Влияние липидов крови и гиполипидемической терапии на вторичную профилактику инсультов

В настоящее время назначению гиполипидемической терапии для вторичной профилактики ишемических цереброваскулярных событий уделяется недостаточно внимания. В отличие от ишемической болезни сердца, при которой определены целевые уровни липопротеинов, находящиеся в фокусе как врачей, так и пациентов, в течение нескольких лет уровень холестерина (ХС) не был целью вторичной профилактики инсульта. Между тем цереброваскулярная патология является одной из наиболее распространенных и социально значимых проблем во всем мире и, в частности, в Казахстане. В США, странах Евросоюза, Японии, а в последнее время – ​Китае и Южной Корее проводится ряд исследований, посвященных этому вопросу. Предлагаем вашему вниманию ключевые моменты обзора результатов испытаний Д.З. Садыковой и соавт., посвященных изучению влияния липидов крови и гиполипидемической терапии на частоту развития и виды инсультов. Материал опубликован в журнале «Нейрохирургия и неврология Казахстана» (2020; № 2 (59): 65‑72).

В настоящее время острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) остается одной из важных медико-­социальных проблем, что обусловлено его высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности. По экспертным оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), инсульт занимает второе место в мире среди причин смертности. Ежегодно в мире ОНМК переносит более 6 млн человек. На сегодняшний день наблюдается тенденция повышения частоты ОНМК у лиц работоспособного возраста – ​до 65 лет [1]. При этом прогнозы относительно дельнейшей статистики данного заболевания неутешительны. В странах Евросоюза ожидается увеличение числа инсультов до 1,5 млн к 2025 г. [2]. В развивающихся странах данная патология носит более распрос­траненный характер [3].

Многие факторы риска ишемического инсульта (ИИ), как, например, сердечно-сосудистые (СС) заболевания, антифосфолипидный синдром, изучены и общеизвестны [8, 9]. Однако относительно влияния дислипидемии и приема статинов на частоту и виды инсультов, многочисленные исследования демонстрируют неоднозначность, а порой – ​прямо противоположные результаты.

С 1980 по 2002 гг. было проведено девять когортных и 58 рандомизированных исследований, целью которых было определить влияние снижения концентрации ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на частоту и течение тромбоэмболического, геморрагического фатального и нефатального инсульта. Анализ данных когортных исследований показал, что уменьшение концентрации ХС ЛПНП на 1 ммоль/л в целом сопровождалось снижением частоты тромбоэмболического инсульта на 15% (от 6 до 21%; р<0,001) и повышением геморрагического на 19% (от 10 до 29%; р<0,001). Изменения риска мозгового инсульта (уменьшение отношения шансов) при стандартизованном снижении ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л были рассчитаны по совместным данным 9 когортных и 58 рандомизированных испытаний.

Согласно полученным результатам, вероятность инсульта (n всех эпизодов – ​3319) уменьшалась в среднем на 20% (p<0,001). У лиц без сосудистых заболеваний снижение показателя было ожидаемым, исходя из данных когортных исследований (-6,0%), но у пациентов с манифестированными сосудистыми заболеваниями изменения оказались более значимыми (-22%; p<0,001). Это связано с тем, что тромбо­эмболический мозговой инсульт чаще происходит у лиц с манифестированной сосудистой патологией. Уменьшение концентрации ХС ЛПНП снижает риск тромбоэмболического, но не геморрагического инсульта [10].

В более поздних исследованиях также были продемонстрированы неоднозначные результаты. Так, по данным обзора, выпол­ненного в 2010 г. Объединением исследователей гипохолестеринемической терапии, прием статинов приводил к снижению риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний на 22%: 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,76 до 0,80 [11].

В то же время результаты другого крупного испытания SPARCL позволили предположить увеличение вероятности геморрагического инсульта. Было проведено сравнение влия­ния аторвастатина в дозе 80 мг/сут и плацебо на развитие повторного (фатального или нефатального) инсульта у 4371 пациента, уже перенесшего транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или инсульт в течение 1‑6 месяцев до момента включения в исследование. Через пять лет наблюдения и проводимой терапии инсульт произошел у 265 больных в группе аторвастатина (11,2%) и у 311 – ​плацебо (13,1%) с достоверными различиями между группами (р=0,003).

На фоне лечения аторвастатином в сравнении с плацебо снижался риск развития таких показателей:

• любого инсульта – ​на 16%;
• фатального инсульта – ​на 43%;
• нефатального инсульта – ​на 13%;
• ишемического инсульта – ​на 22%.

При этом вероятность возникновения геморрагического инсульта несколько возрастала [12, 13].

В 2011 г. D.G. Hackam et al. провели анализ всех рандомизированных когортных и обсервационных исследований (независимо от того, на каком языке были опубликованы отчеты о результатах, а также от типа публикации и числа участников), в которых были представлены данные о частоте развития внутримозговых кровоизлияний (ВМК) и особенностях применения статинов [14]. Целью авторов было оценить связь между приемом статинов и риском ВМК. В целом было найдено 3340 ссылок на статьи, из них 237 отобраны для дальнейшего изучения. Критериям включения соответствовали 42 исследования: 23 когортных и 19 обсервационных. Всего в анализ были включены данные о 248 391 больном, из них у 14 784 развились ВМК [14].

В ходе выполнения расширенного регрессионного анализа всех 42 испытаний не было выявлено связи между выраженностью эффекта приема статинов и географическим расположением места проживания участников (p=0,23), первичным или вторичным характером профилактики (p=0,36), наличием в анам­незе сосудистого мозгового заболевания (p=0,09), методологическим качеством исследования и периодом его выполнения (p=0,80). Результаты анализа всех проспективных исследований (когортных и рандомизированных) свидетельствовали об отсутствии влияния на эффекты применения статинов продолжительности наблюдения (p=0,17) или частоты развития неблагоприятных клинических исходов в группе контроля (p=0,96). Наконец, в ходе выполнения анализа опуб­ликованных и неопубликованных данных не было обнаружено связи между риском развития ВМК и степенью достигнутого снижения уровня ХС ЛПНП (p=0,90) или использования определенного статина (p=0,53).

Таким образом, полученные на тот момент результаты не подтвердили, что более выраженное снижение концентрации ХС в крови связано с повышенным риском развития ВМК. Напротив, обобщенные данные исследований свидетельствовали об уменьшении вероятности возникновения инсультов в целом, а также ИИ за счет приема статинов [14].

Учитывая результаты вышеперечисленных исследований, в европейских рекомендациях 2011 г. шла речь о том, что терапия статинами абсолютно показана лицам, перенесшим некардиоэмболический ИИ или ТИА (класс и уровень доказательности I, A) [15]. В европейских рекомендациях по сердечно-сосудистой профилактике 2012 г. также указывалось, что после цереброваскулярного осложнения статины следует назначать пациентам с некардио­эмболическим ИИ или ТИА для профилактики повторных СС-событий. Статины не рекомендованы больным после геморрагического инсульта, за исключением наличия подтвержденного атеросклеротичес­кого заболевания или высокого СС-риска. То есть консенсус в отношении данного вопроса вроде бы был достигнут. Однако интерес к этой проблеме не ослабевает до сих пор.

Так, в 2018 г. в журнале Американского кардиологического колледжа были опубликованы результаты совместной работы ученых из Китая и Великобритании [16]. Это исследование было направлено на изучение ассоциаций метаболических маркеров в плазме крови с риском возникновения инфаркта миокарда (ИМ), ИИ и ВМК. Под наблюдением находился 512 891 житель Китая в возрасте 30‑79 лет за период с 2004 по 2008 гг. из 10 (5 городских, 5 сельских) географически определенных районов. Для каждого участника была собрана подробная информация на исходном уровне и при периодических оценках с помощью опросника, включая:

• социодемографические факторы, а также касательно образа жизни (например, курение, употребление алкоголя);
• данные относительно имеющихся заболеваний (шунтирование коронарной артерии, чрескожное коронарное вмешательство, использование определенных специфических лекарств, таких как статины);
• физикальные измерения (артериальное давление, антропометрия).

У пациентов проводили забор крови объемом 10 мл. Образцы плазмы субликвотировали в лаборатории Вольфсона (Оксфордский университет, Великобритания), и аликвоты по 100 мкл отправляли на сухом льду в лабораторию Brainshake в Куопио (Финляндия) для спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Липопротеины и липиды показали прямую ассоциацию с ИМ и ИИ, но не ВМК. Липопротеины высокой плотности обратно коррелировали, в то время как триглицериды – ​положительно коррелировали с ИМ. Ацетилы глико­протеина и некоторые не связанные с липидами метаболиты ассоциировались со всеми тремя заболеваниями.

В ноябре 2019 и январе 2020 гг. были опубликованы результаты исследования Treat Stroke to Target, которое проводилось в 77 центрах Кореи и Франции [17, 18]. Ученые оценивали преимущества достижения уровня ЛПНП <70 мг/дл (1,6 ммоль/л) для профилактики вторичного инсульта у лиц с ИИ атеросклеротического происхождения. Общее количество обследуемых составило 2860 человек (средний возраст – ​67 лет), процентная доля женщин – ​32%, пациентов с сахарным диабетом – ​23%, продолжительность наблюдения – ​5,3 года. Критериями включения в исследование были пациенты 18 лет и старше, перенесшие ИИ в течение последних трех месяцев с модифицированной оценкой по шкале Рэнкина 0‑3 бала или ТИА в течение 15 дней, документированным стенозом экстракраниальной или внутричерепной мозговой артерии, атеросклеротическими бляшками дуги аорты толщиной >4 мм или известной ранее ишемической болезнью сердца, имевшие показания к терапии статинами.

Всех больных случайным образом распределили на две группы:

• первая группа – ​с целевым уровнем ЛПНП <70 мг/дл;
• вторая группа – ​с целевым показателем ЛПНП 90‑110 мг/дл.

Все пациенты получали статины в любой дозировке с/без эзетимиба. Конечные точки исследования включали неблагоприятные СС-события, такие как цереброваскулярные осложнения, летальные случаи в связи с СС-заболеваниями, ИМ или экстренная реваскуляризация, смерть от всех причин. Результаты безопасности касались эпизодов геморрагического инсульта и новых случаев сахарного диабета.

Исследование Treat Stroke to Target завершили досрочно из-за отсутствия финансирования. Однако, благодаря полученным результатам, были представлены первые доказательства относительно того, что агрессивное снижение уровня ЛПНП приносит пользу при относительной безопасности. Так, в группе пациентов с достижением уровня ЛПНП <70 мг/дл новые случаи инфаркта головного мозга, инсульта неопределенного происхождения, коронарные осложнения и ТИА составили 8,5% по сравнению с группой, где значение ЛПНП было >90 мг/ дл, и вышеперечисленные события составили 10,9% (относительный риск 0,78; ДИ 95% 0,61‑0,98; р=0,04). Между тем, во время исследования не выявлено значимой разницы в частоте смертности от всех причин (6,2 vs 6,5%; р>0,05), ВМК (1,3 vs 0,9%; р>0,05), вновь диагностированного сахарного диабета (7,2 vs 5,7%; р>0,05) в двух группах [19‑45].

Исследование Treat Stroke to Target продемонстрировало, что достижение целевого уровня ЛПНП <70 мг/дл при приеме статинов (или эзетимиба при необходимости) у пациентов после ИИ или ТИА с признаками атеросклероза снижает риск СС-событий. Как отмечают авторы, частота внутричерепных кровоизлияний, которые вызывали наибольшие опасения при агрессивной гиполипидемической терапии, в первой группе не увеличилась. Несмотря на преждевременное завершение данного исследования из-за прекращения финансирования, полученные результаты могут влиять на последующие рекомендации относительно ведения пациентов с ишемическими СС-событиями.

Данные вышеперечисленных испытаний доказывают, что интенсивное снижение уровня ЛПНП является более предпочтительным по сравнению с менее интенсивным в плане снижения ишемических СС-осложнений. Убедительных результатов о значимом увеличении геморрагических инсультов при снижении ЛПНП на фоне гиполипидеми­ческой терапии не выявлено [19‑44].

Таким образом, за более чем 30-летнюю историю клинических исследований с применением статинов, включавшую не только рандомизированные плацебо-контролируемые испытания, но и крупные метаанализы, были получены весьма убедительные доказательства того, что эти препараты позволяют существенно уменьшить вероятность мозговых осложнений и улучшить прогноз в разных популяциях больных [45‑49]. Длительная терапия статинами, даже в высоких дозах, не увеличивает риск геморрагического инсульта с учетом предикторов этого осложнения.

Список литературы находится в редакции

Спецвипуск «Інсульт», Додаток до № 1 (56), 2021 р.