Безпека аміодарону в низьких дозах: систематичний огляд і метааналіз

Аміодарон широко використовують для лікування надшлуночкових і шлуночкових аритмій. Він характеризується високою антиаритмічною ефективністю, проте може зумовлювати низку побічних ефектів (із боку щитоподібної залози, печінки, легень, очей), розвиток багатьох з яких залежить від дози та тривалості прийому препарату. Тому, призначаючи аміодарон, доводиться балансувати між потенційно серйозними побічними реакціями й антиаритмічними властивостями препарату. Разом із тим сучасні настанови рекомендують застосовувати аміодарон як терапію першої лінії для певних груп пацієнтів.

Метааналіз 1997 р. продемонстрував, що застосування аміо­дарону в низьких дозах (<400 мг/добу) асоціювалося з вищою частотою відміни препарату порівняно з плацебо (22,9% проти 15,4%). Водночас завдяки застосуванню нових терапев­тичних технологій, зокрема катетерної абляції й імплантованих кардіо­вертерів-дефібриляторів, контролювати аритмію вдається за допомогою ще нижчих доз аміодарону. Так, D. Blackman і співавт. (2002) встановили, що європейські лікарі широко застосовують аміодарон у наднизьких дозах (≤100 мг/добу) для лікування аритмій. На жаль, досі не проведено добре спланованих рандомізованих досліджень, які вивчили б ефективність і безпеку дуже низьких доз аміодарону. Утім, чимало обсерваційних досліджень показали багатонадійні результати з точки зору безпеки дуже низьких доз аміодарону.

Зважаючи на вищесказане, автори провели систематичний огляд і метааналіз таких досліджень для оцінки частоти побічних ефектів у разі прийому низьких (≤200 мг/добу) та дуже низьких (≤100 мг/добу) доз аміодарону в лікуванні аритмій.

Методи

Протокол цього метааналізу був зареєстрований у Міжнародному проспективному реєстрі систематичних оглядів (№ CRD42018089481). Систематичний пошук літератури проводився в таких базах даних: MEDLINE (з 1946 р. до березня 2019 р.), EMBASE (з 1988 р. до березня 2019 р.), Кокранівська база систематичних оглядів (до березня 2019 р.). До мета­аналізу включали дослідження, що оцінювали зв’язок прийому аміодарону з розвитком побічних ефектів у пацієнтів зі всіма видами аритмії.

Систематичний огляд літератури проводився незалежно двома дослідниками. Автоматичний пошук виконувався за ключовими словами «аміодарон», «побічний ефект» і «безпека». Жодне обмеження мови не застосовувалося. Також було проведено ручний пошук потенційно релевантних досліджень у списках літератури вже включених статей.

В аналіз включали такі види досліджень: крос-секційне, типу «випадок – контроль», когортне. Розмір дослідження не був критерієм включення. Обрані публікації оцінювалися двома дослідниками на предмет придатності. Розбіжності обговорювалися й вирішувалися досягненням консенсусу. Для оцінки якості досліджень використовували шкалу Newcastle – Ottawa.

Результати

Загалом за допомогою вищеописаної стратегії пошуку було знайдено 2312 потенційно придатні статті. З огляду було виключено 2283 статті, що являли собою звіти, кореспонденцію, огляди, дослідження in vitro, дослідження на тваринах й інтервенційні дослідження. Для подальшого огляду були залишені 29 статей, однак виявилося, що 19 із них не повідомляють про заплановані кінцеві точки, тому вони також були виключені. Отже, підсумковий аналіз включив 10 обсерваційних досліджень, зокрема 7 ретроспективних когортних досліджень і 3 проспективні когортні дослідження, за участю 901 пацієнта.

Низькою дозою аміодарону вважали середню підтримувальну добову дозу ≤200 мг. До серйозних побічних ефектів аміодарону були віднесені такі, що потребують припинення прийому препарату у зв’язку з ураженням життєво важливих органів; гепатотоксичністю з клінічно значущим підвищенням рівня трансаміназ; значними порушеннями з боку щитоподібної залози, що підтверджені лабораторними методами та супроводжуються клінічними проявами гіпер- або гіпотиреозу; легеневою токсичністю з клінічною симптоматикою та зниженням дифузійної здатності легень за оксидом вуглецю (DLCO) без гострої серцевої недостатності чи фіброзом, виявленим на комп’ютерній легеневій томографії високої роздільної здатності.

Більшість досліджень (7 із 10) визначали пов’язані з аміо­дароном побічні ефекти на основі аналізу клінічної картини та результатів лабораторних досліджень. В інших трьох повідомлялося про побічні ефекти без надання діагностичних критеріїв. Більшість включених досліджень використовували стандартні засоби діагностики для підтвердження пов’язаних із прийомом аміодарону побічних ефектів.

Загальна частота побічних ефектів, пов’язаних із прийомом низьких доз аміодарону, в 10 включених дослідженнях становила 17% (95% ДІ 12-22%; I²=73%). При цьому сукупна частота побічних ефектів, що потребували припинення прийому препарату, була на рівні 6% (95% ДІ 3-11%; I²=74,9%).

Серед пацієнтів, які приймали аміодарон у дозі 100 мг/добу, частота побічних ефектів виявилася значно нижчою. Так, загальна частота побічних ефектів становила 11% (95% ДІ 4-27%; I²=80%), натомість зведена частота побічних ефектів, які потребували припинення прийому препарату, становила лише 2% (95% ДІ 1-6%; I²=0%).

У жодному зі включених досліджень не повідомлялося про випадки смерті, пов’язаної з прийомом аміодарону.

Обговорення

Проведений аналіз показав досить низьку частоту побічних ефектів на тлі прийому низьких доз аміодарону. Широке застосування катетерної абляції, імплантованих кардіовертерів-дефібриляторів й інших антиаритмічних препаратів сприяло позиціонуванню аміодарону як антиаритмічного засобу другої лінії терапії. У такому випадку дозу аміодарону можна зменшити зі збереженням терапевтичного ефекту.

Автори цієї роботи припускають, що це перший мета­аналіз із дослідження побічних ефектів низьких доз аміодарону, котрі вже широко застосовуються в сучасній клінічній практиці. Частота побічних ефектів, які потребують припинення прийому ліків, оцінюється на рівні 4%, що становить лише четверту частину від показника, отриманого V. Vorperian і співавт. (1997). Ба більше, в жодному з розглянутих досліджень не зареєстровано летальних випадків у разі застосування низьких доз аміодарону. Повідомлялося лише про одиничні випадки незворотних побічних ефектів, асоційованих із прийомом аміодарону.

Аміодарон є добре відомим препаратом, який широко застосовується для лікування як надшлуночкової, так і шлуночкової аритмії. Крім того, це найефективніший лікарський засіб для підтримання синусового ритму в пацієнтів із фібриляцією перед­сердь. Однак його використання іноді обмежене чи навіть повністю виключене можливими побічними ефектами, серед яких дисфункція щитоподібної залози, гепатотоксичність, нейротоксичність і легенева токсичність. Водночас у фармакокінетичному дослідженні було показано, що аміодарон у дозі 100 мг/добу може так само купірувати нестабільну шлуночкову тахікардію, як і найнижча ефективна доза 50 мг/добу. Отже, попередніми дослідженнями науково підтверджено, що найнижча ефективна доза може забезпечити терапевтичний ефект із мінімальними непереносимими побічними явищами.

Щоб краще вивчити побічні ефекти та токсичність аміо­дарону, необхідно добре розуміти його фармакокінетику. Через повільне та неповне всмоктування зі шлунково-­кишкового тракту біодоступність аміодарону після пер­орального прийому в різних осіб значно відрізняється. Основ­ними причинами зменшення загальної біодоступності при пероральному прийомі є метаболізм аміодарону цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) у стінці кишечнику та шлунково-­кишкова екскреція, опосередкована P-глікопротеїном. Аміо­дарон має високу спорідненість до білків плазми, проте рівень його вільної фракції не залежить ані від загальної концентрації ліків, ані від рівня альбуміну. Надзвичайно великий об’єм розподілу аміодарону пояснюється його високою гідрофобністю. Незважаючи на високу розчинність у жировій тканині, концентрація аміодарону в плазмі може знизитися на 25% уже через кілька днів після припинення прийому препарату. Дослідження на тваринах свідчать, що ожиріння може впливати на біорозподіл і метаболізм аміодарону. Препарат метаболізується в печінці переважно за допомогою CYP3A4 до дезетиламіодарону та подальших метаболітів, після чого піддається біліарній екскреції. Менш ніж 1% аміодарону виводиться із сечею в незміненому вигляді.

Дозування та тривалість прийому аміодарону є найважливішими факторами, що впливають на ризик розвитку побічних ефектів. До виявлення пов’язаних з аміодароном летальних побічних ефектів його підтримувальна доза для лікування серйозних аритмій становила від 200 до 800 мг/добу, при цьому тривалість лікування могла варіювати від кількох місяців до років. Після того як було доведено зв’язок між дозою аміодарону та його побічними ефектами, експерти вирішили зменшити дозу препарату. Рекомендована доза перебуває в діапазоні від 100 до 200 мг/добу, завдяки чому було досягнуто кращого балансу між прийнятними побічними ефектами та задовільними результатами лікування. Про ефективність іще меншого дозування аміодарону для підтримання синусового ритму після кардіоверсії фібриляції передсердь повідомили Jong і співавт. (2006). Слід зазначити, що жоден пацієнт із групи лікування меншими дозами аміодарону не мав значущих побічних ефектів, які потребували би відміни лікарського засобу. Наведені дані щодо безпеки заохочують використовувати аміодарон у дуже низьких дозах.

Відсутність загальноприйнятих діагностичних критеріїв і визначень симптомів побічних ефектів аміодарону ускладнює встановлення фактичної частоти їх виникнення. Їхній ступінь варіює від субклінічних до серйозних клінічних проявів, а більшість випадків узагалі виявляються випадково за результатами звичайних лабораторних обстежень. Чимало добре спланованих досліджень показують, що лікування аміо­дароном є безпечним за умови систематичного скринінгу та регулярного спостереження. Наприклад, застосування оптичної когерентної томографії з метою виявлення патологічних змін сітківки дає змогу вчасно відмінити аміодарон і запобігти незворотним ускладненням. Водночас скринінг функції легень, який застосовувався в деяких дослідженнях, не продемонстрував переваг у запобіганні випадкам легеневої токсичності. Тому наявні рекомендації щодо виявлення побічних ефектів аміодарону та запропоновані профілактичні стратегії поки що залишаються дискутабельними. Більшість побічних ефектів діагностують лише після виключення інших можливих причин їх розвитку, що може призводити до спотворення оцінки їх поширеності.

Протягом останнього десятиліття було впроваджено нові технології лікування захворювань серця, котрі супроводжуються аритміями, що сприяло різкому зниженню рівнів захворюваності та смертності. Новітні підходи включають застосування імплантованих кардіовертерів-дефібриляторів, пристроїв ресинхронізації серця та нейрогормональних лікарських засобів, які здатні запобігати розвитку аритмії. Зазначені терапевтичні стратегії продовжують удосконалюватися, що може додатково знизити ефективну дозу аміодарону для лікування аритмії. Зниження дози та покращення скринінгу можуть мати наслідком подальшу мінімізацію побічних ефектів і поліпшення якості життя пацієнтів.

Аміодарон залишається найширше застосовуваним антиаритмічним препаратом у світі. У країнах, які розвиваються, аміодарон використовують як основний засіб для контролю фібриляції передсердь, натомість у багатьох розвинених країнах цей препарат застосовують для контролю ритму в ретельно відібраних пацієнтів. Основними препаратами для контролю аритмій у країнах, які розвиваються, є дигоксин й аміодарон, на частку котрих припадає близько 80% медикаментозних призначень. D. Blackman і співавт. провели опитування щодо застосування аміодарону серед лікарів європейських країн. Виявилося, що аміодарон у дозі 100 мг/добу широко застосовують кардіологи Великої Британії, котрі вважають, що аміодарон у дуже низькій дозі може ефективно підтримувати синусовий ритм у пацієнтів із пароксизмальною миготливою аритмією.

Висновки

Результати нашого метааналізу показали, що лікування низькими (≤200 мг/добу) чи дуже низькими (≤100 мг/добу) дозами аміодарону є безпечним і дуже рідко потребує припинення терапії через побічні ефекти. Крім того, частота побічних ефектів виявилася значно нижчою, ніж повідомлялося раніше в метааналізі V. Vorperian. Автори сподіваються, що представлені дані стануть корисними в практичній роботі лікарів і спростують певні перестороги, пов’язані із застосування аміодарону.

Стаття друкується в скороченні.

Список літератури знаходиться в редакції.

Ronpichai C., Shah N., Chokesuwattanaskul S. et al. Low-dose amiodarone is safe: a systematic review and meta-analysis. J. Innov. Cardiac. Rhythm. Manage. 2020; 11 (4): 4054-4061.

Переклав з англ. В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (478), травень 2020 р.