Сучасна гормональна та хіміотерапія при метастатичному кастраційно-резистентному раку передміхурової залози

16.04.2020

Стаття у форматі PDF

Рак передміхурової залози (РПЗ) є одним із найпоширеніших онкологічних захворювань чоловічного населення в Україні. За даними Національного канцер-реєстру, РПЗ посідає друге місце у структурі онкологічної захворюваності (44,8 на 100 тис. чоловічого населення) та третє – ​у структурі смертності від злоякісних новоутворень (19,7 на 100 тис. чоловічого населення). Загалом станом на 2018 р. в Україні на обліку перебував 39 891 хворий на РПЗ.

За даними світової літератури, у більшості (80%) пацієнтів РПЗ діагностують на стадії локального поширення, у 12% – ​на стадії місцевого поширення. Віддалені метастази на момент діагностики наявні у 5% пацієнтів, проте зумовлюють третину летальних випадків. В Україні пацієнти з І-ІІ стадією складають 42,6% з-поміж уперше виявлених, з ІІІ стадією – ​22,4%, з IV стадією – ​22,3%, з невизначеною стадією захворювання – ​12,5%.

Андрогендеприваційна терапія

Андрогендеприваційна терапія (АДТ) – ​стандарт лікування при метастатичному РПЗ. Її метою є зниження концентрації тестостерону до рівня менш ніж 50 нг/дл. Значний біохімічний результат спостерігається майже у всіх пацієнтів, проте він транзиторний – ​медіана його тривалості становить 18 міс до розвитку кастраційно-резистентної форми захворювання, що зумовлює потребу доповнення АДТ хімотерапією чи препаратами з групи інгібторів андрогенного сигналу.

За даними Європейської асоціації урології (EUA, 2019) критеріями кастраційної резистентності є рівень тестостерону сироватки крові <50 нг/дл (0,7 нмоль/л), зростання вмісту простатичного специфічного антигену (ПСА) >2 нг/мл, або >50% від надиру 3 рази поспіль з інтервалом 1 тиждень. При виникненні кастраційної резистентності обов’язково слід відмінити антиандрогени першого покоління (флутамід, бікалутамід), що в багатьох випадках сприяє зниженню рівня ПСА і покращенню стану пацієнта, АДТ при цьому не припиняють [7].

Доцетаксел

Історично першим протипухлинним засобом, який забезпечував значне покращення виживаності пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним РПЗ (мКРРПЗ), що доведено у двох рандомізованих дослідженнях ІІІ фази, був доцетаксел (табл. 1). У дослідженні TAX 327 пацієнти (n=1006) були рандомізовані в групу доцетакселу 75 мг/м2 (1 раз на 21 день) та контрольну групу. У дослідженні SWOG9916 пацієнти отримували доцетаксел з естрамустином. В обох випадках учасники контрольної групи отримували мітоксантрон. Медіана загальної виживаності в групі доцетакселу (TAX 327) становила 18,9 проти 16,5 міс у контрольній групі (відношення ризиків – ВР – 0,76; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​0,62-0,94; р=0,009) зі значним зменшенням вираженості больового синдрому та покращенням якості життя. Аналогічні показники за даними D.P. Petrylak та співавт. (2004) становили 17,5 проти 15,6 міс (ВР 0,8; 95% ДІ 0,67‑0,97; р=0,02).

Через 12 міс терапії доцетакселом у значної кількості хворих спостерігався розвиток хіміорезистентного РПЗ, що потребувало корекції лікування. Для раннього виявлення цього стану необхідно вже протягом перших тижнів оцінити відповідь пацієнта на хіміотерапію: рівень ПСА, радіологічна оцінка пухлини.

Кабазитаксел

Дериватом доцетакселу є напівсинтетичний представник таксанів кабазитаксел. За результатами рандомізованого дослідження ІІІ фази TROPIC за участю пацієнтів з мКРРПЗ, які отримували доцетаксел, кабазитаксел був значно ефективнішим порівняно з мітоксантроном (медіана загальної виживаності становила 15,1 та 12,7 міс відповідно; ВР 0,70; 95% ДІ 0,59‑0,83; р<0,0001). В іншому клінічному дослідженні ІІІ фази FIRSTANA продемонстровано відсутність статистично значимої різниці виживаності у пацієнтів з мКРРПЗ, які не отримували хіміотерапїї, та пацієнтів, лікованих кабазитакселом (20 або 25 мг/м2) чи доцетакселом (75 мг/м2). Подібний результат було отримано у дослідженні ІІІ фази PROSELICA при порівнянні різних доз кабазитакселу (20 проти 25 мг/м2).

Сучасна гормональна терапія мКРРПЗ включає препарати групи інгібіторів андрогенного сигналу. Абіратерон та ензалутамід входять до рекомендацій EUA, Європейського товариства медичної онкології (ESMO), Національної онкологічної мережі США (NCCN) тощо з лікування як пацієнтів з мКРРПЗ, котрі отримували хіміотерапію, так і тих, кому її не проводили.

Абіратерон

Цей препарат є незворотним високоселективним інгібітором цитохрому P450 (CYP) 17А1, що в результаті призводить до зниження внутрішньопухлинної продукції андрогенів і синтезу андрогенів наднирковими залозами та яєчками. Абіратерон був схвалений у 2011 р. для лікування мКРРПЗ у пацієнтів, які отримали лікування доцетакселом, а у 2013 – ​для хворих, які не отримували хіміотерапії.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ІІІ фази COU-AA‑301 вивчали ефективність абіратерону з преднізолоном у пацієнтів (n=1195), які попередньо отримували лікування доцетакселом. Преднізолон призначали з метою профілактики гіпертензії, гіпокаліємії, затримки рідини, які можуть виникати через надлишок мінералокортикоїдів унаслідок пригнічення цитохрому P450. Остаточні результати дослідження COU-AA‑301 (медіана спостереження – ​20,2 міс) свідчили про те, що медіана загальної виживаності була значно більшою в досліджуваній групі (абіратерон + преднізолон та АДТ), ніж у групі плацебо (лише АДТ) (15,8 проти 11,2 міс; ВР 0,74; 95% ДІ 0,64‑0,86; р<0,0001). У рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження COU‑AA‑302 включали хворих без симптомів або з мінімальними симптомами, які раніше не отримували цитостатичних препаратів. Пацієнти (n=1088) були розподілені на групу абіратерону та преднізолону в комбінації з АДТ та групу плацебо, що отримувала тільки АДТ. Під час проміжного аналізу відмічено 25% зниження ризику смерті при застосуванні абіратерону (ВР 0,75; 95% ДІ 0,61‑0,93; р=0,01). Після спостереження з медіаною 49,4 міс зафіксовано значну перевагу у загальній виживаності, відповідні показники становили 34,7 проти 30,3 міс (ВР 0,81; 95% ДІ 0,70-0,93; р=0,0033).

Ензалутамід

Ензалутамід – ​нестероїдний інгібітор андрогенових рецепторів другого покоління, який пригнічує андрогенові рецептори не тільки на поверхні клітини, а і їх транслокацію всередину клітини та передачу сигналу поділу від андрогенових рецепторів до ДНК ядра клітини. Відомо, що при застосуванні антиандрогенів першого покоління (флутамід, бікалутамід) часто можлива конверсія дії препарату з антагоністів у агоністи андрогенових рецепторів, з антиандрогенами другого покоління ця реакція асоціюється значно рідше. Результати двох рандомізованих досліджень ІІ фази засвідчили вищу ефективність ензалутаміду порівняно з біклутамідом. Трайл TERRAIN включав 375 нелікованих хворих із мКРРПЗ. За його результатами медіана часу до прогресування захворювання становила 15,7 міс при лікуванні ензалутамідом + АДТ та 5,8 міс при лікуванні біклутамідом + АДТ (ВР 0,44; 95% ДІ 0,34‑0,57).

Дослідження STRIVE охопило 396 пацієнтів з метастатичним і неметастатичним кастраційно-резистентним РПЗ. Ензалутамід сприяв зниженню ризику прогресування чи смерті на 76% порівняно з бікалутамідом (ВР 0,24; 95% ДІ 0,18‑0,32).

Ензалутамід застосовується для лікування мКРРПЗ у хворих, у яких було прогресування захворювання на тлі використання доцетакселу або яким лікування доцетакселом не показане.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження ІІІ фази AFFIRM включало 1199 хворих на мКРРПЗ, які отримували попереднє лікування доцетакселом. Ензалутамід забезпечив покращення медіани загальної виживаності на 4,8 міс (18,4 проти 13,6 міс; ВР 0,63; 95% ДІ 0,53‑0,75; р<0,001) та зниження ризику смерті на 37%. Окрім цього, ензалутамід показав кращий ефект, ніж плацебо (лише АДТ), щодо зниження рівня ПСА (54 проти 2%; р<0,001), відповіді м’яких тканин (29 проти 4%; р<0,001), якості життя (43 проти 18%; р<0,001), часу до наростання ПСА (8,3 проти 3,0 міс; ВР 0,25; р<0,001), часу до розвитку першого негативного наслідку з боку кісткової системи (16,7 проти 13,3 міс; ВР 0,69; р<0,001).

Інше плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження ІІІ фази PREVAIL охопило 1717 хворих на кастраційно-резистентний РПЗ, які не отримували хіміотерапії. Призначення ензалутаміду супроводжувалося зниженням ризику смерті на 29% (ВР 0,71; 95% ДІ 0,60-0,84; р<0,001), покращенням радіологічної безрецидивної виживаності через 1 рік після початку терапії ензалутамідом (65 проти 14%; ВР 0,19; 95% ДІ 0,15-0,23), подовженням часу до початку хіміотерапії та часу до першої пов’язаної зі скелетом події.

Вищезазначені результати досліджень застосування ензалутаміду сприяли його схваленню для лікування мКРРПЗ у пацієнтів, які отримували доцетаксел, у 2012 р., і для хворих, які не отримували хіміотерапію доцетакселом, у 2014 р.

На сьогодні відсутні прямі порівняльні дослідження, у яких безпосередньо порівнювалися б ензалутамід з абіратероном. W. Zhang та співавт. виконали систематичний огляд і провели метааналіз багатьох рандомізованих досліджень із метою порівняти ефективність цих препаратів у лікуванні мКРРПЗ. За результатами непрямого порівняння статистично значима різниця у загальній виживаності відсутня (ВР 0,9; 95% ДІ 0,73-1,11 для пацієнтів, які проходили хіміотерапію; ВР 0,85; 95% ДІ 0,68-1,07 для пацієнтів без попередньої хіміотерапії). Ензалутамід може бути більш ефективним, ніж абіратерон, до та після хіміотерапії щодо часу до прогресування за рівнем ПСА (ВР 0,34; 95% ДІ 0,28-0,42; ВР 0,40; 95% ДІ 0,30-0,53), безрецидивної виживаності за даними радіологічних методів дослідження (ВР 0,37; 95% ДІ 0,28-0,48; ВР 0,61; 95% ДІ 0,50-0,74) та рівнем відповіді ПСА (ВР 18,29; 95% ДІ 11,20-29,88; ВР 10,69; 95% ДІ 3,92-29,20).

У 90% пацієнтів з мКРРПЗ досягається відповідь на терапію новими гормональними препаратами при призначенні їх у першій лінії [3, 4]. Ензалутамід у разі призначення в першій лінії має переваги перед абіратероном за рахунок кращої відповіді ПСА, нижчої частоти побічних ефектів з боку серцево-судинної системи та печінки, відсутності необхідності прийому кортикостероїдів і спеціального моніторингу [5].

Побічна дія

Щодо побічних реакцій, зумовлених прийомом інгібіторів андрогенного сигналу, то вони розвиваються з однаковою частотою у разі застосування ензалутаміду та абіратерону, але мають свої особливості. Поширеними (>5%) побічними явищами, пов’язаними з використанням абіратерону, були слабкість (39%), біль у кістках і м’язах (28-32%), периферичні набряки (28%), діарея, нудота та запори (22%), гіпокаліємія (17%), гіпофосфатемія (24%), фібриляція передсердь (4%) та серцеві розлади (19%), припливи (22%), інфекції сечових шляхів і дизуричні явища, ніктурія, кашель, гіпертензія (22%), підвищення рівня амінотрансфераз (11-12%). Саме внаслідок клінічних ефектів, що пов’язані з прийомом преднізолону, пацієнти, які приймають абіратерон, потребують постійного моніторингу. Найчастішими побічними явищами, що спостерігались при лікуванні ензалутамідом, були слабкість (34%), діарея (21%), припливи (20%), головний біль (12%) та запаморочення (0,6%).

За даними R. de Wit та співавт. (2019), після попередньої терапії доцетакселом частота побічних явищ будь-якого ступеня (94,4 проти 98,4%) та, зокрема, 3 ступеня тяжкості (52,4 проти 56,3%) була дещо вищою у групі кабазитакселу, ніж у групі абіратерону чи ензалутаміду (табл. 2).

Інші засоби гормональної терапії

Апалутамід у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому клінічному дослідженні III фази TITAN (1052 пацієнтів) продемонстрував свою ефективність порівняно з плацебо при метастатичному гормоночутливому РПЗ (мГЧРПЗ).

У 2018 р. погоджено застосування апалутаміду для лікування хворих на неметастатичний кастраційно-резистентний РПЗ (нмКРРПЗ) на основі збільшення безметастичної виживаності хворих, які отримували апалутамід + АДТ порівняно з плацебо (лише АДТ; III фаза SPARTAN).

Даролутамід (ODM‑201) є новим представником інгібіторів андрогенного сигналу. У трайлах І-ІІ фази ARADES препарат продемонстрував свою ефективність і безпеку у лікуванні мКРРПЗ. Продовжуються активні дослідження ІІІ фази із застосування даролутаміду при мГЧРПЗ та нмКРРПЗ.

Ортеронел (ТАК‑700) – ​нестероїдний зворотний селективний інгібітор 17,20-ліази. Цей препарат у двох дослідженнях ІІІ фази не забезпечував подовження загальної виживаності при мКРРПЗ. Севітеронел (VT‑464) також є нестероїдним інгібітором 17,20-ліази. Препарат вивчають у трайлах ІІ фази.

Біполярна андрогенотерапія

Ця методика була запропонована M.T. Schweizer та співавт., які використовували ін’єкції тестостерону з конкурентною АДТ з метою досягнення швидкої зміни максимального і мінімального рівнів тестостерону. Такий підхід у комбінації з етопозидом забезпечив обнадійливий результат у пацієнтів з мКРРПЗ. Проводиться декілька досліджень, присвячених вивченню цього парадоксального феномену з препаратами другого покоління антиандрогенів, хіміотерапевтичними й імунотерапевтичними засобами. У дослідження ІІІ фази TRANSFORMER (NCT02286921) включили пацієнтів з мКРРПЗ та рефрактерністю до абіратерону з метою вивчення застосування у них ензалутаміду та біполярної андрогенотерапії. Результатів поки не оприлюднювали.

Висновки

Гормонотерапія та хіміотерапія відіграють важливу роль у лікуванні хворих на мКРРПЗ. Сьогодні відсутні міжнародні рекомендації, які б на основі принципів доказової медицини визначали кращу послідовність препаратів для лікування мКРРПЗ. Перевага надається лікарським засобам, що підвищують кастраційноспецифічну виживаність, при цьому враховуються профіль їхньої токсичності й індивідуальні характеристики здоров’я пацієнта. Вибір терапії першої лінії має базуватися на соматичному статусі, симптомах захворювання, локалізації та ступені поширеності захворювання, а також видах лікування, які були використані при вперше виявленому метастатичному РПЗ у конкретного пацієнта [2].

Тривають дослідження й активне розроблення новітніх лікарських засобів (у тому числі PARP-інгібіторів, імунопрепаратів, PI3K-інгібіторів і таргетних препаратів до простатичного специфічного мембранного антигену).

Головним завданням дослідників і клініцистів залишається забезпечення максимально можливої тривалості життя пацієнта при збереженні його якості.

Література

  1. Hou X, Flaig TW. Adv Urol 2012; 2012: 978351.
  2. Mottet N et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer 2019. Available from: http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer.
  3. Ryan et al. Lancet Oncol. 2015;16: 152-160.
  4. Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424-33.
  5. Chopra et al. Prostate. 2017 May; 77(6):639-646. doi: 10.1002/pros.23309. Epub 2017 Jan 19.
  6. Рекомендації EAU2019 з приводу послідовності терапії у пацієнтів з мКРРПЗ.
  7. EAU Guidelines 2019 EAU=European Association of Urology.

Підготувала Олена Поступаленко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (62), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

18.06.2020 Онкологія та гематологія Практичний підхід до ведення онкологічних хворих під час пандемії COVID-19

Виникнення хвороби, зумовленої коронавірусом 2019 (COVID‑19), спричинило глобальну надзвичайну ситуацію в системі охорони здоров’я. У грудні 2019 р. спалах респіраторного захворювання, спричинений новим коронавірусом, вперше був виявлений у Китаї і відтоді поширився на понад 150 країн [1]. Інфекція отримала назву тяжкого гострого респіраторного синдрому коронавірусу‑2 (SARS-CoV‑2). ...

18.06.2020 Онкологія та гематологія Середньо- та довгострокові результати ендоскопічної резекції при раку стравоходу типу pT1b-SM1 та pT1b-SM2

Рак стравоходу (РС) – ​одне з 10 найпоширеніших онкологічних захворювань у світі та шоста за частотою причина смерті від раку [1]. Ендоскопічна резекція слизової оболонки (ЕМR) та ендоскопічна підслизова дисекція (ESD) є ендоскопічними техніками лікування РС, що демонструють хороші результати [3]. ...

17.06.2020 Онкологія та гематологія Токсичні ускладнення імунотерапії

Клінічні настанови Європейського товариства медичної онкології щодо діагностики, лікування та подальшого спостереження пацієнтів....

17.06.2020 Онкологія та гематологія Ельтромбопаг при мієлодиспластичному синдромі чи гострому мієлоїдному лейкозі з тяжкою тромбоцитопенією

Мієлодиспластичний синдром (МДС) і гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) є гетерогенними групами клональних розладів кісткового мозку, що характеризуються неефективним гемопоезом і проліферацією бластів. Тромбоцитопенія часто асоційована зі значним ризиком розвитку ускладнень, в тому числі клінічно значимих кровотеч, які є предикторами ранньої смерті. Сучасні опції лікування тромбоцитопенії обмежені. Трансфузія тромбоцитів має короткотривалий терапевтичний ефект та супроводжується розвитком рефрактерності. ...