Настанови Європейського товариства кардіологів щодо діагностики та ведення кардіоваскулярних захворювань під час пандемії COVID‑19: епідеміологія, патофізіологія, артеріальна гіпертензія

Стаття у форматі PDF

Епідеміологія

Вплив супутніх серцево-судинних захворювань на наслідки інфекції COVID‑19

Основні положення:

• супутні серцево-судинні захворювання (ССЗ) поширені в пацієнтів з інфекцією COVID‑19;
• наявність ССЗ пов’язана зі зростанням випадків смерті від COVID‑19;
• фактори ризику розвитку ССЗ і COVID‑19 корелюють із віком.

Станом на 10 березня 2020 р. у світі від інфекції COVID‑19 померло 4296 осіб. Через місяць (до 10 квітня) в 1,6 млн осіб виявили позитивні результати тесту, понад 100 тис. інфікованих померли [1]. Загальний показник летальності від COVID‑19 суттєво специфічний для конкретної країни та залежить від фази епідемії, тестування, реєстрації, демографії, здатності до медичного обслуговування та рішень уряду [2]. Крім того, спостерігаються схожі показники інфікування COVID‑19 як серед чоловіків, так і серед жінок; проте випадки смерті серед чоловіків трапляються частіше [3]. На офіційному сайті Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) публікуються щоденні звіти щодо поширення пандемії COVID‑19; після початку пандемії в м. Ухань (Китай) епіцентром епідемії стала Європа.

У великому китайському дослідженні було проаналізовано 72 314 історій хвороб пацієнтів, де 44 672 (61,8%) – підтверджені випадки, 16 186 (22,4%) – підозра на захворювання, 889 (1,2%) – із безсимптомним перебігом [3]. Серед підтверджених випадків COVID‑19 у 12,8% пацієнтів спостерігали гіпертензію, в 5,3% – діабет і в 4,2% – ССЗ [3]. Слід зазначити, що ці показники є нижчими, ніж поширеність факторів ризику ССЗ у типовій китайській популяції, але вони не є стандартизованими за віком, а в 53% випадків були відсутні дані про супутні захворювання [4]. У початковому ретроспективному аналізі даних 138 пацієнтів (м. Ухань) приблизно в 50% інфікованих спостерігалося одне чи більше супутніх захворювань [5]. Серед пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19 ця частка досягала 72% [5]. Залишаються неясними причинно-наслідкові зв’язки між діабетом, гіпертензією, ССЗ і віком [6]. Важливо, що пацієнти, в яких розвивається тяжка форма захворювання, є найуразливішими внаслідок наявності коморбідної патології, в т. ч. ССЗ.

Verity та співавт. [6] підрахували, що коефіцієнт летальних випадків у Китаї (скорегований на демографію) становив 1,38%, однак оцінка летальності значно залежить від стратегії тестування нетяжких випадків, адже багато з них залишаються неперевіреними. Випадки летальності є найвищими в старших вікових групах: їхній коефіцієнт дорівнював 0,32 у хворих віком <60 років порівняно з 6,4% у пацієнтів віком >60 років [6]. В Італії летальність становила від 0% у хворих віком <30 років до 3,5% у пацієнтів віком 60-69 років і 20% в інфікованих віком >80 років [7]. Це підкреслює той факт, що вік є важливим фактором ризику тяжкого перебігу інфекції COVID‑19. Супутні ССЗ також пов’язані з вищим ризиком тяжчого перебігу COVID‑19. У ретроспективному когортному дослідженні 72 314 випадків (Китай) [8] у пацієнтів із супутніми ССЗ ризик летального випадку в 5 разів більший (10,5%), проте без поправки на вік. Багато­національний когортний аналіз дасть можливість кращого розуміння поширеності та ризику виникнення супутніх ССЗ при інфікуванні COVID‑19. Існує декілька потенційних механізмів, які пояснюють те, чому перебіг захворювання є тяжчим у пацієнтів з основними факторами ризику ССЗ і власне ССЗ [9].

Серцево-судинні прояви та клінічний перебіг інфекції COVID‑19

Основні положення: 

• тяжкий перебіг інфекції COVID‑19, асоційованої з ушкодженням міокарда та серцевою аритмією;
• рекомендується моніторинг кардіотоксичності противірусних засобів.

Попередні спалахи коронавірусів, як-от тяжкий гострий респіраторний синдром (SARS) і близькосхідний респіраторний синдром (MERS), були пов’язані з достовірним обтяженням серцево-судинною коморбідністю й ускладненнями [9, 10]. Поширеними серцевими ускладненнями при SARS були гіпотензія, міокардит, аритмія та раптова серцева смерть [11, 12]. Діагностичні обстеження під час інфекції на SARS показали електрокардіографічні зміни, субклінічну діастолічну дисфункцію лівого шлуночка (ЛШ) і підвищення рівня тропоніну. MERS асоціювався з міокардитом і серцевою недостатністю (СН) [11].

Імовірно, COVID‑19 чинить вплив спільно із серцевими проявами захворювання. При аутопсії пацієнтів з інфекцією COVID‑19 виявлено інтерстиційну інфільтрацію міокарда мононуклеарними клітинами запалення [13]. Інфікування COVID‑19 асоційовані з підвищенням рівня серцевих біо­маркерів унаслідок ушкодження міокарда [13-15]; ушкодження міокарда та підвищений рівень біомаркерів, своєю чергою, пов’язані з міокардитом та ішемією, спричиненою інфекцією [16]. У дослідженні Shi та співавт. [15] за участю 416 пацієнтів, серед яких зафіксовано 57 летальних випадків, ушкодження міокарда було спільною ознакою для них (19,7%). У 10,6% померлих спостерігали ішемічну хворобу серця (ІХС), у 4,1% – СН, у 5,3% – цереброваскулярні захворювання [15]. У застосованих статистичних моделях із багатьма незалежними змінними показник ушкодження міокарда виявився достовірним і незалежно асоційованим зі смертністю (ризик смертності: 4,26) [15]. У дослідженні Guo та співавт. [14] підвищений рівень тропоніну Т (уна­слідок ушкодження міокарда) був пов’язаний із достовірно більшою смертністю. Такі показники спостерігалися в пацієнтів здебільшого чоловічої статі, старшого віку та з більшою кількістю супутніх захворювань, як-от гіпертензія, ІХС [14]. Тяжкі форми COVID‑19 також потенційно можуть бути пов’язані з серцевою аритмією (хоча би частково) через асоційований з інфекцією міокардит [5].

Нарівні з гострими ускладненнями інфекція COVID‑19 також може бути пов’язана з підвищеним довгостроковим серцево-судинним ризиком. Відомо, що в пацієнтів із пневмонією можуть тривалий період зберігатися гіперкоагуляція й активне системне запалення [2, 9]. Крім того, наступні дослідження епідемії SARS показали, що у хворих з анамнезом коронавірусної інфекції часто спостерігалися гіперліпідемія, порушення діяльності серцево-судинної системи чи порушення метаболізму глюкози [9-11]. Однак у разі SARS призначалася пульс-терапія метилпреднізолоном, що може бути поясненням тривалого порушення метаболізму ліпідів, а не наслідком самої інфекції [13]. Наразі невідомі віддалені наслідки інфекції COVID‑19, однак вищезгадані зміни, що спостерігаються при SARS-коронавірусній інфекції, виправдовують необхідність спостереження за пацієнтами з інфекцією COVID‑19.

Патофізіологія: механізм захворювання у зв’язку із серцево-судинною системою

Основні положення:

• патобіологія коронавірусної інфекції включає зв’язування ­SARS-CoV‑2 з рецептором ангіотензинперетворювального ферменту-2 (АПФ-2) для безпосереднього входження в клітини;
• АПФ, який виявляється в легенях, серці та судинах, є ключовим представником ренін-ангіотензинової ­системи (РАС), важливої в патофізіології ССЗ;
• ССЗ, асоційовані з COVID‑19, пов’язані з порушеннями регуляції системи РАС/АПФ унаслідок інфекції ­SARS-CoV‑2 та супутніх захворювань, як-от артеріальна гіпертензія;
• ССЗ можуть бути як первинним явищем при інфекції COVID‑19, так і вторинним щодо гострого ураження легень, яке зумовлює збільшення серцевого навантаження, що є потенційно небезпечним для пацієнтів із попередньо наявною СН;
• синдром вивільнення цитокінів, який виникає внаслідок дисбалансу активації Т-клітин із дисрегульованим вивільненням інтерлейкіну (IЛ)-6, IЛ‑17 та інших цитокінів, може сприяти ССЗ при COVID‑19. Тестується таргетне лікування, спрямоване на IЛ‑6;
• активація імунної системи разом зі змінами імуно­метаболізму може спричинити нестабільність атеро­склеротичної бляшки, що спричинятиме розвиток гострих коронарних явищ.

COVID‑19 зумовлений новим бетакоронавірусом, який ВООЗ офіційно було названо ­SARS-CoV‑2. Коронавіруси – це оболонкові одноланцюгові РНК-віруси з поверхневими виростами, котрі відповідають поверхневим шиповим білкам [17]. Природним резервуаром ­SARS-CoV‑2 є хризантемний кажан [18], але проміжний хазяїн залишається незрозумілим. ­SARS-CoV‑2 є високовірулентним вірусом; його пропускна здатність передачі вища, ніж у попереднього вірусу SARS (спалах у 2003 р.), із високою розповсюдженістю в інфікованих особах (до мільярда РНК-копій/мл мокротиння) та тривалою стабільністю на забруднених поверхнях [19]. ­SARS-CoV‑2 стійкіший на поверхні пластику та нержавійної сталі, ніж на міді та картоні; життєздатний вірус був виявлений протягом 72 год після нанесення на ці поверхні [19]. Хоча інвазійна здатність ­SARS-CoV‑2 більша, ніж у вірусів грипу чи коронавірусу SARS, для точної оцінки потрібно мати більше даних [20]. Інфікування відбувається здебільшого краплинним шляхом, а також через прямий і непрямий контакт (збудники вірусу можуть перебувати в повітрі). Інкубаційний період становить 2-14 днів (переважно 3-7 днів) [21]. Передається під час латентного періоду. ­SARS-CoV‑2 можна виявити за 1-2 дні до початку проявів симптомів із боку верхніх дихальних шляхів. З’ясовано, що легкі випадки мають раннє очищення від вірусу; 90% пацієнтів неодноразово при тестуванні виявляли негативні реакції методом полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР-тест) до 10 днів після початку захворювання. Усі тяжкі випадки супроводжувалися позитивними тестами на 10-й день від початку захворювання чи після нього [22]. Середня тривалість виділення вірусу в пацієнтів, які вижили, становила 20 днів (міжквартильний розмах: 17-24 дні) [23]. Найдовша тривалість виділення вірусу – 37 днів [23].

SARS-CoV‑2 потрапляє до клітини-мішені за допомогою приєднання до рецептора АПФ [24, 25]. АПФ є багатофункціональним білком; його основна фізіологічна роль – ферментативна конверсія ангіотензину I в ангіотензин II1-9, які є захисними серцево-судинними пептидами [26]. Проте в контексті COVID‑19 АПФ також залучений у SARS-інфекції через функцію як рецептора коронавірусу [27]. Зв’язування шипового білка ­SARS-CoV‑2 з АПФ полегшує потрапляння вірусу до клітин альвеолярного епітелію легень, де він добре виявляється, через процеси, пов’язані з трансмембранним білком ­серином-2 (TMPRSS2), що асоціюється з клітинною поверхнею [28]. У межах цитоплазми клітини-мішені РНК вірусного геному вивільняється та реплікується, що призводить до утворення нової вірусної РНК, яка переробляється у віріоновмісні везикули, що зливаються з клітинною мембраною для вивільнення вірусу. ­SARS-CoV‑2 поширюється переважно респіраторним шляхом за допомогою крапель, секретів з органів дихання та прямим контактом. Порушення роботи РАС/АПФ зумовлене інфекцією ­SARS-CoV‑2, котра відіграє патогенну роль у тяжкому ураженні легень і дихальній недостатності при COVID‑19 [29]. Окрім легень, АПФ поширений у міокарді, судинах і шлунково-кишковому тракті [30, 31].

COVID‑19 – це передусім респіраторне захворювання, але в багатьох пацієнтів також спостерігаються ССЗ, у т. ч. гіпертензія, гостре ушкодження міокарда та міокардит [10, 32]. ССЗ можуть бути вторинними щодо захворювань легень, оскільки саме гостре ураження легень спричиняє збільшення навантаження на серце та може бути критичним, особливо в пацієнтів із раніше наявною СН. ССЗ водночас можуть бути первинним явищем, зважаючи на важливу патофізіологічну роль РАС/АПФ у серцево-судинній системі та той факт, що АПФ виявляється в серці людини, клітинах судин і перицитах [33].

Взаємозв’язок між гіпертензією, ангіотензинперетворювальним ферментом-2 та COVID‑19

Наявність в анамнезі артеріальної гіпертензії в пацієнтів із COVID‑19 асоціювалася з тяжким перебігом інфекції на відміну від тих хворих, у яких гіпер­тензія була відсутня [23, 24]. Також це може бути справедливим у разі гострого респіраторного дистрес-­синдрому та смерті. Ці попередньо проведені дослідження не є стандартизованими щодо віку пацієнтів; його вплив іще потрібно дослідити. Механізми, що є джерелом потенційних зв’язків між гіпертензією та COVID‑19, невідомі. Зважаючи на важливу роль РАС/АПФ у патофізіо­логії гіпертензії, порушення регуляції системи може мати важливе значення. Було зроблено припущення, що лікування гіпертензії інгібіторами РАС може мати вплив на зв’язування ­SARS-CoV‑2 з АПФ, спричиняючи захворювання [35]. Такі висновки ґрунтуються на деяких результатах експериментальних досліджень, де показано, що інгібітори РАС зумовлюють компенсаторне підвищення рівня тканинного АПФ [36] і що інгібітори АПФ (ІАПФ) можуть чинити негативний вплив на пацієнтів, які піддаються впливу ­SARS-CoV‑2 [37]. Однак важливо підкреслити: немає чітких доказів того, що використання ІАПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) спричиняє підвищення регуляції АПФ у тканинах людини. Отримані результати дослідження зразків крові свідчать про відсутність зв’язку між циркулюючими рівнями АПФ і використанням антагоністів РАС [38]. Також в експериментальних моделях показано, що БРА можуть мати потенційно захисний вплив [39, 40]. Дотепер не існує клінічних доказів, які підтверджували би несприятливий або сприятливий вплив інгібіторів РАС щодо пацієнтів із COVID‑19; відповідно до рекомендацій головних товариств із кардіології пацієнти, котрі приймають ІАПФ або БРА, не повинні припиняти лікування [38, 41].

Гіпертензія

Основні положення:

• зв’язок між гіпертензією та ризиком тяжких ускладнень або смерті від інфекції COVID‑19 може бути недостовірним через відсутність корегування показників з огляду на вік. На сьогодні відсутні докази, котрі свідчать про те, що гіпертензія безпосередньо є незалежним фактором ризику тяжких ускладнень або смерті від інфекції COVID‑19;
• незважаючи на велику кількість припущень, наразі відсутні докази, котрі свідчили би про те, що попереднє лікування ІАПФ або БРА збільшує ризик інфікування ­SARS-CoV‑2 чи ризик розвитку тяжких ускладнень COVID‑19;
• лікування гіпертензії має відповідати наявним рекомендаціям з артеріальної гіпертензії Європейського товариства гіпертензії (ESH). Відсутня необхідність змін до цих рекомендацій щодо лікування гіпертензії під час пандемії COVID‑19;
• самоізольованим пацієнтам із лікованою гіпертензією не потрібно відвідувати лікарню для звичайних планових оглядів під час пандемії. За потреби хворі можуть періодично використовувати домашній моніторинг артеріального тиску (АТ) за допомогою відеоконференції чи консультації з лікарем телефоном;
• у пацієнтів із гіпертензією може бути підвищений ризик виникнення серцевих аритмій унаслідок хвороб серця чи може спостерігатися висока частота наявності гіпокаліємії в пацієнтів із тяжким перебігом інфекції COVID‑19;
• можливо, антигіпертензивну терапію доведеться тимчасово відмінити стосовно пацієнтів, які різко захворіли та перебувають у лікарні, в яких відзначено вторинний розвиток гіпотензії чи гостре ушкодження нирок унаслідок тяжкого перебігу інфекції COVID‑19;
• серед пацієнтів, які раніше отримували лікування щодо гіпертензії та котрі потребують інвазивної штучної вентиляції легень, парентеральне введення анти­гіпертензивних лікарських засобів показане лише тим, у кого розвивається стійка тяжка гіпертензія.

Гіпертензія та COVID‑19

У первинних повідомленнях із Китаю зазначалося, що гіпертензія є одним із найпоширеніших супутніх захворювань (20-30% випадків), пов’язаних із потребою в штучній вентиляції легень унаслідок тяжких респіраторних ускладнень інфекції COVID‑19 [5, 46, 61, 82, 161].

У цих звітах не враховано поправки на вік пацієнтів, що важливо, оскільки гіпертензія дуже часто трапляється в людей похилого віку (≈50% осіб віком >60 років є гіпер­тоніками). Похилий вік є найважливішим фактором ризику тяжких ускладнень і смерті внаслідок СОVID‑19, тому висока частота гіпертензії очікується саме в пацієнтів похилого віку з тяжкою формою COVID‑19. Дійсно, вищої, ніж повідомлялося, частоти наявності гіпертензії можна було б очікувати в пацієнтів старших вікових груп, інфікованих COVID‑19.

Антигіпертензивне лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту чи блокаторами рецепторів ангіотензину

Блокада РАС за допомогою ІАПФ або БРА є основою анти­гіпертензивної терапії в чинних рекомендаціях Європейського товариства кардіологів і Європейського товариства гіпертензії (ESC/ESH, 2018) із лікування артеріальної гіпертензії [162]. Рекомендовано лікування гіпертензії для більшості пацієнтів комбінаціями ІАПФ або БРА з блокаторами кальцієвих каналів або тіазидними/тіазидоподібними сечогінними засобами [162].

Існує занепокоєння стосовно того, що лікування ІАПФ або БРА може збільшити ризик інфікування чи спричинити тяжкі наслідки при зараженні COVID‑19 [10, 34, 163]. Причиною такої думки є гіпотеза, котра ґрунтується на спостереженні, що COVID‑19 проникає до клітини, зв’язуючись із ферментом АПФ, який широко розповсюджений та експресується на поверхні альвеолоцитів у легенях [28, 30, 164]. У деяких дослідженнях на тваринах ІАПФ або БРА показали підвищення рівня АПФ (переважно в тканинах серця) [36, 165, 166].

Не проведено досліджень, які демонстрували б, що лікарські засоби, котрі блокують РАС, підвищують рівень АПФ у тканинах людини; також немає досліджень на тваринах або людях, які довели б, що ці лікарські засоби ­збільшують рівень АПФ у легенях або що рівень експресії АПФ у легенях є визначальним чинником у швидкості передачі інфекції COVID‑19.

Окрім того, не існує досліджень за участю пацієнтів, які демонстрували би незалежний зв’язок між використанням блокаторів РАС і розвитком тяжких ускладнень інфекції COVID‑19 після поправки на вік та інші супутні захворювання.

Результати досліджень на тваринах із вірусом грипу чи коронавірусами дають можливість вважати, що АПФ є важливим чинником захисту легень від їх тяжкого ушкодження й що лікарські засоби, котрі блокують РАС, також захищають від тяжкого ушкодження легень унаслідок дії цих вірусів [167-169]. Заплановано та вже розпочато клінічні дослідження лікарських засобів (інгібіторів РАС і рекомбінантного АПФ) для запобігання респіраторній декомпенсації в пацієнтів, інфікованих ­COVID‑19 [170, 171].

Наразі відсутні докази, які припускали б, що ІАПФ або БРА слід відмінити через наявність COVID‑19. Лікування діагностованої гіпертензії необхідно продовжувати, дотримуючись чинних рекомендацій ESC/ESH [172].

Дистанційне управління гіпертензією в ізольованого вдома пацієнта

Більшість пацієнтів із гіпертензією потребують нечастого відвідування клініки; багато хворих із лікованою гіпертензією перебуватимуть у самоізоляції, щоби знизити ризик інфікування COVID‑19, і не зможуть узяти участь у звичайному плановому клінічному огляді. За можливості пацієнти повинні контролювати свій рівень АТ, використовуючи перевірений домашній тонометр [162]. За допомогою відеоконференції чи консультації телефоном із пацієнтами (за потреби) можна відтермінувати невідкладний огляд лікаря до можливості звичайного відвідування клініки.

Гіпертензія та госпіталізований пацієнт з інфекцією COVID‑19

Більшість госпіталізованих пацієнтів мають тяжчий перебіг інфекції та потребують респіраторної підтримки. Це особи переважно старшого віку із супутніми захворюваннями, як-от гіпертензія, діабет і хронічна хвороба нирок. За тяжкого перебігу захворювання в таких хворих може розвинутися поліорганна недостатність.

Пацієнти з гіпертензією можуть мати гіпертрофію ЛШ або хвороби серця, а також перебувати в групі підвищеного ризику розвитку аритмії, особливо в стані гіпоксії [173]. Рівень калію в плазмі крові слід контролювати, оскільки аритмія може бути спричинена нерідким явищем низького рівня калію в плазмі чи гіпокаліємією, що вперше було відзначено при SARS-коронавірусній інфекції [174]. Ранні повідомлення свідчать, що електролітний дисбаланс присутній також у госпіталізованих пацієнтів, інфікованих COVID‑19 [175]. Припускають, що втрата калію може посилюватися внаслідок сечогінної терапії.

У пацієнтів із гострим тяжким перебігом хвороби може розвиватися гіпотензія чи гостре ушкодження нирок. У такому випадку існує ймовірність припинення анти­гіпертензивної терапії. Парентеральні антигіпертензивні лікарські засоби рідко потрібні хворим із гіпертензією, котрі підлягають штучній вентиляції легень і мають стійке та значне підвищення АТ після відміни їх звичайного лікування (наприклад, гіпертензія 2 ступеня, АТ >160/100 мм рт. ст.); мета застосування їх у гострих випадках полягає в підтримці АТ нижче цих рівнів, а не для досягнення оптимального контролю АТ.

Стаття друкується в скороченні.
Список літератури знаходиться в редакції.

ESC Guidance for the diagnosis and management of CV disease during the COVID‑19 pandemic. The European Society of Cardiology. 2020.

Переклала з англ. Марія Ільницька

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (478), травень 2020 р.