Українські та міжнародні експерти про ведення пацієнтів з лімфопроліферативними захворюваннями

05.01.2021

1-2 жовтня відбулася XII Науково-практична конференція з міжнародною участю «Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань». Вперше цей захід проходив в онлайн-форматі. Зареєстровано понад 400 учасників, з доповідями виступили 30 фахівців, з яких 10 – ​іноземні. Розглянуто різноманітні аспекти лікування лімфопроліферативних захворювань, у тому числі з використанням новітніх препаратів, а також рекомендації професійних спільнот і погляди провідних фахівців на лікування онкогематологічної патології в умовах пандемії COVID‑19.

У вступному слові завідувачка науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Анатоліївна Крячок підкреслила успіх українських онкогематологів у лікуванні лімфоми, що підтверджується істотним покращенням п’ятирічної виживаності. Цьому, зокрема, сприяла реєстрація таких нових препаратів для лікування лімфоми, як полатузумаб ведотин (Roche, 2020), даратумумаб (Janssen, 2020), помалідомід («Віста», 2020), леналідомід (Dr. Reddy’s, 2019; «Віста», 2019), розширення показань до застосування брентуксимабу ведотину.

Відмічається стрімкий розвиток трансплантації кісткового мозку в Україні. Відкрито новий центр трансплантації кісткового мозку в Черкаському обласному онкологічному диспансері. Продовжують виконуватися трансплантації кісткового мозку в Національному інституті раку, Київському центрі трансплантації кісткового мозку, Інституті патології крові та трансфузійної медицини НАМН України у Львові, Національній спеціалізованій дитячій лікарні МОЗ України «Охматдит», в якій було проведено першу в Україні трансплантацію дитині від неспорідненого донора. Працює пілотний проєкт МОЗ України із трансплантації органів і тканин, а також створено реєстр донорів кісткового мозку.

Активно працюють організації й об’єднання пацієнтів із лімфопроліферативними захворюваннями, які проводять різноманітні активності та школи пацієнтів. Зокрема, проєкт Inspiration Family за участю пацієнтів і лікарів спрямований на підвищення рівня обізнаності хворих.

Продовжується наукова співпраця в рамках проєктів, які було розпочато раніше, а саме: T-cell Project 2.0, співробітництво з італійськими університетськими клініками в Модені та Реджо-Емілії, з Інститутом онкології Джованні Паоло ІІ IRCCS (м. Барі, Італія), з Університетом Іллінойсу (м. Чикаго). Триває також участь у дослідженнях «Ретроспективна оцінка ролі 18F-FDG-ПЕТ-КТ у виявленні екстранодальної локалізації у пацієнтів з мантійноклітинними неходжкінськими лімфомами», «Уперед до персоналізованої медицини для пацієнтів з рецидивною/рефрактерною формою фолікулярної лімфоми: дослідження LUPIAE», Transplant avoidance in patients with relapsed/refractory Hodgkin Lymphoma in molecular and metabolic remission.

Окрему подяку І.А. Крячок висловила спонсорам, які допомогли здійснити ремонт та переобладнання відділення онкогематології Національного інституту раку, у тому числі сучасними боксами для проведення трансплантації кісткового мозку.


Нові виклики у лікуванні онкологічних хворих у 2020 р. були пов’язані з пандемією COVID‑19. На превеликий жаль, велика кількість пацієнтів і лікарів постраждали через саме захворювання чи епідемічні обмеження, що були запроваджені у зв’язку з ним. Виникли значні труднощі в організації медичної допомоги в умовах пандемії та карантину (пересуванні пацієнтів, пошуку донорів та ін.). Ускладнилась диференційна діагностика лихоманки та респіраторних синдромів. 


Алгоритми обстеження на COVID‑19 і корекція підходів до лікування онкогематологічних захворювань в умовах високого ризику інфікування COVID‑19 залишаються важливими питаннями для медичної спільноти.

Переосмислення підходів до лікування хронічного лімфолейкозу і прогностичні критерії відповіді на терапію у пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ) представив завідувач відділу медичної генетики ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України» та кафедри клінічної лабораторної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Сергій Вікторович Клименко.

– ХЛЛ є генетично гетерогенним захворюванням і не має визначального «стандартного» набору генетичних порушень. Для ХЛЛ характерний широкий спектр мутацій. Одним із перших діагностичних методів для визначення групи ризику при ХЛЛ було імунофенотипування – ​метод, який дозволяє встановлювати діагноз і визначати основні прогностичні характеристики. 

Проте виділення груп високого ризику розпочалося із впровадження цитогенетичного дослідження, стандартного каріотипування, яке є доволі складним для виконання. Після введення у практику флуоресцентної in situ гібридизації (FISH) діагностичні можливості покращились. Наразі також використовуються полімеразна ланцюгова реакція, мікрочипування та секвенування нового покоління.

У клінічній практиці продовжують використовувати такі традиційні маркери, як IGHV1, ZAP70, CD38, бета‑2-мікроглобулін і тимідинкіназа. Цитогенетичні аномалії в клітинах крові виявляють (FISH) більш ніж у 80% первинних пацієнтів із ХЛЛ. Сприятливий прогноз мають пацієнти з del(13q), несприятливий – ​з del(11q), трисомією 12, del(17р). Використання запропонованих сучасних мутаційно-цитогенетичних прогностичних моделей потребує належного технічного забезпечення, що доволі складно в Україні.

Міжнародний прогностичний індекс CLL-IPI розраховують з урахуванням віку пацієнта, стадії захворювання, рівня бета‑2-мікроглобуліну, IGHV та ТР53-статусу. За сумарною кількістю балів хворий може бути включений до групи низького ризику з очікуваною 5-річною загальною виживаністю 93,2%, проміжного ризику – ​79,4%, високого ризику – ​63,6%, дуже високого ризику – ​23,3%.


Відповідно до рекомендацій Міжнародної групи з ХЛЛ, обов’язковими методами для первинного дослідження хворих є молекулярно-цитогенетичний аналіз (del(13q), del(11q), del(17р), add(12)) та визначення мутаційного статусу IGHV і ТР53. В останню редакцію настанов Національної онкологічної мережі США (NCCN) також включені всі ці методи. Рекомендоване також використання проточної цитометрії (CD38, Zap70, CD49d) і комплексна оцінка каріотипу (≥3 хромосомних аномалій).


Вибір першої лінії терапії при ХЛЛ визначається трьома характеристиками пацієнта: загальний стан, мутаційний статус IGHV і результат цитогенетичного дослідження. 

При ХЛЛ можливе проведення алогенної трансплантації кісткового мозку, яка дозволяє досягнути довготривалого контролю над хворобою та подолати несприятливий прогностичний вплив del(17р) і мутації ТР53. 

Згідно з рекомендаціями NCCN та з урахуванням наявності новітніх високоефективних препаратів, алогенну трансплантацію кісткового мозку слід розглядати, якщо у пацієнта немає значної коморбідності, але є рефрактерність до малих молекул (інгібіторів bcl2 та тирозинкінази).

Ген ТР53 розташований на хромосомі 17р і кодує трансляцію білка, який працює як супресор пухлинного росту (утримує клітини від швидкого та безконтрольного росту і поділу). Мутації гена ТР53 та/або делеція хромосоми 17р асоціюються зі зниженою виживаністю пацієнтів і поганою відповіддю на хіміотерапію. Ця мутація частіше спостерігається у хворих із рецидивом чи рефрактерною формою ХЛЛ (30-50% випадків), ніж при вперше діагностованому захворюванні (3-10%). Окрім цього, ген ТР53 відіграє важливу роль у розвитку резистентності до хіміотерапії.

Складний каріотип (особливо при кількості мутацій ≥5) при ХЛЛ має важливе прогностичне значення, вираженість якого зберігається навіть у популяції з відсутністю мутації ТР53.


Актуальним аспектом залишається прийняття рішення про лікування пацієнтів із безсимптомним ХЛЛ. Наявні стандартні підходи використовуються досить давно, тому, очевидно, потребують удосконалення. 


Розроблена міжнародна шкала прогнозу для пацієнтів з безсимптомним перебігом ранньої стадії ХЛЛ IPS-E (TTFT) є досить перспективною. Вона використовує три критерії: мутаційний статус IGHV, абсолютну кількість лімфоцитів більше 15×109/л, наявність лімфатичних вузлів, що пальпуються.

Проте, незважаючи на розмаїття даних щодо перспективності використання низки маркерів і показників, у клінічній практиці при ХЛЛ застосовується дуже обмежена кількість прогностичних маркерів.

Всі препарати для лікування ХЛЛ поділяються на три основні групи: хіміопрепарати (бендамустин, хлорамбуцил, циклофосфамід, флударабін), моноклональні антитіла (обінутузумаб, офатумумаб, ритуксимаб), малі молекули-інгібітори (ібрутиніб, іделалісиб, венетоклакс). 


Широкий спектр сучасних препаратів дозволяє істотно впливати на прогноз лікування хворих навіть з групи високого ризику. Таргетна терапія в більшості ситуацій є кращою порівняно з хіміотерапією. Попередня терапія, відповідь на неї, наявність препаратів та їх ціна впливають на послідовність призначення протипухлинного лікування.


Комбінування препаратів з різними механізмами дії для тотальної ерадикації лейкемічного клону дозволяє досягти глибокої ремісії, незважаючи на наявність несприятливих предикторів.

Професор Пол Мейндерс (м. Антверпен, Бельгія) представив доповідь, присвячену значенню променевої терапії у лікуванні лімфоми. Променева терапія стала одним із перших варіантів лікування лімфоми Ходжкіна, який дозволяв з використанням помірних доз (близько 30 Гр) одужати половині таких пацієнтів. Лімфоцити дуже чутливі до впливу радіації, навіть при двократному опроміненні по 2 Гр відбувається активація сигнального шляху р53, що, у свою чергу, призводить до апоптозу. Історично покращення загальної виживаності досягалося спочатку завдяки застосуванню спленектомії, використанню широких полів опромінення та хіміотерапії. Згодом зусилля медичної спільноти спрямувались на покращення виживаності без прогресування шляхом застосування різноманітних комбінацій хіміопрепаратів, а також на зменшення частоти і вираженості побічних явищ. 


Наразі ми увійшли в еру застосування мінімального обсягу терапії для забезпечення максимальної якості життя.


Сьогодні у пацієнтів з лімфомою Ходжкіна комп’ютерна томографія у трьох взаємно перпендикулярних площинах дозволяє позначати таргетні вогнища й анатомічні структури, опромінення яких є небажаним або має бути максимально мінімізованим. Натомість декількома десятиліттями раніше планування променевого лікування при лімфомі Ходжкіна проводилось лише за даними рентгенографії у двох проекціях.

Якщо першим етапом лікування лімфоми Ходжкіна є хіміотерапія, радіолог має бачити пацієнта до лікування та відразу після завершення системної протипухлинної терапії. При визначенні таргетних вогнищ слід зважати на зміщення органів у зв’язку зі зменшенням пухлинної маси після хіміотерапії. Окрім цього, врахування фізіологічних рухів (у тому числі дихання) дозволяє максимально адаптувати опромінювану ділянку з мінімальним ураженням прилеглих неуражених пухлинних процесом тканин. Загалом, для лікування лімфоми Ходжкіна (І-ІІ стадія) застосовується 20-30 Гр. У пацієнтів з ІІІ-IV стадією захворювання доза 36 Гр застосовується для опромінення залишкових позитивних вогнищ за даними позитронної емісійної томографії (ПЕТ).


Променева терапія при дифузній В-великоклітинній лімфомі покращує локальний контроль захворювання. У деяких випадках променева терапія (30-36 Гр) може замінити декілька курсів хіміотерапії та є опцією для пацієнтів, які не хочуть чи не можуть отримувати системну протипухлинну терапію.


При первинній лімфомі головного мозку використовують широкий спектр терапевтичних підходів, переважно вони включають хіміотерапевтичні режими з високими дозами метотрексату. Променева терапія на всю ділянку головного мозку застосовується для консолідації, проте такий метод є дискутабельним, особливо для пацієнтів віком старше 60 років. Наявність пухлинних клітин у цереброспінальній рідині є показанням до системної та/або інтратекальної хіміотерапії, а не для краніоспінальної променевої терапії.

Первинна медіастинальна В-клітинна лімфома є радіочутливою формою захворювання. Застосування променевої терапії після хіміотерапії дозволяє перевести часткову відповідь у повну, а також покращити загальну виживаність. Наявність ПЕТ-позитивних вогнищ є показанням до призначення променевої терапії (30 Гр), тоді як ПЕТ-негативні ураження не потребують опромінення.

Професор Харі Менон (Індія) представив доказові дані щодо аналогів ритуксимабу. Існує певний скептицизм, у тому числі серед онкологічної спільноти, щодо застосування біоаналогів, оскільки вони є схожими, але не ідентичними оригінальному препарату. 


Слід пам’ятати, що біоаналоги не можна застосовувати за усіма показаннями, які визначені для оригінального препарату, їх ефективність має бути клінічно доведена. 


Доклінічні дані вказують на аналогічні фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики оригінального препарату та біоаналога ритуксимабу. Клінічно за даними численних досліджень та аналізу результатів лікування різних видів CD20-позитивних лімфом було показано зіставну ефективність препаратів. Застосування біоаналогів є перспективним, зважаючи на їх меншу вартість та відповідно більшу доступність. Це, у свою чергу, сприяє їх широкому використанню.

Загальні питання трансплантації кісткового мозку та підходи до лікування рецидивів після неї висвітлив співробітник науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку (м. Київ) Євген Вікторович Кущовий.

– Показаннями до проведення високодозової хіміотерапії є лімфома Ходжкіна (рефрактерна або хіміочутливий рецидив), дифузна В-великоклітинна лімфома (рефрактерна або хіміочутливий рецидив), множинна мієлома (консолідація відповіді) та ін. Після трансплантації кісткового мозку існує ризик рецидиву захворювання. 


Важливими питаннями залишаються профілактика інфекцій, віддалених ускладнень і соціальна адаптація пацієнтів. У пацієнтів після трансплантації кісткового мозку відбувається фактично «перезавантаження» імунітету, що потребує проведення вакцинації (проти грипу, кору, паротиту, краснухи, гепатиту В, поліомієліту, пневмококової інфекції, гемофільної інфекції, дифтерії, правця та кашлюку) відповідно до встановленого графіку.


 Скринінг та профілактика інфекцій після високодозової хіміотерапії включає профілактику пневмоцистної пневмонії, оцінку стану зубів і ротової порожнини, визначення рівня феритину у сироватці крові, оцінку функції печінки, клінічну оцінку легеневої функції, заборону куріння, оцінку функції щитоподібної та статевих залоз, очного дна та загальну оцінку офтальмологічної симптоматики.

Доцент кафедри сімейної медицини та амбулаторно-поліклінічної допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ), кандидат медичних наук Ганна Володимирівна Бацюра звернула увагу учасників заходу на актуальність теми COVID‑19. Щоденно в Україні реєструють велику кількість випадків захворювання та високий загальний рівень госпіталізації, а безсимптомні хворі несуть загрозу для інших людей, оскільки медіана часу від моменту контакту до появи перших симптомів хвороби становить 6 днів.


Одним із керівних документів, розроблених в Україні, є наказ МОЗ України від 28.03.2020 № 722 «Організація надання медичної допомоги хворим на коронавірусну хворобу (COVID‑19)». У ньому детально прописана організація протиепідемічних заходів і медичної маршрутизації пацієнта. Стандарти надання медичної допомоги хворим на COVID‑19 із різним ступенем тяжкості чітко визначаються протоколом «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID‑19)», затвердженим наказом МОЗ України від 02.04.2020 № 762 (зі змінами від 17.09.2020 № 2116).


Так, при легкому та помірному перебігу коронавірусної інфекції рекомендовано призначати симптоматичну терапію (жарознижувальні засоби – ​парацетамол, ібупрофен), при середньотяжкому – ​додати введення низькомолекулярних гепаринів. При тяжкому перебігу COVID‑19 оптимальну підтримуючу терапію слід проводити у відділенні інтенсивної терапії із забезпеченням кисневої терапії, призначенням протимікробних та протигрибкових засобів. За потреби можна додати до комплексного лікування системні кортикостероїди, противірусні препарати (ремдесивір або фавіпіравір) і тоцилізумаб.

Не менш важливим питанням у веденні пацієнтів з коронавірусною інфекцією є вибір антибактеріальних лікарських засобів і доцільність їх призначення у кожному конкретному випадку. В останніх настановах Всесвітньої організації охорони здоров’я та Національного інституту охорони здоров’я та вдосконалення клінічної практики Великої Британії (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) чітко прописані показання до призначення антибактеріальної терапії у хворих на пневмонію.


Сьогодні поряд із хворими на коронавірусну інфекцію залишаються пацієнти з онкопатологією, які потребують скринінгу, лікування та підтримуючої терапії. 


Через масову захворюваність на COVID‑19 цих пацієнтів госпіталізують у запущеному стані (що притаманне не тільки онкології, а й іншим галузям медицини). Тому потрібно виділяти окремі групи пацієнтів, які потребують постійного моніторингу, адже такий підхід дозволить зменшити кількість запущених випадків і тягар для системи охорони здоров’я в майбутньому.

Завідувачка відділення пульмонології відділу терапії радіаційних наслідків ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України», доктор медичних наук Людмила Іванівна Швайко поділилася з учасниками конференції тактикою ведення пацієнтів з онкогематологічними захворюваннями після перенесеної пневмонії, спричиненої COVID‑19. Вона зазначила, що відсутність специфічного патогенетичного лікування – ​одна з найважливіших проблем сьогодення на шляху до ефективного подолання коронавірусної інфекції. Перебіг захворювання переважно легкий та середньотяжкий, проте у пацієнтів з ослабленим імунітетом та онкозахворюванням існує потенційна загроза тяжкого перебігу супутньої коронавірусної інфекції.


За результатами одного з ретроспективних когортних досліджень F. Passamonti та співавт. (2020) за участю 536 онкогематологічних хворих із 66 медичних центрів Італії, які перенесли COVID‑19, науковці зробили висновок, що загальна виживаність пацієнтів цієї групи пов’язана з віком, типом злоякісного новоутворення, статусом захворювання і тяжкістю COVID‑19. Крім того, несприятливий прогноз відзначався в осіб із прогресуючим перебігом захворювання та підтвердженим діагнозом неходжкінська лімфома чи лімфома з плазматичних клітин.


За результатами аналізу патанатомічних висновків 2000 летальних випадків внаслідок COVID‑19, у 90% із них основною причиною смерті став гострий респіраторний дистрес-синдром. У 7% випадків причиною смерті був розвиток тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а у 1,0-1,5% – ​набряк мозку, сепсис та інфаркт міокарда (О.В. Зайратьянц и др., 2020).

Дані спостереження за пацієнтами, які перенесли гострий респіраторний дистрес-синдром, свідчать про реєстрацію у близько 27,8% із них патологічних змін на рентгенограмі грудної клітки через 6 та 12 місяців після інфекції та зниження фізичної активності за результатами тесту з 6-хвилинною ходьбою. Стійкі порушення дифузійної здатності легень зберігалися у 16% пацієнтів через 6 місяців після виписування з лікарні (Y. Pan et al., 2020).

Особливу увагу Л.І. Швайко приділила темі комплексної оцінки загального стану хворих після перенесеного COVID‑19. Вона полягає у визначенні ступеня вираженості задишки, потреби у проведенні реабілітаційних програм і корекції психосоціальних та неврологічних порушень. При збереженні симптомів з боку респіраторної системи та відсутності динаміки рентгенологічного розрішення вогнищ рекомендовано виконати повноцінне дослідження функції легень, тест із ходьбою, визначити ступінь насичення крові киснем, оцінити параметри ехокардіографії, результати мікробіологічного дослідження мокротиння та наслідків ТЕЛА (за умови встановлення діагнозу у гострий період захворювання).

Перед виписуванням зі стаціонару потрібно оцінити потребу пацієнта в кисні у спокої та при фізичному навантаженні й рекомендувати виконання фізичних вправ низької та помірної інтенсивності протягом наступних 6-8 тижнів. При порушенні функції легень показаний комплекс легеневої реабілітації, а при втраті м’язової маси (постреанімаційна хвороба) – ​нутритивна підтримка та силові фізичні навантаження.

Конференція «Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань» традиційно зібрала найкращих вітчизняних та іноземних фахівців, які протягом двох днів в онлайн-форматі поділилися сучасними досягнення діагностики та лікування онкогематологічних хворих, оновленнями настанов авторитетних міжнародних організацій і власним практичним досвідом.

Підготували Олена Поступаленко та Ірина Неміш

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 5 (66) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

15.01.2021 Онкологія та гематологія Європейські рекомендації щодо первинної протигрибкової профілактики у дорослих пацієнтів онкогематологічного профілю

У 2005 р. Європейська група з трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT), Європейська організація з вивчення та лікування онкологічних захворювань (EORTC), Європейська асоціація боротьби з лейкозами (ELN) та Міжнародне товариство з вивчення послабленої імунної реактивності (ICHS) започаткували проведення Європейської конференції з питань інфекцій при лейкозах (ECIL). ...

15.01.2021 Онкологія та гематологія Клінічні настанови ESMO щодо діагностики, лікування та спостереження пухлин із невідомим первинним вогнищем

Пухлини з невідомим первинним вогнищем (ПНПВ) – ​гетерогенна група метастатичних пухлин, при яких стандартна діагностика не дає змоги ідентифікувати місце походження первинної пухлини. ПНПВ становлять 3-5% усіх злоякісних новоутворень. Унікальна біологія цих пухлин залишається майже не відомою [1]. Тим не менше, сучасні дані свідчать про те, що метастатична дисемінація може відбуватися за відсутності росту первинної пухлини внаслідок метастатичної агресивності, властивої раковим клітинам. Явище хромосомної нестабільності нещодавно було запропоновано як пояснення частини незвичайних клінічних проявів, хіміорезистентності та поганих результатів лікування пацієнтів із ПНПВ [2]....

15.01.2021 Онкологія та гематологія Вроджені коагулопатії: сучасні погляди на діагностику та лікування

Сьогодні до вроджених коагулопатій належать такі захворювання: гемофілія А та В, хвороба Віллебранда й рідкісні дефіцити факторів згортання крові (І, ІІ, V, VII, X, XI, XII та XIII). Серед них найпоширенішим захворюванням є гемофілія А (рис.). Термін «гемофілія» вперше застосував Friedrich Hopff у 1828 р. [1]. Сучасне тлумачення терміна «гемофілія» включає два основних захворювання: гемофілія А, коли виявляють дефіцит фактора згортання крові людини VIII (FVIII), та гемофілія В при дефіциті фактора IX (FIX). ...

15.01.2021 Онкологія та гематологія Консенсусні рекомендації щодо використання препарату ФЕЙБА у пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А, яким мають бути проведені планові оперативні втручання

Коли у пацієнтів з прогресуючою артропатією при інгібіторній формі гемофілії А виявляються неефективними консервативні методи лікування, єдиним варіантом відновлення рухомості суглобів, функціонування хворих та якості їх життя залишається велике ортопедичне оперативне втручання [1]. Крім того, протягом життя пацієнти з інгібіторною формою гемофілії можуть потребувати виконання й інших загальнохірургічних втручань і стоматологічних процедур [2]. Однак існують значні проблеми, асоційовані з виконанням операцій у пацієнтів з високими титрами інгібіторів фактора згортання крові VIII (FVIII)....