Можливості імунотерапії при рецидивуючій/рефрактерній лімфомі Ходжкіна

04.01.2021

Стаття у форматі PDF

У рамках ХІІ Науково-практичної конференції з міжнародною участю «Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань», яка відбулася 1-2 жовтня в онлайн-форматі, провідні українські фахівці та науковці із зарубіжжя обговорювали найновіші досягнення у лікуванні пацієнтів з лімфомами. У вступному виступі завідувачка науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Анатоліївна Крячок зазначила про збільшення показників 5-річної виживаності хворих на лімфому, що демонструє високу ефективність впровадження нових терапевтичних підходів. Одна із програмних доповідей І.А. Крячок була присвячена імунотерапії лімфоми Ходжкіна.

– Новою стратегією лікування при В-клітинних лімфомах є імунотерапія, яка включає застосування протипухлинних ДНК-вакцин, білкових вакцин, вакцин на основі дендритних клітин, CAR-T-cells терапії, інгібіторів імунних контрольних точок.

Відкриття інгібіторів імунних контрольних точок стало справжнім проривом у лікуванні онкологічних пацієнтів, за що у 2018 р. Джеймсу Еллісону (США) і Тасуку Хондзе (Японія) було присуджено Нобелівську премію в галузі фізіології та медицини. Науковці незалежно один від одного вивчали різні білки – ​цитотоксичний Т-лімфоцитасоційований антиген 4 (CTLA‑4) та рецептор програмованої клітинної смерті 1 (PD‑1). Механізм пригнічення імунних контрольних точок ліг в основу активного вивчення ефективності нового класу імунотерапевтичних засобів у лікуванні багатьох злоякісних новоутворень. Лише для пембролізумабу зареєстровано близько 1000 клінічних досліджень, які стосуються його використання при різних онкологічних захворюваннях, зокрема і лімфомі Ходжкіна (ЛХ).

У нормі пухлинні клітини розпізнаються та знищуються імунною системою, зокрема активованими Т-клітинами, тобто спрацьовує механізм протипухлинного імунітету. Якщо пухлинна клітина набуває здатності ставати невидимою для імунної системи, розвивається захворювання. Завдяки новим дослідженням вдалося з’ясувати, що PD‑1 є основним сигнальним шляхом імунних контрольних точок, який бере участь у пригніченні Т-клітинної імунно-опосередкованої відповіді. Пухлинні клітини можуть пригнічувати Т-клітинну активність, використовуючи шлях контрольної точки PD‑1 завдяки експресії лігандів PD‑1 (PD-L1) та PD‑2 (PD-L2). Ліганди з’єднуються з PD‑1 на Т-клітинах, що призводить до їх дезактивації. Доведено, що при ЛХ має значення PD‑1 шлях ослаблення протипухлинної відповіді.

Пембролізумаб (Кітруда®) – ​гуманізоване моноклональне антитіло, яке блокує зв’язування рецептора PD‑1 з PD-L1 та PD-L2. Таким чином лікарський засіб зупиняє шлях PD‑1 опосередкованого пригнічення імунної відповіді. Згідно з останніми рекомендаціями Національної онкологічної мережі США (NCCN 2020, версія 2), для лікування хворих на ЛХ використовують лише два інгібітори контрольних точок – ​ніволумаб (не зареєстрований в Україні) та пембролізумаб.

Ніволумаб застосовується для лікування дорослих пацієнтів з рецидивом або прогресуванням ХЛ після перенесеної аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), або терапії брентуксимабу ведотином (БВ), або 3-ї лінії системної терапії, яка включає аутологічну ТГСК. Показаннями для застосування пембролізумабу є рефрактерна ЛХ у дітей і дорослих, а також рецидив захворювання після 3 попередніх ліній терапії.

Вищенаведені рекомендації базуються на результатах низки клінічних досліджень: Keynote‑013 (I фаза), Keynote‑087 (II фаза), Keynote‑204 (III фаза).

Keynote‑013 (Ib фаза)

У дослідженні вивчали ефективність пембролізумабу для лікування класичної ЛХ, мієлодиспластичного синдрому, множинної мієломи, дифузної В-великоклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, первинної медіастинальної В-великоклітинної лімфоми. У когорту ЛХ (n=31) увійшли пацієнти, у яких стався рецидив після лікування БВ або після аутологічної ТГСК, а також хворі з ЛХ, рефрактерною до БВ, пацієнти, яким неможливо провести аутологічну ТГСК. Пацієнти отримували пембролізумаб у дозі 10 мг/кг маси тіла в/в через кожні 2 тижні протягом 2 років або до прогресування захворювання чи виникнення непереносимої токсичності. Первинними кінцевими точками дослідження були повна відповідь (ПВ), безпека, вторинними кінцевими точками – ​об’єктивна відповідь (ОВ), тривалість відповіді (ТВ), виживаність без прогресування (ВБП) і загальна виживаність (ЗВ).

Результати Keynote‑013. За даними сліпого незалежного центрального оцінювання частота ОВ склала 58% (95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​39-76), ПВ – ​19% (95% ДІ 8-38), ЧВ – ​39% (95% ДІ 22-58). Медіана застосування препарату становила 18 циклів. У 94% пацієнтів відповідь на терапію фіксували протягом 5 міс. Із 18 пацієнтів, у яких досягнуто ПВ або ЧВ, 7 хворих закінчили 2-річний курс лікування, 11 – ​залишалися в ремісії, у 7 пацієнтів відбулося прогресування захворювання з медіаною 14 міс від початку лікування (рис. 1). У ході підгрупового аналізу виявлено, що у пацієнтів з первинно рефрактерною ЛХ (n=13) частота ОВ склала 62%, ПВ – ​31%, у хворих з не первинно рефрактерним захворюванням – ​56 і 11% відповідно. Медіана ВБП становила 11,4 міс (6-місячна ВБП – ​66%, 12-місячна ВБП – ​48%), медіана ЗВ   не досягнута (6-місячна ЗВ – ​100%, 12-місячна ЗВ – ​87%; рис. 2). Найчастішими побічними явищами (ПЯ), асоційованими з терапією, були гіпотиреоїдизм, діарея, пневмоніт, нудота, втома, задишка (P. Armand et al., 2016).

Рис. 2. ВБП (А) та ЗВ (Б) у дослідженні Keynote‑013

Keynote‑087 (II фаза)

У дослідженні вивчали ефективність пембролізумабу в дозі 200 мг через кожні 2 тижні у трьох групах пацієнтів. До 1-ї групи (n=69) увійшли хворі на рефрактерну/рецидивуючу класичну ЛХ з прогресуванням захворювання після аутологічної ТГСК і подальшої терапії БВ; 2-га група (n=81) – ​пацієнти з рефрактерною/рецидивуючою класичною ЛХ, у яких була неефективна резервна хіміотерапія та терапія БВ та яким неможливо провести аутологічну ТГСК; 3-тя група (n=60) – ​хворі на рефрактерну/рецидивуючу класичну ЛХ, у яких аутологічна ТГСК була неефективною та які не отримували БВ після трансплантації. Первинною кінцевою точкою була ОВ (сліпе незалежне центральне оцінювання), вторинні кінцеві точки – ​ОВ (оцінка дослідників), ТВ, ВБП та ЗВ.

Результати Keynote‑087. ОВ у всіх когортах склала 69% (95% ДІ 62,3-75,2), ПВ – ​22,4% (95% ДІ 16,9-28,6), ЧВ – ​46,7% (95% ДІ 39,8-53,7; рис. 3). Медіана застосування препарату становила 13 циклів, середній час до досягнення відповіді на терапію – ​2,7 міс (95% ДІ 2,1-8,3 міс). ТВ понад 6 міс спостерігалася у 82,2% пацієнтів. Серед 145 хворих, у яких отримана відповідь на терапію пембролізумабом, медіана ТВ становила 11,1 міс (R. Chen et al., 2017). Через 3 роки спостереження ТВ зберігалася у всіх групах і була найвищою у пацієнтів 1-ї групи. Медіана ВБП не досягнута у всіх пацієнтів з ПВ. У хворих із ЧВ медіана ВБП становила 13,8 міс (95% ДІ 1,20-22,1), у пацієнтів зі стабілізацією захворювання – ​10,9 міс (95% ДІ 5,6-11,1). Медіана ЗВ не була досягнута у жодній групі хворих. Найчастішими ПЯ були гіпотиреоїдизм, лихоманка, втома, висип, діарея, головний біль, нудота, кашель, нейтропенія (R. Chen et al., 2019).

Keynote‑204 (III фаза)

У дослідженні порівнюють ефективність пембролізумабу та БВ у пацієнтів із рецидивуючою/рефрактерною ЛХ (закінчення дослідження заплановано на грудень 2023 р.). 300 пацієнтів рандомізовані на дві групи: групу пембролізумабу (по 200 мг через кожні 3 тижні) та БВ (1,8 мг/кг через кожні 3 тижні). Усього передбачено проведення 35 циклів терапії по 3 тижні.

Первинними кінцевими точками дослідження є ВБП і ЗВ, вторинна кінцева точка – ​ОВ.

Попередні результати Keynote‑204. При попередньому аналізі медіани ВБП отримано значно вищі показники у групі пембролізумабу порівняно з групою БВ – ​13,2 (95% ДІ 10,9-19,4) та 8,3 міс (95% ДІ 5,7-8,8) відповідно. Рівень 12-місячної ВБП становить 53,9% у групі пембролізумабу та 35,6% у групі БВ (рис. 4). Також відмічена різниця ОВ: 65,6% (95% ДІ 57,4-73,1) у групі пембролізумабу та 54,2% (95% ДІ 46,0-62,3) – ​БВ.

Як і в попередніх дослідженнях, найчастішими ПЯ, пов’язаними з прийомом пембролізумабу, були гіпотиреоїдизм, лихоманка, втома, висип, нудота. При застосуванні БВ частіше виникали периферична нейропатія, сенсорна нейропатія, а також нудота, втома, рідше розвивалися висип, лихоманка. У пацієнтів, які приймали пембролізумаб, частіше виявляли імунно-опосередковані ПЯ (гіпотиреоїдизм, гіпертиреоїдизм, пневмоніт), які у більшості випадків були 1-2 ступенів тяжкості (J. Kuruvilla et al., 2020).

Отже, у пацієнтів з рецидивуючою/рефрактерною ЛХ, у яких виник рецидив після ТГСК або які не були кандидатами для ТГСК, лікування пембролізумабом сприяло істотному покращенню ВБП порівняно з БВ. У пацієнтів, які отримували пембролізумаб, виявляли більш стійку відповідь, ніж при застосуванні БВ. Таким чином, пембролізумаб рекомендований для лікування дорослих і дітей з рефрактерною ЛХ, а також осіб з рецидивом хвороби після застосування попередніх 3 та більше ліній терапії.

Підготувала Ілона Цюпа

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 5 (66) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

15.01.2021 Онкологія та гематологія Європейські рекомендації щодо первинної протигрибкової профілактики у дорослих пацієнтів онкогематологічного профілю

У 2005 р. Європейська група з трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT), Європейська організація з вивчення та лікування онкологічних захворювань (EORTC), Європейська асоціація боротьби з лейкозами (ELN) та Міжнародне товариство з вивчення послабленої імунної реактивності (ICHS) започаткували проведення Європейської конференції з питань інфекцій при лейкозах (ECIL). ...

15.01.2021 Онкологія та гематологія Клінічні настанови ESMO щодо діагностики, лікування та спостереження пухлин із невідомим первинним вогнищем

Пухлини з невідомим первинним вогнищем (ПНПВ) – ​гетерогенна група метастатичних пухлин, при яких стандартна діагностика не дає змоги ідентифікувати місце походження первинної пухлини. ПНПВ становлять 3-5% усіх злоякісних новоутворень. Унікальна біологія цих пухлин залишається майже не відомою [1]. Тим не менше, сучасні дані свідчать про те, що метастатична дисемінація може відбуватися за відсутності росту первинної пухлини внаслідок метастатичної агресивності, властивої раковим клітинам. Явище хромосомної нестабільності нещодавно було запропоновано як пояснення частини незвичайних клінічних проявів, хіміорезистентності та поганих результатів лікування пацієнтів із ПНПВ [2]....

15.01.2021 Онкологія та гематологія Вроджені коагулопатії: сучасні погляди на діагностику та лікування

Сьогодні до вроджених коагулопатій належать такі захворювання: гемофілія А та В, хвороба Віллебранда й рідкісні дефіцити факторів згортання крові (І, ІІ, V, VII, X, XI, XII та XIII). Серед них найпоширенішим захворюванням є гемофілія А (рис.). Термін «гемофілія» вперше застосував Friedrich Hopff у 1828 р. [1]. Сучасне тлумачення терміна «гемофілія» включає два основних захворювання: гемофілія А, коли виявляють дефіцит фактора згортання крові людини VIII (FVIII), та гемофілія В при дефіциті фактора IX (FIX). ...

15.01.2021 Онкологія та гематологія Консенсусні рекомендації щодо використання препарату ФЕЙБА у пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А, яким мають бути проведені планові оперативні втручання

Коли у пацієнтів з прогресуючою артропатією при інгібіторній формі гемофілії А виявляються неефективними консервативні методи лікування, єдиним варіантом відновлення рухомості суглобів, функціонування хворих та якості їх життя залишається велике ортопедичне оперативне втручання [1]. Крім того, протягом життя пацієнти з інгібіторною формою гемофілії можуть потребувати виконання й інших загальнохірургічних втручань і стоматологічних процедур [2]. Однак існують значні проблеми, асоційовані з виконанням операцій у пацієнтів з високими титрами інгібіторів фактора згортання крові VIII (FVIII)....