Інгібітори тирозинкінази у другій лінії терапії хронічного мієлолейкозу

Стаття у форматі PDF

За останні 20 років прогноз при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) значно покращився: із захворювання із загальною виживаністю лише 5 років ХМЛ перетворився на хворобу, при якій пацієнти можуть мати нормальну якість та тривалість життя. Така визначна зміна відбулася завдяки впровадженню в клінічну практику інгібіторів тирозинкінази (ІТК). Донедавна в Україні були доступні лише два препарати цієї групи – ​іматиніб і нілотиніб, тому лікування було обмежене тільки цими препаратами. У разі розвитку резистентності до іматинібу та нілотинібу виникала проблема подальшого лікування таких пацієнтів. Сьогодні в Україні крім нілотинібу зареєстровані ще два препарати групи ІТК – ​бозутиніб і дазатиніб. Досягнення в лікуванні ХМЛ інгібіторами тирозинкінази дали можливість розглядати припинення такої терапії після отримання глибокої та тривалої молекулярної відповіді приблизно у 20% пацієнтів, а решта хворих потребують пожиттєвого лікування. Це зумовлює необхідність врахування при 2-й та 3-й лініях терапії профілю безпеки та можливості розвитку ускладнень, від яких залежить якість життя пацієнтів. 

Лікування пацієнтів із ХМЛ з використанням сучасних підходів дає можливість подовжити виживаність, запобігти прогресуванню захворювання, досягти повної цитогенетичної, ранньої молекулярної та великої молекулярної відповіді з мінімальною залишковою хворобою, зменшення побічних ефектів лікування ІТК, уникнути їх розвитку зі збереженням якості життя. При отриманні тривалої та глибокої молекулярної відповіді на лікування ІТК розглядають питання щодо припинення терапії на тлі ретельного моніторингу з використанням молекулярних методів.

Дані щодо тривалої ефективності терапії ІТК другого покоління у лікуванні ХМЛ у хронічній фазі (ХМЛ-ХФ) наведені у таблиці 1.

Вважається, що ІТК у 2-й лінії терапії пацієнтів із ХМЛ-ХФ мають подібну ефективність. Досі прямих порівняльних досліджень ефективності цих препаратів не проводилося, а метааналіз виконати складно через відсутність груп порівняння і значні відмінності характеристик пацієнтів. Проте у такій ситуації можна застосувати метод узгодженого скоригованого непрямого порівняння. У квітні 2019 р. були опубліковані результати дослідження, в якому за допомогою цього методу оцінили відносну ефективність бозутинібу, дазатинібу й нілотинібу (J.E. Cortes et al., 2019). Порівняно з дазатинібом бозутиніб підвищував виживаність без прогресування та загальну виживаність на 37 (р<0,05) і 18% (р=0,37) відповідно. Порівняно з нілотинібом виживаність без прогресування і загальна виживаність для бозутинібу були вищими на 46 (р<0,05) і 28% (р=0,16) відповідно. Застосування бозутинібу також асоціювалося з тенденцією до покращення отримання великої цитогенетичної відповіді (MCyR).

Вибір ІТК для 2-ї лінії терапії

Згідно з настановами Національної онкологічної мережі США (NCCN, версія 3-2020), під час вибору 2-ї лінії лікування слід враховувати ранню відповідь кіназного домену BCR-ABL1 (табл. 2).

Пацієнтам з неадекватною відповіддю на прийом іматинібу у дозі 400 мг/добу (або його непереносимістю) рекомендовано лікування іншими ІТК. Дазатиніб, нілотиніб і бозутиніб можуть бути ефективними при резистентності до іматинібу з різними мутаціями BCR-ABL1, крім Т315І (ця мутація є чутливою до понатинібу або омацетаксину).

Підвищення дози іматинібу до 800 мг/добу у частини пацієнтів може привести  до отримання цитогенетичної відповіді, однак досягнення молекулярної відповіді зазвичай уповільнене, часто вона нетривала.

У разі прогресування захворювання у пацієнтів, які у 1-й лінії отримували дазатиніб, або нілотиніб, або бозутиніб, можна розглянути призначення іншого ІТК, який вони ще не отримували. Проте немає доказів, що це покращує віддалені клінічні результати. При відсутності іншого ІТК розглядається можливість проведення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (АТГК).

Безпека ІТК другого покоління

Усі ІТК другого покоління (ІТК‑2), схвалені для лікування ХМЛ, крім ABL пригнічують інші кінази, що призводить до виникнення побічних ефектів. Найчастішими побічними ефектами ІТК‑2 є розвиток гематологічних та негематологічних проявів. З гематологічних побічних явищ найчастіше розвивається цитопенія різного ступеня зі зменшенням кількості лейкоцитів, тромбоцитів і зниженням рівня гемоглобіну. Серед негематологічних явищ переважають нудота, діарея, втома, висип різної інтенсивності та гепатотоксичність. Загалом побічні явища можна контролювати шляхом зменшення дози або тимчасового припинення терапії. У деяких випадках токсичність низького (1-2) ступеня може зберігатися протягом тривалого часу та негативно впливати на якість життя пацієнтів. Інші побічні ефекти є специфічними для окремих ІТК‑2, їх вираженість може посилюватися на тлі певних коморбідних станів.

Так, приблизно у 30% пацієнтів, які отримують дазатиніб, розвивається плевральний випіт (V. Garcia-Gutierrez, J.C. Hernandez-Boluda, 2019). Важливо знати, що це ускладнення може виникати будь-коли під час терапії. Плевральний випіт і пов’язану з ним задишку можна контролювати шляхом перерви в лікуванні, введення діуретиків та/або низьких доз кортикостероїдів (J.E. Cortes et al., 2017). Проте у багатьох пацієнтів (близько 70%) ці симптоми з’являються повторно після відновлення прийому дазатинібу (T.P. Hughes et al., 2019). Головними факторами ризику є вік і доза препарату (T.P. Hughes et al., 2019). Легенева артеріальна гіпертензія є нечастим (<1%), але тяжким та іноді незворотним або навіть летальним ускладненням терапії дазатинібом (D. Montani et al., 2012; J. Weatherald et al., 2017). 

Застосування нілотинібу асоціюється з підвищеною частотою кардіоваскулярних подій (подовження інтервалу QT та ін.). У проспективному рандомізованому дослідженні ENESTnd частота кардіоваскулярних подій після 6 років прийому препарату в дозі 300 мг 2 р/добу становила 10% (ішемічна хвороба серця – ​5%, ішемічна цереброваскулярна хвороба – ​1,4%, хвороба периферичних артерій – ​4,3%) порівняно з 2,5% у пацієнтів, які застосовували іматиніб. Вірогідність цих ускладнень підвищується при застосуванні вищих доз нілотинібу (400 мг 2 р/добу) і за наявності в пацієнта відомих факторів кардіоваскулярного ризику. Крім того, під час лікування нілотинібом можуть підвищуватися рівні глюкози та холестерину. З огляду на вищенаведене, сьогодні експерти рекомендують за можливості уникати застосування нілотинібу у пацієнтів з високим кардіоваскулярним ризиком та/або цукровим діабетом. 

Бозутиніб має відносно сприятливий профіль безпеки. Найчастішим побічним ефектом у клінічних дослідженнях (80% будь-якого ступеня, <10% 3-4 ступеня) була діарея. Це ускладнення зазвичай легко контролюється зменшенням дози або тимчасовим припиненням лікування; наприклад, у дослідженні BEFORE завдяки застосуванню цього підходу терапію довелося відмінити у <1% пацієнтів. Діарею також можна контролювати за допомогою лопераміду, а прийом препарату на ніч зменшує нудоту. Кардіальна і судинна токсичність при лікуванні бозутинібом спостерігається рідко (частота подібна до іматинібу). Тривала терапія бозутинібом може призводити до зниження швидкості клубочкової фільтрації; у клінічних дослідженнях при застосуванні препарату в 2-й або наступних лініях терапії цей побічний ефект спостерігався у 13% пацієнтів. На відміну від нілотинібу бозутиніб приймають 1 раз на добу, його можна рекомендувати не лише молодим пацієнтам, а й хворим старшого віку з коморбідністю.

Своєчасне призначення терапії, належне ведення побічних ефектів, зумовлених ІТК, сприяє досягненню головної мети лікування – антилейкозного ефекту та зниженню смертності, пов’язаної із захворюванням. При цьому слід враховувати супутні захворювання, лікарські взаємодії, комплаєнтність пацієнтів, пізні та можливі нові побічні ефекти, які не спостерігалися в клінічних дослідженнях. Більшість пацієнтів з ХМЛ потребують тривалого лікування, тому необхідно досягати балансу між його токсичністю, ефективністю та якістю життя, або застосовувати з обережністю.

Таким чином, 2-га лінія терапії ІТК має призначатися своєчасно згідно з рекомендаціями NCCN версії 3-2020 з урахуванням усіх клініко-гематологічних та молекулярних характеристик відповіді на попередню терапію ІТК.

Список літератури знаходиться в редакції.

Стаття опублікована за підтримки компанії Pfizer.

PP-BOS-UKR-0019

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (62), 2020 р.