Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань

05.01.2021

Стаття у форматі PDF

Лімфома Ходжкіна – складна проблема сучасної онкогематології – була всебічно розглянута провідними фахівцями в рамках XII Науково-практичної конференції з міжнародною участю «Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань», що відбулася 1-2 жовтня.

Загальні відомості щодо захворюваності на лімфому Ходжкіна та сучасних підходів до першої лінії терапії навела у своїй доповіді завідувачка науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку, доктор медичних наук, професор Ірина Анатоліївна Крячок.

– В Україні щорічно діагностують 890 випадків лімфоми Ходжкіна, на обліку перебувають 14 650 хворих. Якщо порівняти статистику й епідеміологію в Україні та світі (наприклад, у США), то при аналогічній захворюваності смертність в Україні дещо вища. Особливо звертає увагу показник п’ятирічної загальної виживаності, який у нашій країні на 17% нижчий порівняно зі США, а також той факт, що в Україні рідше діагностують захворювання на І стадії. Однак аналіз виживаності таких хворих в Україні показав її покращення.

Сьогодні лімфома Ходжкіна – ​потенційно курабельне захворювання. Слід враховувати, що у захворюваності є два вікових піки: 20-40 років і старше 60 років. При виборі терапії для пацієнтів молодого віку необхідно враховувати можливість збереження фертильності, тоді як у хворих похилого віку планувати лікування слід з урахуванням коморбідності. Індивідуальний підхід забезпечують терапія, адаптована відповідно до результатів позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), та можливість виконання трансплантації кісткового мозку. На жаль, доступність обох методів в Україні є обмеженою.

Виділяють три групи ризику перебігу лімфоми Ходжкіна: низький ризик (рання стадія захворювання без факторів ризику), проміжний ризик (І-ІІ стадія з факторами ризику) та високий ризик (III-IV стадія).

Терапевтичні опції при ранній стадії залежать від можливості застосування ПЕТ-адаптованого підходу. За його відсутності, за стандартами Європейського товариства медичної онкології (ESMO), призначають 4 курси за схемою ABVD (доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин) з подальшим проведенням променевої терапії (20 Гр). Є два варіанти ПЕТ-адаптованої терапії. Спочатку застосовують 2 курси ABVD, потім виконують ПЕТ-контроль. За відсутності ПЕТ-активних вогнищ може бути призначений 1 курс ABVD з подальшою променевою терапією (20 Гр). За наявності ПЕТ-активних вогнищ застосовується 2 курси BEACOPP-еск (блеоміцин, етопозид, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, прокарбазин та преднізолон) з подальшим проведенням променевого лікування (30 Гр). Наведені рекомендації були розроблені та впроваджені на основі результатів дослідження Н10.

Лікування пацієнтів з лімфомою Ходжкіна ранньої стадії з факторами ризику також залежить від застосування ПЕТ. Терапія без урахування даних ПЕТ включає проведення 2 курсів BEACOPP-еск та 2 курсів ABVD з подальшим променевим лікуванням (30 Гр). Іншою опцією за відсутності ПЕТ є проведення 4 курсів ABVD з наступною променевою терапією (30 Гр). ПЕТ-адаптований підхід включає 2 курси ABVD з подальшою оцінкою динаміки за допомогою ПЕТ і призначенням 2 курсів BEACOPP-еск з променевою терапією (30 Гр) або 2 курсів ABVD з наступним променевим лікуванням (30 Гр). Зазначені терапевтичні підходи були розроблені на підставі результатів клінічних досліджень HD11 та HD14. Роль променевої терапії була показана у рамках дослідження H10.

Лікування пацієнтів з лімфомою Ходжкіна III-IV стадії також здійснюється залежно від можливості застосування ПЕТ. За її відсутності призначають 6 курсів BEACOPP-еск або ABVD, за наявності ​лікування розпочинають з 2 курсів BEACOPP-еск або ABVD. Подальша терапія залежить від результату ПЕТ: якщо наявні активні вогнища – ​застосовують 2 або 4 курси BEACOPP-еск відповідно, за їх відсутності призначають 4 курси ABVD або AVD.

Нова терапевтична опція у хворих на лімфому Ходжкіна III-IV стадії з’явилась у 2019 р. – ​у схемі ABVD блеоміцин замінили на брентуксимаб ведотин (BV+AVD). Імовірність відповіді на терапію за схемою ABVD при пізніх стадіях лімфоми Ходжкіна становить 71%, за схемою BEACOPP-еск – ​91%. Різноманітні терапевтичні опції та підходи до ескалації чи деескалації терапії з застосуванням ПЕТ досліджували як після ABVD (клінічні дослідження RATHL, SWOG, GITIL), так і після BEACOPP-еск (AHL2010, HD0607, HD18).

Ефективність брентуксимабу ведотину у комбінації з AVD переконливо доведена як за результатами дослідницької групи, так і за даними незалежного експертного комітету (дослідження ECHELON‑1). Відмічене покращення виживаності без прогресування та загальної виживаності зберігалось і після завершення дослідження (за даними чотирирічного спостереження) при загалом припустимому профілі токсичності.

У цілому в Україні відмічається покращення ситуації з діагностикою та лікуванням лімфоми Ходжкіна. Новітні терапевтичні опції дозволяють здійснювати індивідуальний підбір терапії при лімфомі Ходжкіна з урахуванням віку, статі, стану пацієнта та групи ризику. Актуальними завданнями залишаються збільшення кількості центрів трансплантації та їх активності, підвищення доступності ефективної сучасної терапії, ширше використання ПЕТ та просвітницька діяльність.

Клінічний випадок використання брентуксимабу ведотину у першій лінії лікування лімфоми Ходжкіна представила керівниця центру гематології, хіміотерапії гемобластозів та променевої терапії КЛ «Феофанія» Лариса Василівна Михальська.

– Пацієнт віком 21 рік звернувся зі скаргами на збільшення периферичних лімфатичних вузлів, підвищення температури тіла до 38,5 °C, свербіж шкіри, пітливість, втрату маси тіла (за останні три місяці понад 7 кг). За даними позитронно-емісійної комп’ютерної томографії (ПЕТ-КТ) виявлено ознаки лімфопроліферативного захворювання з ураженням лімфатичних вузлів з обох боків діафрагми (генералізована лімфаденопатія, у тому числі масивна внутрішньогрудна та шийна зліва), ураження селезінки та легень. Ураження інших екстралімфатичних органів і кісток достовірно не виявлено. За даними ПЕТ-КТ встановлено 5 балів за критеріями Deauville (PET-positive). Результати патогістологічного дослідження з використанням імуногістохімічного дослідження свідчили на користь лімфоми Ходжкіна (варіант нодулярного склерозу). У мієлограмі не було даних про ураження кісткового мозку. Рівень лактатдегідрогенази становив 290 од/л, В2-мікроглобуліну – ​3,5.

За рекомендаціями Національної онкологічної мережі США (NCCN) терапія при III-IV стадії лімфоми Ходжкіна у дорослих включає не лише стандартні схеми BEACOPP-еск та ABVD, а й застосування брентуксимабу ведотину зі схемою AVD. Згідно з результатами дослідження ECHELON‑1, брентуксимабу ведотин показав вищу ефективність порівняно зі схемою системної протипухлинної терапії ABVD у першій лінії терапії при прогресуючій класичній лімфомі Ходжкіна за цілком керованого профілю токсичності.

Пацієнт отримав лікування за схемою: доксорубіцин 25 мг/м2 площі поверхні тіла, вінбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2 та брентуксимабу ведотин 1,2 мг/кг маси тіла. При оцінюванні показників загального аналізу крові в динаміці відмічалась нейтропенія після другого-третього курсу терапії, яка ефективно коригувалась шляхом уведення колонієстимулювального фактора. Результати лікування оцінювали за допомогою ПЕТ-КТ. Уже після другого курсу системної протипухлинної терапії відмічалась виражена позитивна динаміка, більш вираженою вона була після шостого курсу. Враховуючи дані лабораторних показників, інструментальних обстежень, динаміку ПЕТ‑КТ (зміну балів за критеріями Deauville з 5 (PET‑positive) перед лікуванням на 1 (PET-negative) після нього), терапія була ефективною з отриманням повної відповіді. Цю схему можна рекомендувати у першій лінії терапії при лімфомі Ходжкіна IV стадії у групі високого ризику.

Співробітниця науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку, кандидат медичних наук Ірина Борисівна Титоренко розповіла про використання брентуксимабу ведотину при рецидивах і рефрактерних формах лімфоми Ходжкіна.

– Близько 80% пацієнтів з лімфомою Ходжкіна молодших 60 років мають шанс на одужання. Рефрактерність до першої лінії терапії відмічається у 5-10% хворих, рецидив захворювання при ранній стадії відбувається у 10-15% випадків, при поширених стадіях – ​у 15-30% (з яких 90% протягом двох років).

Сьогодні найбільш ефективною стратегією лікування при рецидивах і рефрактерних формах лімфоми Ходжкіна є застосування високодозової хіміотерапії з аутологічною трансплантацією кісткового мозку. Ефективність такого підходу становить 50%. У разі повної відповіді на зазначену терапію показник трирічної виживаності без прогресування становить 80%, в той час як при частковій відповіді чи стабілізації захворювання – ​70 та 60% відповідно. Фактично всі схеми протипухлинної терапії, що застосовуються перед трансплантацією кісткового мозку, мають приблизно однакову ефективність.

Близько десяти років брентуксимабу ведотин застосовується у терапії рецидивних та рефрактерних форм  лімфоми Ходжкіна. Наявні результати клінічних досліджень свідчать про ефективність його використання у режимі монотерапії, проте її тривалість навіть при повній відповіді становить лише 12-24 міс. З метою покращення ефективності лікування запропоновано комбінувати брентуксимабу ведотин із системною протипухлинною терапією (поетапно чи одночасно з різними схемами хіміотерапії, у тому числі із ніволумабом). Такий підхід дозволив істотно покращити виживаність без прогресування та досягти її показника 62-82% навіть через три роки. Важливо, що при цьому частка пацієнтів із ПЕТ-негативним статусом становила від 61 до 83% за даними різних дослідницьких груп. Такий високий показник не забезпечується лише ефективністю хіміотерапії.

Комбінація брентуксимабу ведотину з бендамустином включена до рекомендацій NCCN і характеризується високою частотою відповіді на терапію брентуксимабом (93%), у тому числі повної відповіді (74%). Дворічна безрецидивна виживаність у пацієнтів, які отримували лікування ведотином з бендамустином та аутологічною трансплантацією кісткового мозку, становила близько 70%.

Застосування брентуксимабу ведотину зі схемою ESHAP (етопозид, метилпреднізолон, високі дози цитарабіну, цисплатин) дозволяло також досягти істотних результатів із рівнем відповіді на терапію до та після аутологічної трансплантації кісткового мозку 91 та 92% відповідно, а частки повної відповіді – 70 та 82% відповідно.

За результатами дослідження BRaVE, комбінація брентуксимабу ведотину зі схемою DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитозин-арабінозид) дозволяла досягти загального рівня відповіді на терапію 87% (повна відповідь відмічалась у 79% пацієнтів) та дворічної загальної виживаності і виживаності без прогресування 92 та 76% відповідно. Аналогічні результати спостерігались при комбінації брентуксимабу ведотину з режимом ICE (іфосфамід, карбоплатин, месна, етопозид).

Яким чином можна покращити вищенаведені результати лікування при рецидиві чи рефрактерній формі лімфоми Ходжкіна? Перспективним у цьому напрямі є пембролізумаб з іншим, ніж у брентуксимабу ведотину, механізмом протипухлинної дії, який продемонстрував ефективність у лікуванні лімфоми Ходжкіна. Ця комбінація забезпечувала високу частоту відповіді на терапію (90‑100%) з високою частотою повної відповіді (62-66%) навіть у пацієнтів після аутологічної трансплантації кісткового мозку та великої кількості ліній хіміотерапії.

Комбінація брентуксимабу ведотину з ніволумабом сприяла досягненню загальної частоти відповіді на лікування 80% та частки повної відповіді 61%. Виживаність без прогресування при спостереженні протягом 21 міс становила 82%, загальна виживаність – ​97%. Навіть при досягненні стабілізації захворювання ця комбінація дозволяла 53% пацієнтів прожити два роки без рецидиву захворювання.

Терапія із застосуванням комбінації брентуксимабу ведотину з ніволумабом та бендамустином дозволила досягти рівня відповіді 98%, при цьому повна метаболічна відповідь становила 88%. Тривають дослідження, присвячені використанню комбінації брентуксимабу ведотину з ніволумабом та іпілімумабом.

Брентуксимаб ведотин зарекомендував себе також як консолідуюча терапія після аутологічної трансплантації кісткового мозку у дослідженні AETHERA. Виживаність без прогресування була вищою серед пацієнтів, які протягом 12 міс після завершення лікування отримували брентуксимаб ведотин, імовірність рецидиву знижувалася на 43%. Наразі триває дослідження ефективності комбінації брентуксимабу ведотину з пембролізумабом як підтримуючої терапії.

У лікуванні пацієнтів з лімфомою Ходжкіна високоефективним є також повторне призначення брентуксимабу ведотину у монорежимі та з хіміотерапією. 

На сьогодні рекомендації NCCN щодо лікування рецидиву чи рефрактерної форми лімфоми Ходжкіна у дорослих включають призначення брентуксимабу ведотину як самостійно, так і у комбінації з бендамустином чи ніволумабом.

Таким чином, застосування брентуксимабу ведотину при рецидиві чи рефрактерній лімфомі Ходжкіна можливе як salvage-терапія перед проведенням високодозової хіміотерапії з аутологічною трансплантацією кісткового мозку, у комбінації з хіміотерапевтичними та новими протипухлинними препаратами, а також як консолідуючої терапії після високодозової хіміотерапії з аутологічною трансплантацією кісткового мозку.

Про досвід лікування рефрактерної лімфоми Ходжкіна із застосуванням брентуксимабу ведотину розповіла старший науковий співробітник науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку Олена Михайлівна Алексик.

– Пацієнтка віком 20 років скаржилась на кашель, була попередньо обстежена в Національному інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського та Національному інституті раку. За даними КТ шиї, органів грудної, черевної порожнин та малого таза в передньому середостінні визначався конгломерат лімфатичних вузлів 11,2×6,1×12,2 см. Патологічний процес поширювався на перикард, плевру, середню та верхню частки правої легені. Шийно-надключичні лімфатичні вузли зліва були розміром до 1,5 см. Діагностовано вторинне ураження печінки та правої нирки.

Біопсійний матеріал отримано з лімфатичних вузлів середостіння та плеври. Імуногістохімічний висновок – ​лімфома Ходжкіна (варіант нодулярного склерозу або лімфоїдного виснаження). Таким чином, було встановлено IVА стадію та високий ступінь ризику. Пацієнтка отримала 6 курсів першої лінії системної протипухлинної терапії за схемою ABVD (вінбластин 6 мг/м2, блеоміцин 10 мг/м2, доксорубіцин 25 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2).

Після зазначеного лікування виконали ПЕТ-КТ, за даними якої у середостінні паратрахеально преваскулярно у корені правої легені визначалися конгломерати гіперметаболічної тканини SUVmax 15,71 (Deauville 5) загальним метаболічним об’ємом 66,4 см3, що поширювалась на тканину легені. Було виконано пункційну біопсію лімфатичного вузла середостіння та підтверджено діагноз лімфома Ходжкіна. Після цього пацієнтка отримала два курси терапії за схемою DHAP з наступним ПЕТ-КТ дослідженням, яке показало негативну динаміку (метаболічно активне утворення SUVmax 15,74 загальним метаболічним об’ємом 287,14 см3, яке поширювалось на верхню і середню частки правої легені та плевру). Наступні два курси хіміотерапії було проведено за схемою IGEV (іфосфамід, гемцитабін, вінрелбін, преднізолон).

Контрольне ПЕТ-КТ обстеження показало пакети преваскулярних і прекардіальних лімфатичних вузлів високої інтенсивності SUVmax 8,0 та 4,6 неправильної зливної форми з нечіткими контурами, метаболічним розміром 18,7×26,6 мм та 7,6×13,7 мм; у проєкції S1 та S3 правої легені визначалось об’ємне утворення з нерівномірним накопиченням радіофармпрепарату, зонами аметаболізму та ділянками з високою інтенсивністю SUVmax до 13,5 метаболічним розміром 12,1×11,2 мм та 5,4×7,3 мм. Наступна лінія системної протипухлинної терапії включала 4 курси брентуксимабу ведотину та бендамустину.

При повторному ПЕТ-КТ виявлено ознаки вираженої позитивної динаміки (SUVmax 3,6). Наступний етап лікування передбачав проведення високодозової хіміотерапії з аутологічною трансплантацією стовбурових клітин, а також призначення брентуксимабу ведотину як підтримувальної терапії. Контрольне обстеження за допомогою ПЕТ-КТ не виявило вогнищ пухлинного ураження.

Лімфома Ходжкіна залишається складним питанням сучасної онкогематології. Доповіді провідних українських фахівців свідчать про істотний прогрес сучасних методик діагностики та лікування лімфоми Ходжкіна. Застосування ПЕТ‑КТ на етапах діагностики та моніторингу лікування дозволяє індивідуалізувати системну протипухлинну терапію та вчасно призначити більш або, навпаки, менш інтенсивне лікування. Впровадження у клінічну практику новітніх протипухлинних лікарських засобів, які за результатами клінічних досліджень продемонстрували свою ефективність і були включені у стандарти лікування провідних онкологічних спільнот, дозволяє значно покращити результати лікування пацієнтів з лімфомою Ходжкіна (у тому числі і при прогностично несприятливих варіантах захворювання).

Підготувала Олена Поступаленко

C-APROM/UA/ADCE/0006

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 5 (66) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

15.01.2021 Онкологія та гематологія Європейські рекомендації щодо первинної протигрибкової профілактики у дорослих пацієнтів онкогематологічного профілю

У 2005 р. Європейська група з трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT), Європейська організація з вивчення та лікування онкологічних захворювань (EORTC), Європейська асоціація боротьби з лейкозами (ELN) та Міжнародне товариство з вивчення послабленої імунної реактивності (ICHS) започаткували проведення Європейської конференції з питань інфекцій при лейкозах (ECIL). ...

15.01.2021 Онкологія та гематологія Клінічні настанови ESMO щодо діагностики, лікування та спостереження пухлин із невідомим первинним вогнищем

Пухлини з невідомим первинним вогнищем (ПНПВ) – ​гетерогенна група метастатичних пухлин, при яких стандартна діагностика не дає змоги ідентифікувати місце походження первинної пухлини. ПНПВ становлять 3-5% усіх злоякісних новоутворень. Унікальна біологія цих пухлин залишається майже не відомою [1]. Тим не менше, сучасні дані свідчать про те, що метастатична дисемінація може відбуватися за відсутності росту первинної пухлини внаслідок метастатичної агресивності, властивої раковим клітинам. Явище хромосомної нестабільності нещодавно було запропоновано як пояснення частини незвичайних клінічних проявів, хіміорезистентності та поганих результатів лікування пацієнтів із ПНПВ [2]....

15.01.2021 Онкологія та гематологія Вроджені коагулопатії: сучасні погляди на діагностику та лікування

Сьогодні до вроджених коагулопатій належать такі захворювання: гемофілія А та В, хвороба Віллебранда й рідкісні дефіцити факторів згортання крові (І, ІІ, V, VII, X, XI, XII та XIII). Серед них найпоширенішим захворюванням є гемофілія А (рис.). Термін «гемофілія» вперше застосував Friedrich Hopff у 1828 р. [1]. Сучасне тлумачення терміна «гемофілія» включає два основних захворювання: гемофілія А, коли виявляють дефіцит фактора згортання крові людини VIII (FVIII), та гемофілія В при дефіциті фактора IX (FIX). ...

15.01.2021 Онкологія та гематологія Консенсусні рекомендації щодо використання препарату ФЕЙБА у пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А, яким мають бути проведені планові оперативні втручання

Коли у пацієнтів з прогресуючою артропатією при інгібіторній формі гемофілії А виявляються неефективними консервативні методи лікування, єдиним варіантом відновлення рухомості суглобів, функціонування хворих та якості їх життя залишається велике ортопедичне оперативне втручання [1]. Крім того, протягом життя пацієнти з інгібіторною формою гемофілії можуть потребувати виконання й інших загальнохірургічних втручань і стоматологічних процедур [2]. Однак існують значні проблеми, асоційовані з виконанням операцій у пацієнтів з високими титрами інгібіторів фактора згортання крові VIII (FVIII)....