Особенности противомикробной терапии вирусно-бактериальных пневмоний у пациентов с коронавирусной болезнью 2019 года (COVID‑19)

Стаття в форматі PDF

В статье представлены особенности патогенеза синдрома полиорганных нарушений при SARS-CoV‑2. Обоснована необходимость безотлагательной эмпирической антибактериальной терапии у всех пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией и острым респираторным дистресс-синдромом. Особое внимание уделено принципам выбора и особенностям применения антибактериальных препаратов в качестве моно- и комбинированной терапии, а также лечению грибковых инфекций у пациентов с COVID‑19.

Ключевые слова: COVID‑19, острый респираторный дистресс-синдром, левофлоксацин, линезолид, комбинированная антибиотикотерапия, флуконазол, вориконазол.

Пандемия коронавирусной болезни 2019 года (COVID‑19) в настоящее время доминирует над многими другими проблемами здравоохранения во всем мире. Стремительность развития угрожающего жизни пациентов комплекса клинических синдромов, инициированных инфекцией ­SARS-CoV‑2, требует незамедлительного их устранения – ​протезирования утраченных и немедленной поддержки критически нарушенных витальных функций, что несколько отодвигает на второй план вопросы этиологического лечения инфекции SARS-CoV‑2 и ее осложнений. Однако адекватная стартовая противомикробная терапия вирусно-бактериальных пневмоний у пациентов с COVID‑19 требует ­соблюдения ряда особенностей, принципиально важных в условиях глобального роста устойчивости патогенной флоры к противомикробным препа­ратам.

Определение COVID‑19

В декабре 2019 года новый корона­вирус, который получил название SARS-CoV‑2 – ​коронавирус‑2 (CoV‑2), вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (severe acute respiratory syndrome, SARS), привел к вспышке острого респираторного заболевания в Ухане, Китай [1]. Всемир­ная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала это заболевание коронавирусной болезнью 2019 года (COVID‑19). К настоя­щему времени это инфекционное заболевание приобрело характер пандемии чрезвычайных масштабов. По состоянию на 3 мая 2020 года во всем мире число случаев инфицирования ­SARS-CoV‑2 и заболевших ­COVID‑19 в более чем 80 странах превысило 4 млн, свыше 290 тыс. человек умерли при числе выздоровевших более 1 млн  567 тыс. человек [2].

Патогенез синдрома полиорганных нарушений при инфекции SARS-CoV‑2

Вирус SARS-CoV‑2 проникает через экспрессированные рецепторы ангиотензин-­превращающего фермента‑2 в клетки-мишени – ​эндотелиоциты сосудов: легких, энтероцитов тонкого кишечника и многих других органов. Репликация вируса приводит к гибели и разрушению этих клеток с массированным высвобождением в сосудистое русло агрессивных провоспалительных факторов, которые активируют моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, каскад комплемента. Таким образом, тяжелая инфекция SARS-CoV‑2 запускает лавинообразный выброс этими клетками провоспалительных цитокинов – ​синдром «цитокинового шторма» – ​генерализованную гипервоспалительную реакцию со стремительным универсальным повреждением эндотелия сосудов провоспалительными цитокинами [3].

Очевидно, что первый орган-мишень этой агрессии – ​легкие, как единственный орган, который получает весь объем сердечного выброса правого желудочка сердца. Как раз в легких сосредоточена значительная часть всех сосудистых эндотелиальных клеток организма. Свою долю выброса левого желудочка сердца получают органы брюшной полости – ​печень и кишечник, почки, мышцы, головной мозг, кожа, миокард и другие органы, что приводит к развитию синдрома полиорганных нарушений и требует проведения неотложного целенаправленного комплекса диагностических и лечебных мероприятий. Таким образом, легкие лидируют в каскаде полиорганных нарушений, которые и приводят к развитию летального исхода [4]. Клинические проявления инфекции SARS-CoV‑2 по мере нарастания степени поражения легких соответствуют критериям острого респираторного ­дистресс-синдрома (ОРДС) – ​жизнеугрожающего воспалительного поражения легких, характеризующегося тяжелой гипоксемией, требующей комплекса неотложных мероприятий интенсивной терапии в условиях мониторинга витальных функций.

Патогенез, диагностику и лечение ­COVID‑19 следует рассматривать с позиций и подходов, применимых к сепсису. Именно поэтому все указанные факторы обобщены с позиций медицины, основанной на доказательствах, и представлены в виде стандартов и протоколов оказания медицинской помощи, изложенных в Руко­водстве по ведению взрослых пациентов в критическом состоянии вслед­ствие коронавирусной болезни 2019 ­(COVID‑19) международной организации «Движение за выживание при сепсисе» (Surviving Sepsis Campaign, SSC) [5]. Тактика диагностики, лечения COVID‑19 и ее осложнений в Украине регламентированы стандартами и протоколами, утверж­денными соответствующими приказами Министерства здравоохранения Украины (№ 762, 852, 953) [6] и составленными на основе актуальных рекомендаций ВОЗ и ведущих мировых профессиональных ассоциаций.

Лабораторные признаки/критерии степени тяжести состояния пациентов

Для COVID‑2019 характерен ряд изменений клинико-лабораторных показателей: повышенная концентрация С-реактивного протеина как маркера степени интенсивности системного воспаления; лейкоцитоз/лейкопения; лимфопения; нейтрофилез; повышение уровня соот­ношения нейтрофилы/лимфоциты (по клиническому анализу крови); рост активности ферментов (аспар­татаминотрансферазы, аланин­аминотрансферазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы); повышение уровней билирубина и креатинина – ​как маркеров органной дисфункции в рамках системной воспалительной реакции – так же, как и у пациентов с сепсисом. Однако в настоящее время не существует ни одного биомаркера или их комбинации, которые были бы достаточно чувствительными и/или специфичными для установления диагноза и прогнозирования клинического течения COVID‑2019 [7]. Вместе с тем ряд исследователей обращают особое внимание на повышение уровня концентрации D-димеров в крови как биомаркера-­критерия тяжести течения COVID‑19 и прогнозирования риска смерти [8, 9].

Другие авторы рекомендуют исследовать уровень тропонина в крови как маркера вирусного миокардита – ​повреждения миокарда компонентами «цитокинового шторма» и прогностического фактора неблагоприятного исхода при COVID‑19 [10, 11].

Электрокардиография (ЭКГ) в стандартных отведениях рекомендована в динамике всем пациентам, поскольку известно, что вирусная инфекция и пневмония помимо декомпенсации хронических сопутствующих заболеваний увеличивают риск развития нарушений сердечного ритма и острого коронарного синдрома, своевременное выявление которых существенно влияет на исход. Кроме того, определенные стартовые изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT) требует проведения постоянного кардиомониторинга пациентов в критическом состоянии для контроля кардиотоксичности противо­микробных препаратов (противовирус­ных; антибиотиков – ​респираторных фтор­хинолонов, макролидов), антимикотиков (вориконазол, флуконазол) и противомалярийных препаратов, применяемых в настоящее время в качестве этиотропных для лечения COVID‑19 и ее осложнений.

Противомикробная терапия

До получения результатов ПЦР-исследования на SARS-CoV‑2 и пока диагноз COVID‑19 лабораторно не подтвержден, всех пациентов с клинической картиной тяжелой пневмонии и ОРДС следует вести как пациентов с острой тяжелой внебольничной пневмонией (ВП) согласно принципам, изложенным в Руководстве SSC по ведению взрослых пациентов в критическом состоянии вследствие коронавирусной болезни 2019 (­COVID‑19) [5, 12].

Следует немедленно начать стартовую эмпирическую комбинированную антибактериальную терапию (АБТ), поскольку отсрочка назначения антибиотиков на более чем 4 ч статистически значимо повышает риск смерти таких пациентов [13].

Особого внимания требуют к себе пациенты возрастом ≥60 лет с клинической картиной COVID‑19, которые нуждаются в госпитализации и относятся к группе высокого риска осложнений и неблагоприятного исхода в связи с иммунодефицитом вследствие каких-либо сопутствующих патологий: онкологического заболевания или сахарного диабета, хронической почечной недостаточности с необходимостью гемодиализного лечения или системных заболеваний соединительной ткани с необходимостью постоянного приема глюкокортикостероидов, иммунодепрессантов. Для этих пациентов характерна ассоциация возбудителей, 3/4 которых представлены сочетаниями грамположительной и грамотрицательной флоры.

Спектр микробной флоры у таких пациентов включает Streptococcus pneumoniae (Pneumococcus), Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp., Haemophilus ­influenzae, грам­отрицательные энтеробактерии, Staphylo­coccus aureus и, довольно редко, Mycoplasma pneumoniae. Поэтому при подборе эмпирической терапии у пожилых людей следует ориентироваться на антибиотики, которые эффективны при пневмококковой инфекции, при гемофильной палочке [14], а также при внутриклеточных возбудителях: Сhl. pneumoniae, Legionella spp., M. pneumoniae.

В связи с этим следует обратить особое внимание на такой препарат, как лево­флоксацин. К его достоинствам следует отнести устойчивость молекулы в организме пациента, уникальную биодоступность с максимальной внутриклеточной проницаемостью благодаря связыванию с белками плазмы крови, хорошую переносимость, минимальное количество побочных реакций.

Показания к назначению левофлоксацина в виде монотерапии при лечении пациентов с острой тяжелой ВП: пациенты высокого риска инфекции, вызванной резистентным пневмококком; возраст >65 лет; предшествующее лечение β-лактамными антибиотиками в течение последних 3 мес; алкоголизм; иммуносупрессия, в т.ч. связанная с приемом глюкокортико­стероидов; тяжелые сопутствующие патологии – ​хронические обструктивные заболевания легких, почечная и сердечная недостаточность, цереброваскулярные, онкологические заболевания, сахарный диабет, хроническое заболевание печени различной этиологии, психические расстройства; пациенты после неэффективного первичного лечения (β-лактамами, макролидами) [15, 16].

На сегодняшний день особое внимание обращают на длительность курса применения антибиотиков при ВП. Важным преимуществом левофлоксацина является возможность его использования по программе короткого курса терапии. Согласно результатам проведенных исследований, клиническая и бактериологическая эффективность применения антибиотика в дозе 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней сопоставима с таковой при 10-дневном назначении «респираторного» фторхинолона в дозе 500 мг 1 раз в сутки. Применение левофлоксацина 750 мг 1 раз в сутки у госпитализированных пациентов с ВП сопровождается статистически значимым уменьшением продолжительности курса парентеральной антибиотикотерапии и продолжительности пребывания пациентов в стационаре по сравнению с комбинированной терапией (цефтриаксон 1 г 1 раз в сутки + азитромицин 500 мг 1 раз в сутки).

В клинических рекомендациях Американского общества инфекционных болезней и Американского торакального общества (2007) доза левофлоксацина для лечения больных тяжелой ВП увеличена до 750 мг в сутки. Такая рекомендация обусловлена недостаточной активностью препарата в дозе 500 мг в отношении S. pneumoniae, поскольку у пациентов, имеющих сопутствующие заболевания или у тех, которым недавно проводили АБТ, существует высокая вероятность заражения резистентным штаммами S. pneumoniae и кишечными грамотрицательными бактериями. Также левофлоксацин в дозе 750 мг в сутки рекомендуют использовать при пневмониях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, в сочетании с антипсевдомонадными β-лактамами (пиперациллин-тазобактам, цефепим, имипенем или меропенем) [17].

По мнению И.Г. Березнякова, высокодозовые пятидневные курсы лечения лево­флоксацином (например, ­Лефлоцин^® 750 мг 1 раз в сутки внутривенно) у больных ВП, госпитализированных в терапев­тические отделения, ни в чем не уступают β-лактамам в комбинации с макролидами или без них. В последующем возможны как продолжение внутривенного введения левофлоксацина, так и перевод на ступенчатую терапию [18].

Такие свойства левофлоксацина, как активность в отношении широкого круга вне- и внутриклеточных возбудителей, способность преодолевать распространенные механизмы резистентности основных респираторных патогенов, привлекательный профиль безопасности, удобный режим дозирования (1 раз в сутки), доступность в лекарственных формах как для приема внутрь, так и для парентерального введения объясняют уникальное место лево­флоксацина в современных схемах АБТ у взрослых пациентов с ВП. Высоко­дозовый режим лечения левофлоксацином 750 мг в сутки обоснованно рассматривается как один из возможных путей реализации концепции коротких курсов антибактериальной терапии ВП без ущерба для эффективности лечения [19].

Для лечения пациентов с риском инфицирования P. aeruginosa необходимо назначать комбинированную антибиотикотерапию – ​внутривенно антипсевдомонадные цефалоспорины 3-4-го поколений (цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, цефепим) в сочетании с амино­гликозидами, ципрофлоксацином или левофлоксацином. В качестве альтернативы у наиболее тяжелых пациентов следует применять карбапенемы в сочетании с аминогликозидами – тобрамицин (Браксон^®), или ципрофлоксацином, или левофлоксацином (Лефлоцин^®). Адекватный выбор стартового препарата(ов) и своевременная коррекция АБТ в динамике по результатам регулярных микробиологических исследований повышают шансы на выздоровление пациента и уменьшают вероятность возникновения ослож­нений.

Принципиально важно правильно выбрать способ введения антибактериальных препаратов с учетом особенностей их фармакокинетики и фармакодинамики. Так, фторхинолон левофлоксацин ­(Лефлоцин^®) 750 мг следует вводить один раз в сутки, что обеспечит высокую пиковую концентрацию антибиотика с большим бактерицидным эффектом, так как бактерицидная активность зависит от соотношения C_max/МИК (минимальная ингибирующая концентрация). Для β-лактамных антибиотиков (цефалоспоринов, пенициллинов), карбапенемов (меропенема, дорипенема) важнее всего время, в течение которого концентрация антибиотика будет превышать МИК микроорганизма, что достигается путем увеличения времени введения препарата (пролонгированные, в течение нескольких часов, внутривенные введения). Причем максимальный бактерицидный эффект наступает, если концентрация антибиотика превышает МИК в течение 40%-го интервала между введениями [20].

Пациенты с COVID‑19 подвержены риску госпитальных инфекций из-за ослабления иммунитета, вызванного как самой вирусной инфекцией, так и применением у них глюкокортикоидов, моноклональных антител, антибиотиков широкого спектра. Необходимо регулярно проводить микробиологические (бактериологические) исследования крови, отделяемого дыхательных путей или жидкости бронхоальвеолярного лаважа у данных пациентов, находящихся в критическом состоянии.

При выявлении в бактериологических посевах Methicillin-resistant ­Staphylococcus aureus (MRSA) линезолид, представитель класса оксазолидинонов (отечественный препарат Линелид^®), в условиях поли­органных нарушений, токсической нефропатии с дисфункцией почек, сопровождающейся повышенной концент­рацией азотистых шлаков в крови, имеет безусловные преимущества перед нефротоксичным гликопептидом ванкомицином. В этих случаях назначают Линелид^® по 600 мг внутривенно каждые 12 ч (2 раза в сутки) на протяжении 3 дней.

При выявлении в бактериологических посевах госпитальных штаммов неферментирующих бактерий – ​P. ­aeruginosa, Acinetobacter baumannii и/или их ассоциаций, в т.ч. с Klebsiella pneumoniae, по результатам полученных данных по чувствительности названных патогенов к антибиотикам назначают целенаправленную комбинированную терапию. Оптимальный вариант у пациентов с нормальной функцией почек: карбапенем (дорипенем по 500 мг посредством пролонгированной 4-часовой внутривенной инфузии 3 раза в сутки) в сочетании с аминогликозидом тобрамицином ­(Браксон^®) в разовой дозе 1 мг/кг массы тела, в разведении на 100 мл 0,9% раствора NaCl или на 100 мл 5% раствора глюкозы каждые 8 ч в течение 30-60 мин под контролем уровня азотистых шлаков в крови и темпа диуреза в мл/кг массы тела в час.

Следует проявлять высокую настороженность в отношении возможного возникновения микотической кандидозной инфекции, вероятность которой крайне высока, если:

• пациенты получают антибиотики широкого спектра действия в течение ≥7 сут;
• пациенты получают парентеральное питание;
• пациенты проходят инвазивные методы обследования или лечения;
• пациенты имеют положительную культуру Candida в образцах, полученных из двух или более частей тела;
• у пациентов значительно повышены результаты G-теста.

Кандидозная инфекция у пациентов с COVID‑19, которые находятся в критическом состоянии, обусловлена иммуносупрессией и может проявляться: системным кандидозом, включая кандидемию, диссеминированным кандидозом и другими формами инвазивной кандидозной инфекции с поражением брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей; кандидозом слизистых оболочек (полости рта, глотки, пищевода), неинвазивным бронхолегочным кандидозом, кандидурией; генитальным кандидозом (острый и хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз, баланит); микозом кожи, включая микозы кожи стоп, туловища, паховой области; отрубевидным лишаем; онихомикозом.

В этих случаях показано назначение флуконазола в виде внутривенных инфузий в дозировках, обусловленных и обоснованных клиническими проявлениями кандидозной инфекции.

Следует обратить особое внимание на необходимость для медицинского персонала быть готовым к высокой вероятности возникновения инвазивного микоза – ​легочного аспергиллеза, если:

• пациенты получают парентерально в течение ≥7 сут мощную противовоспалительную терапию – ​глюкокортикостероиды и/или рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина‑6 (ИЛ-6) – тоцилизумаб, который селективно связывает и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6;
• у пациентов наблюдается агранулоцитоз;
• у пациентов значительно повышены результаты G-теста.

И тем более – ​если у пациентов с ВП, с хронической обструктивной болезнью легких культура бронхоальвеолярной лаважной жидкости дала рост аспергилл. В случаях проявлений инвазивного микоза – ​легочного аспергиллеза показано назначение мощных антимикотических препаратов, таких как вориконазол, или же таких препаратов, как позаконазол или эхинокандин [21].

Вориконазол отечественного производства Визеалот^® демонстрирует клиническую эффективность в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albi­cans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis. Пациентам с прогрессирующими инвазивными микотическими инфекциями, потенциально угрожающими жизни, ­Визеалот^® следует применять в качестве стартовой терапии.

Перед началом введения препарата Визеалот^® и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипо­кальциемия, и при необходимости выпол­нять их коррекцию. Препарат ­Визеалот^® предназначен только для внутривенного инфузионного введения. Начинают с нагрузочной дозы 6 мг/кг каждые 12 ч в течение первых суток лечения, затем переходят на поддерживающие дозы 4 мг/кг по 2 раза в сутки.

Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. Вориконазол также может повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые анти­гистаминные, хинидин), их одновременное применение противопоказано. Вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, как и метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы, поэтому необходим тщательный мониторинг пациентов в отношении любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, с возможностью коррекции дозы. Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риск. У пациентов, получающих вориконазол, следует проводить мониторинг на предмет возможного нарушения функции печени и почек. Он должен включать оценку лабораторных показателей – ​активности трансаминаз, уровня креатинина в сыворотке крови.

Инфузию препарата Визеалот^® нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую систему-капельницу или канюлю. Визеалот^® не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные системы-капельницы для инфузий. При инфузии через много­канальный катетер полное парентеральное питание следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, посредством которого осуществляется инфузия препарата Визеалот^®. Продол­жительность лечения должна быть как можно более короткой, в зависимости от клинической и микологической реак­ции пациента [22, 23].

Таким образом, противомикробная терапия вирусно-бактериальных пневмоний у пациентов с COVID‑19 требует взвешенного подхода со строгим соблюдением принципов выбора, своевременного начала и контроля эффективности противомикробных препаратов как существенного компонента комплексной интенсивной ­терапии данной патологии.

Литература

1. Chih-Cheng Lai, Tzu-Ping Shih, Wen-Chien Ko et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV‑2) and coronavirus disease‑2019 (COVID‑19): The epidemic and the challenges. Int J Antimicrob Agents. 2020 Feb 17: 105924. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32081636.
2. Worldometers COVID‑19 CORONAVIRUS PANDEMIC. https://www.worldometers.info/coronavirus/?utm_campaign=instagramcoach1?
3. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID‑19. Science. 2020: Vol. 368, Issue 6490. Р. 473-474. DOI: 10.1126/science.abb8925. https://science.sciencemag.org/content/368/6490/473.long
4. Vardhana S.A., Wolchok J.D. The many faces of the anti-COVID immune response. J Exp Med. 2020; 217(6): e20200678. doi:10.1084/jem.20200678 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7191310
5. Alhazzani W., Møller M.H., Arabi Y.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID‑19). Intensive Care Med (2020). https://doi.org/10.1007/s00134-020-06022-5
6. Накази МОЗ України стосовно COVID‑19: https://moz.gov.ua/nakazi-moz? from=&to=&label=COVID
7. Cheng M.P., Papenburg J., Desjardins M. et al. Diagnostic Testing for Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus‑2: A Narrative Review. Annals Of Internal Medicine. 2020. doi: 10.7326/M20-1301 https://annals.org/aim/fullarticle/2764737/diagnostic-testing-severe-acute-­respiratory-syndrome-related-coronavirus‑2-narrative 
8. Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID‑19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020. 395(10229):1054-1062. https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)30566-3.pdf
9. Yumeng Yao, Jiatian Cao, Qingqing Wang et al. ­D-dimer as a biomarker for disease severity and mortality in COVID‑19 patients: a case control study. Critical Care & Emergency Medicine. 2020. DOI:10.21203/rs.3.rs‑20850/v1 https://www.researchsquare.com/­article/rs‑20850/v1
10. Lippi G., Lavie C.J., Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 ­(COVID‑19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Mar 10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32169400
11. Gregorio Tersalvi, Marco Vicenzi, Davide Calabretta et al. Elevated troponin in patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID‑19): possible mechanisms. Journal of Cardiac Failure. 2020. doi: https://­­­­doi.org/10.1016/j.cardfail.2020.04.009
12. Metlay J.P., Waterer G.W., Long A.C. et al. Diagnosis and treatment of adults with community-acquired pneumonia: an official clinical practice guideline of the American Thoracic Society and Infectious ­Disease Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2019;200(7): e45-e67. https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201908-1581ST
13. Негоспітальна пневмонія у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибакте­ріальна терапія та профілактики. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах. Уніфікований протокол надання медичної допомоги дорослим хворим на негоспітальну пневмонію: Вид-ня офіційне / Ю.І. Фещенко, К.О. Белослудцева, О.А. Голубовська та ін. – ​К., НАМН України, 2016. – 111 с. [­Електронний ресурс]. – ​Режим доступу: http://www.ifp.kiev.ua/doc/staff/pneumonia_guidelines_2016.pdf
14. Characteristics and Management of Community-­Acquired Pneumonia in the Era of Global Aging. ­Review // C. Cillóniz, D. Rodríguez-Hurtado, A. Torres Med. Sci. 2018, 6, 35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/­pmc/articles/PMC6024853/
15. Chen C.W., Chen Y.H., Cheng I.L., Lai C.C. Comparison of high-dose, short-course levofloxacin treatment vs conventional regimen against acute bacterial infection: meta-analysis of randomized controlled trials. Infection and Drug Resistance 2019:12 1353-1361. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6529031/
16. Нестеренко О.М., Прокопенко Б.Б., Несте­ренко О.О., Воробйова Т.І. Обґрунтування доцільності застосування левофлоксацину 750 мг внутрішньовенно для лікування тяжких негоспітальних пневмоній в умовах стаціонару (огляд літератури) // Медицина невідкладних станів. – 2019. – № 2 (97). – ​С. 122-131. http://emergency.zaslavsky.com.ua/
17. Belforti R.K., Lagu T., Haessler S. et al. Association ­Between Initial Route of Fluoroquinolone Administration and Outcomes in Patients Hospitalized for Community-acquired Pneumonia // Clin Infect Dis. – 2016. – ​Vol. 63. – ​P. 1-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4901867/
18. Березняков И.Г. Высокодозовые краткие курсы левофлоксацина для лечения больных внебольничными пневмониями: анализ аргументов «за» и «против» // Ліки України. – 2019. – № 2 (228):19-26. http://www.health-medix.com/articles/liki_ukr/2019-03-29/1.pdf
19. Синопальников А.И. Место «респираторных» фторхинолонов в лечении внебольничной пневмонии: фокус на высокодозный режим тера­пии левофлоксацином // Медицинский совет. 2017;(18):65-69. https://doi.org/10.21518/2079-701X‑2017-18-65-69
20. Кулабухов В.В. Современные возможности преодоления антибактериальной резистентности у грам­отрицательных микроорганизмов / В.В. Кулабухов, А.Г. Чижов, А.Н. Кудрявцев // Приложение к журналу Сonsilium medicum. ­Хирургия. – 2011. – № 2. – ​С. 21-26.
21. Blaize M., Mayaux J., Nabet C., Lampros A., Marcelin A .- ​G., Thellier M. et al. Fatal invasive aspergillosis and coronavirus disease in an immunocompetent patient. Emerg Infect Dis. 2020 Jul [date cited]. https://doi.org/10.3201/eid2607.201603
22. Blaize M., Mayaux J., Nabet C. Fatal Invasive Aspergillosis and Coronavirus Disease in an Immunocompetent Patient. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 28;26(7). https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/7/20-1603_article.
23. Koehler Ph., Cornely O.A., Böttiger B.W. COVID‑19 Associated Pulmonary Aspergillosis. Mycoses. 2020 Apr 27. https://doi.org/10.1111/myc.13096 & https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/myc.13096

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (40), 2020 р.