тем у больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была существенно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми доб­ровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время при этом в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. Из полученных данных были сделаны выводы о том, что ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клиничес­ки значимый риск развития кровотечения.
Эти рекомендации касаются также дабигат­рана, хотя пациенты с выраженным нарушением функции печени из исследований исключались, однако, учитывая, что 27% препарата метаболизируются в печени, больным с тяжелыми нарушениями функции органа прием дабигатрана не ­рекомендован. В исследовании фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана при его однократном приеме в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью соответственно) и здоровых добровольцев было продемонстрировано, что печеночная недостаточность не оказывает влияние на эти показатели. Изменения анти-Xa активнос­ти и международного нормализованного отношения (MHO) у больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы. Однако, учитывая, что исследования по изучению состояния системы гемостаза на фоне приема апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы также не проводились, назначение препарата пациентам с данной патологией на сегодняшний день не рекомендовано. По-прежнему показан прием варфарина под контролем МНО при клапанной фибрилляции предсердий (ФП), под которой в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) подразумевается ФП при выраженных митральных пороках (преимущественно при митральном стенозе) и протезированных клапанах сердца. Исследование RE-ALIGN было прекращено досрочно после набора 252 пациентов из-за высокой частоты тромбоэмболических и геморрагических событий среди пациентов в группе дабигатрана: корректировка дозы или прекращение приема дабигатрана потребовались 52 из 162 пациентов (32%). Ишемический инсульт в группе дабигатрана, в отличие от группы, принимавшей варфарин, развился у 9 пациентов (5%); значительное кровотечение возникло у 7 (4%) и 2 (2%) больных соответственно.
Еще одну категорию пациентов, у которых препаратом выбора для антикоагулянтной терапии является варфарин, составляют пациенты с ФП, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС) и/или нуждающиеся в чрес­кожном коронарном вмешательстве (ЧКВ). Это связано с тем, что вопрос о применении НОАК в составе тройной антитромботической терапии остается открытым, поскольку единственным крупным исследованием НОАК, в котором клопидогрель не был противопоказан, было исследование RE-LY, однако его результаты не позволяют сделать окончательный вывод о безопасности данной ­комбинации. Возможность применения ривароксабана в составе тройной антитромботической терапии также требует дальнейшего изучения: несмотря на доказанную эффективность ривароксабана в дозах 2,5-5 мг у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, данных по применению препарата в дозе 20 мг в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелем нет. В настоящее время продолжается подбор пациентов для рандомизированного клинического исследования по изучению эффективности и безопасности терапии АСК, клопидогрелем и пероральными антикоагулянтами в сравнении с более щадящими режимами антитромботической терапии после имплантации интракоронарных стентов (MUSICA‑2). Возможно, результаты указанного исследования помогут окончательно определить приоритеты в данном вопросе.
Пока же переход пациентов на НОАК, если они постоянно принимают варфарин, а значение МНО у них находится в терапевтическом диапазоне, не рекомендуется.
Ввиду того, что некоторые НОАК необходимо принимать два раза в сутки, не рекомендуется переход с АВК для пациентов, в недостаточной степени соблюдающих режим лечения. Показано, что необходимость постоянного лабораторного контроля дисциплинирует таких пациентов и оптимизирует антикоагулянтную терапию.
Тяжелым осложнением любого вида антикоагулянтной терапии являются кровотечения. И хотя, по результатам проведенных исследований, средняя частота ­кровотечений на фоне приема НОАК и АВК существенно не различалась, опубликованный недавно метаанализ, включавший 71 684 пациентов из 4 исследований (III фаза) НОАК, показал, что желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) на фоне терапии НОАК встречаются на 25% чаще, чем на фоне приема варфарина.
В подтверждение этого факта в 2015 году были опубликованы результаты ретроспективного анализа, основанного на информации из базы данных Optum Labs Data Warehouse (США) о 219  027 пациентах, получавших антикоагулянтную терапию с 1 ноября 2010 года по 30 сентября 2013 года. Анализ по подгруппам выявил повышение риска развития ЖКК среди пациентов с ФП старше 75 лет, получавших дабигатран, по сравнению с группой варфарина (дабигатран: ОР 2,49; 95% ДИ 1,61-3,83; варфарин: ОР 1,62; 95% ДИ 1,02-2,58). Среди пациентов данной возрастной группы без ФП риск ­возникновения ЖКК при применении дабигатрана был сопоставим с таковым при назначении варфарина (дабигатран: ОР 1,56; 95% ДИ 0,42-5,80; варфарин: ОР 2,73; 95% ДИ 0,83-8,94).
Риск развития ЖКК на фоне приема ривароксабана увеличивался с возрастом вне зависимости от наличия ФП: у лиц с ФП относительный риск ЖКК при назначении ривароксабана составил 2,91 (95% ДИ 1,65-4,81); у пациентов без ФП старше 75 лет – 4,58 (95% ДИ 2,40-8,72). На основании полученных данных было принято решение о нецелесообразности назначения НОАК пациентам с высоким риском развития ЖКК.
Группой риска в отношении приема НОАК также являются женщины репродуктивного возраста: по данным субанализа исследования EINSTEIN, риск возникновения кровотечений на фоне приема ривароксабана в 2 раза превышал соответствующий показатель на фоне применения варфарина (ОР 2,12; 95% ДИ 0,57-1,89). Также в этой группе в среднем продолжительность меноррагий была на 1 день больше, хирургические вмешательства по поводу развившегося кровотечения потребовались в 25% случаев (на фоне приема варфарина только в 7%). Метаанализ, посвященный оценке гендерных различий эффективности и безопасности НОАК, показал, что относительный риск развития кровотечения у мужчин был на 30% ниже, чем у женщин.
Не следует назначать НОАК пациентам, принимающим мощные ингибиторы либо стимуляторы Р-гликопротеина или CYP3A4. Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного ферментами сис­темы цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков Р-гликопротеина. Поэтому одновременное использование ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина
(кетоконазола, ритонавира, кларитромицина, эритромицина, флуконазола) может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие. Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном использовании.
Дабигатрана этексилат хотя и не метаболизируется изоферментами CYP450, но является субстратом для Р-гликопротеина, который в значительном количестве представлен в кишечнике и почках и принимает участие в переносе многих молекул через клеточные мембраны. Поэтому одновременное применение препаратов, ингибирующих проницаемость гликопротеиновых мембран (хинидин, кетоконазол, амиодарон и верапамил), может повышать AUC дабигатрана за счет уменьшения его реабсорбции в желудочно-кишечном тракте. При этом одновременное назначение индуктора проницаемости мембран – рифампицина может снижать AUC дабигатрана за счет повышения его реабсорбции в кишечнике.

В таблице представлен индивидуализированный подход к выбору антикоагулянта, сформированный с учетом представленных выше данных.