Лікування інфекцій сечовивідних шляхів в епоху антимікробної резистентності та нові антимікробні засоби

Поява стійких до антибактеріальних препаратів мультирезистентних штамів є проблемою глобального значення, оскільки призводить до зниження ефективності антибіотикотерапії. У статті висвітлено новітні підходи до лікування інфекцій сечовивідних шляхів із позицій запобігання розвитку стійкості мікроорганізмів до лікарських засобів. 

Ключові слова: неускладнений цистит, гострий пієлонефрит, антибіотикорезистентність, грамнегативні мікроорганізми. 

Науковці Mazen S. Bader (медичний факультет Меморіального університету Ньюфаундленду, Канада), Mark Loeb (Університет Макмастера, Канада), Daniela Leto & Annie A. Brooks дослідили проблему антибіотикорезистентності у пацієнтів з інфекційними захворюваннями в урологічній практиці. Інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) – одне із найбільш поширених бактеріальних захворювань, із яким стикаються клініцисти й збудниками якого є переважно грамнегативні бактерії, зокрема Enterobacteriales [1]. Відповідно до локалізації запального процесу ІСШ класифікуються наступним чином:

• ураження верхніх сечовивідних шляхів (пієлонефрит);
• ураження нижніх сечовивідних шляхів (уретрит, цистит, простатит) [2, 3].

Додатково ІСШ класифікуються на ускладнені або неускладнені інфекції, зумовлені наявністю певних факторів ризику [2, 3].

 Лікування ІСШ є проблематичним, оскільки відмічається підвищення рівня поширеності антибіотикорезистентності грамнегативних мікроорганізмів, що призводить до обмеження терапевтичних заходів шляхом перорального застосування лікарськими засобами. Стійкість мікроорганізмів характеризуються такими ознаками:

• продукція AmpC-β-лактамази, що спричиняє стійкість ентеробактерій до цефалоспоринів;
• продукція ентеробактеріями β-лактамази розширеного спектра дії (Еextended-spectrum β-lactamases, ESBL-E);
• стійкість Enterobacteriales до карбапенемів (Сarbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE); 
• мультирезистентність (multi-drug resistant, MDR);
• Pseudomonas aeruginosa [4].

Вибір стратегії лікування ІСШ потребує системного підходу для підтвердження наявності запального процесу, його типу (локалізація, наявність ускладнень); оцінки факторів ризику ураження стійкими до антибактеріальних засобів мікроорганізмами; вибору оптимальних доз препарату, шляху введення та тривалості емпіричного антибактеріального режиму на основі антибіограми [2, 5].

Неускладнений цистит

Неускладнені інфекційні захворювання нижніх сечовивідних шляхів зазвичай обмежуються гострим циститом у здорових невагітних жінок репродуктивного віку без ознак структурних урологічних аномалій [2]. Значну частину всіх призначених антибактеріальних препаратів використовують для лікування неускладнених ІСШ. Враховуючи цей факт, урологічним пацієнтам необхідно відповідально та свідомо призначати антибактеріальну терапію, оскільки зростання резистентності патогенів відмічається саме у цій групі [2, 5, 6]. 

Посів сечі та проведення тестування для визначення чутливості до антибіотика для пацієнтів із неускладненим гострим циститом не схвалюються клінічними рекомендаціями через відсутність впливу на тактику лікування [5, 6]. Гострий неускладнений цистит найчастіше зумовлений Enterobacteriales, Enterococcus та Staphylococcus saprophyticus. Серед Enterobacteriales spp. у 80% випадків збудниками є: 

• Escherichia coli;
• Klebsiella spp.;
• Proteus spp. [7, 8].

Перелік емпіричних антибіотиків першої лінії для лікування гострого бактеріального циститу в інших випадках у здорових невагітних жінок репродуктивного віку, рекомендований Американським товариством інфекційних хвороб (IDSA), включає:

• 5-денний курс препаратами нітрофуранового ряду, наприклад ніфуратель;
• 3-денний курс триметоприм-сульфаметоксазолом, за умови якщо поширеність резистентності E. coli до триметоприм-сульфаметоксазолу становить <20%;
• разовий прийом фосфоміцину трометамолу в дозі 3 г. 

Препаратами другої лінії є фторхінолони та оральні β-лактамні антибіотики (амоксицилін-клавуланат, цефалексин) [2].

Препарати нітрофуранового ряду, фосфоміцин і півмецилінам, є найбільш активними протимікробними препаратами in  vitro проти E. coli, включаючи вплив на ESBL-Е та утворення AmpC-β-лактамази, що продукується цим мікроорганізмом в амбулаторних пацієнтів із гострим циститом. Крім того, рівень стійкості до цих антибіотиків не підвищується протягом тривалого часу [7, 9, 10].

Фосфоміцин трометамін – розчинна сіль фосфоміцину – використовується як пероральна монотерапія у жінок при неускладнених ІСШ, спричинених E. coli та Enterococcus faecalis [2] і не рекомендований для лікування ІСШ, що викликані Klebsiella spp. Хоча цей препарат є активним проти інших резистентних грамнегативних організмів, дані, що підтверджують його ефективність у лікуванні мультирезистентних уропатогенів або ускладнених ІСШ, обмежені. Крім того, існує ймовірність підвищення резистентності до фосфоміцину за умови широкого використання [13-19].

Інтерпретація чутливості до фосфоміцину є варіабельною в різних регіонах – різняться пороги чутливості, показані лабораторними дослідженнями, та методи тестування для визначення рівня сприйнятливості. Тест на чутливість до фосфоміцину є низькочутливим щодо виявлення резистентних колоній і залежить від показників стійкості до K. pneumoniae [20]. У дослідженнях R.X. Wijma et al. (2018) було виявлено значну міжособистісну фармакокінетичну мінливість у порції сечі після прийому фосфоміцину трометамолу у дозі 3 г у 40 здорових жінок із нормальною функцією нирок [21].

У відкритому рандомізованому дослідженні 513 жінок із неускладненою ІСШ встановлено, що препарати нітрофуранового ряду є кращими лікарськими засобами порівняно з фосфоміцином (монотерапія у дозі 3 г) як клінічно, так і мікробіологічно, навіть при лікуванні ІСШ, спричиненої E. coli [22]. Отже, за умови відсутності додаткових даних препарати нітрофуранового ряду слід використовувати як лікарські засоби першої лінії при лікуванні гострого циститу, крім випадків резистентності, алергії або порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв). У разі відсутності ефективності терапії препаратами нітрофуранового ряду фосфоміцин слід використовувати як альтернативний антибіотик. 

Триметоприм-сульфаметоксазол не рекомендовано застосовувати як варіант емпіричного лікування для неускладненого циститу в кількох регіонах, оскільки він має високий показник стійкості E. coli, що перевищує 20%, особливо у великих містах. Проте регіональну різницю у стійкості до антибіотиків слід розглядати умовно [7, 9, 10, 23]. Застосування цього препарату в пацієнтів похилого віку слід обмежити, враховуючи ризик розвитку гострої ниркової недостатності та гіперкаліємії [24].

Фторхінолони не рекомендовані для лікування неускладненого циститу внаслідок підвищення рівня стійкості мікроорганізмів, особливо серед E. coli [25]. Разом із тим їх можна використовувати у таких випадках:

• як емпіричне лікування (або якщо терапія спрямована на виявленого збудника) неускладненого циститу із резистентністю до препарату або алергічних реакцій на антибіотики першої лінії (препарати нітрофуранового ряду та фосфоміцин);
• при порушенні функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);
• якщо ІСШ викликані іншими Enterobacteriales, окрім E. coli (Enterobacter spр., Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Providencia spр., Serratia marcescens), P. aeruginosa та Stenotrophomonas maltophila [8].

Пероральні цефалоспорини є четвертими за активністю протимікробними засобами проти E. сoli після препаратів нітрофуранового ряду, фосфоміцину й певмецилінаму. Здебільшого пероральні цефалоспорини використовуються: 

• як емпіричне лікування (або якщо терапія спрямована на виявленого збудника) неускладненого циститу з резистентністю до препарату або за алергічних реакцій на антибіотики першої лінії (препарати нітрофуранового ряду та фосфоміцин);
• при порушенні функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);
• якщо ІСШ викликані іншими Enterobacteriales, окрім E. сoli (K. pneumoniae, Р. mirabilis) [8].

Ускладнені ІСШ та гострий пієлонефрит

Ускладнені ІСШ пов’язані з основним захворюванням, що підвищує ризик повторного інфікування або змушує відмовитись від лікування внаслідок функціональних чи анатомічних аномалій сечовивідних шляхів [5, 6]. Лікування ускладнених ІСШ та гострого пієлонефриту часто вимагає внутрішньовенного введення емпіричного антибіотика широкого спектра дії [6]. Проте у разі задовільної терапевтичної відповіді на початкове лікування й за умови наявності результату тестування на чутливість до антимікробних препаратів рекомендовано продовження терапії пероральним антибіотиком, до якого колонії мікроорганізмів є нестійкими навіть у пацієнтів із бактеріємією [38].

Цефалоспорини (препарати цефалоспоринового ряду) є першим рекомендованим емпіричним методом лікування гострого пієлонефриту за умови відсутності факторів ризику розвитку резистентності, таких як ESBL-E, P. aeruginosa або Enterococci [2, 5, 39].

Фактори ризику розвитку ІСШ, резистентних до цефалоспоринів широкого спектра: 

• старший вік;
• проживання в будинках престарілих (хоспісах);
• попередньо проведена антимікробна терапія;
• лікування триметоприм-сульфаметоксазолом протягом 6 міс;
•  госпіталізація;
• злоякісні пухлини;
• цукровий діабет;
• періодичні ІСШ [17, 40].

Хоча рівень стійкості E. coli до пероральних цефалоспоринів у деяких регіонах становить <10%, їх не слід застосовувати як емпіричне лікування неускладненого гострого пієлонефриту через відсутність клінічних доказів [7, 8]. Утім пероральні цефалоспорини використовуються для продовження лікування неускладненого гострого пієлонефриту після парентеральної терапії, якщо колонії мікроорганізмів є сприйнятливими або рівень супротиву низький [41-43].

Фторхінолони не рекомендовані для емпіричного лікування гострого пієлонефриту, оскільки рівень стійкості до фторхінолонів E. coli перевищує 10% у кількох регіонах [7-9, 23, 65]. Крім того, їх не застосовують як емпіричне лікування ускладненої ІСШ або гострого пієлонефриту в пацієнтів із факторами ризику розвитку резистентності ESBL-Е через високі показники стійкості [7, 35]. Фторхінолони можна використовувати як знижувальну терапію після парентерального лікування, якщо колонії збудника є сприйнятливими [38, 66].

Фінафлоксацин – це внутрішньовенний і пероральний препарат фторхінолонового ряду, що екскретується із сечею і має вищу ефективність у середовищі з кислим рН на відміну від ципрофлоксацину та левофлоксацину. Він є ефективним проти стійких до фторхінолонів Е. coli та ESBL-E [67, 68]. Карбапенеми вважаються антимікробними засобами вибору для лікування ускладненої ІСШ та гострого пієлонефриту, особливо тяжких інфекцій, спричинених ESBL-E. Ертапенем є препаратом першої лінії з-поміж карбапенемів для лікування ускладненої ІСШ та гострого пієлонефриту, викликаного ESBL-E, завдяки своїй ефективності, зручності для амбулаторного лікування та вужчому спектру дії порівняно з іншими карбапенемами [70, 71].

Протимікробні засоби нової генерації. Нещодавно з’явилися нові протимікробні засоби (цефтолозан/тазобактам, цефтазидим/авіабактам, меропенем/ваборбактам, плазоміцин), які затверджені для лікування ускладненої ІСШ та гострого пієлонефриту, спричиненого MDR-мікроорганізмами. Вкрай важливим рішенням є використання цих протимікробних засобів лише як крайнього засобу лікування ІСШ, спричинених MDR-організмами, що стійкі до антимікробних препаратів старої генерації, оскільки існує потреба в захисті цих антибіотиків від розвитку стійкості. Також наполегливо рекомендовано обачно використовувати протимікробні засоби старої генерації під час лікування ІСШ відповідно до сприйнятливості, клінічних параметрів та факторів ризику розвитку стійкості до антибіотиків у пацієнтів. 

Карбапенеми залишаються препаратами вибору з доведеною ефективністю у хворих із ускладненою ІСШ та гострим пієлонефритом, особливо викликані ESBL-E [70, 82]. Піперацилін-тазобактам використовується при лікуванні ІСШ легкого й середнього ступенів тяжкості, що спричинені сприйнятливою ESBL-E, або якщо мінімальна інгібуюча концентрація є низькою, натомість як цефепім не слід використовувати у цьому випадку [80]. Хоча цефтолозан/тазобактам і цефтазидим/авібактам можуть застосовуватися для лікування інфекцій ESBL, вони мають бути зарезервовані для лікування ускладненої ІСШ та гострого пієлонефриту через мультирезистентність P. aeruginosa (обидва) та CRE (лише цефтазидим/авібактам) [44, 56]. Меропенем/ваборбактам використовується переважно для лікування ускладненої ІСШ та гострого пієлонефриту, що спричинені карбапенемаза-продукуючою K. pneumoniae, з урахуванням ефективності та наявності потенційного бар’єра, що запобігає розвитку стійкості [89, 90, 92]. 

Враховуючи небезпеку розвитку стійкості мікроорганізмів, при лікуванні ІСШ наполегливо рекомендується консультація інфекціоніста, мікробіолога або команди фахівців з управління антимікробними препаратами.

Публікується у скороченні. За матеріалами M.S. Bader et al. (2019):

Treatment of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance and new antimicrobial agents, Postgraduate Medicine.

Підготувала Вероніка Яремчук

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 3 (20), 2020 р.