Ефективність рисдипламу порівняно з іншими препаратами для лікування спінальної м’язової атрофії з ранньою маніфестацією

26.06.2021

Стаття у форматі PDF

Непряме порівняння методів терапії на підставі даних І частини дослідження FIREFISH

Протягом останніх років для терапії спінальної м’язової атрофії (СМА) винайшли інноваційні лікарські засоби, які проходять перевірку з боку регуляторних органів та органів оцінки медичних технологій у галузі охорони здоров’я. Однак ці препарати не вивчали у прямих порівняльних дослідженнях. M. Daigl et al. виконали аналіз відносної ефективності рисдипламу та нусінерсену або онасемногену абепарвовеку-ксайой на підставі непрямого порівняння методів лікування (НПМЛ) у пацієнтів із ранньою маніфестацією симптомів СМА (1-го типу).

Матеріали й методи

FIREFISH (NCT02913482) – ​відкрите багатоцентрове клінічне випробування, мета якого полягала в оцінюванні безпеки, переносимості, фармакокінетики, фармакодинаміки та ефективності рисдипламу в немовлят із ранньою маніфестацією СМА [1]. Дослідження складалося із двох етапів:

  • І частина: період визначення дози з подальшим розширенням (відкритим дослідженням);
  • ІІ частина: оцінка ефективності та безпеки при застосуванні дози, визначеної у І частині.

Шляхом систематичного огляду літератури (статей/резюме, опублікованих до 02.2018 р.) було виявлено 8 досліджень із препаратом порівняння, в яких вивчали 4 лікарські засоби для застосування у пацієнтів із ранньою маніфестацією СМА (див. Додаток).

Були проаналізовані результати І частини дослідження рисдипламу FIREFISH (NCT02913482), дослідження із застосуванням нусінерсену ENDEAR (NCT02193074) та дослідження з використанням онасемногену абепарвовеку CL‑101 (NCT02122952) [1‑3].

Був застосований метод узгодженого корегованого непрямого порівняння (МУКНП), згідно з яким індивідуальні дані пацієнтів (ІДП), отримані у дослідженнях однієї терапії, «зважують» таким чином, щоб зведені вихідні характеристики відповідали іншим випробуванням [4]. До аналізу були включені ІДП 21 хворого, отримані під час проведення І частини FIREFISH [1]. МУКНП слугує для зіставлення невідповідностей між дослідженнями, які можуть впливати на результат.

Виявлені внаслідок систематичного огляду дані були конвертовані до цифрового формату перед проведенням порівняння з ІДП І частини дослідження FIREFISH [5, 6].

Результати

Базові характеристики

Усі пацієнти мали дві копії гена SMN2 (табл. 1). Повідомлялося, що кількість копій гена SMN2, тривалість симптомів, вік на момент уведення першої дози, оцінка моторної функції на початковому рівні та нутритивна підтримка / штучна вентиляція легень (ШВЛ) чинили вплив на результати [7‑12]. Тривалість симптомів, вік на момент уведення першої дози, визначення рухової функції на вихідному етапі були обрані для зіставлення.

У дослідженні CL‑101 не повідомлялося про тривалість симптомів [3, 6]. Вік дебюту симптомів використовували для узгодження. Зіставлення середніх характеристик випробування ENDEAR із І частиною FIREFISH було успішним. Ефективний розмір вибірки (ЕРВ) І частини дослідження FIREFISH був зменшений до 12,8 після зіставлення (див. Додаток).

Аналіз за МУКНП із даними дослідження ENDEAR (нусінерсен)

Виживання без події. Аналіз результатів МУКНП виживання без події показав вищу ефективність рисдипламу порівняно з нусінерсеном або кращою (оптимальною) підтримуючою терапією (ОПТ) (група контролю в ENDEAR): відносний ризик (ВР) 0,23; довірчий інтервал (ДІ) 95% 0,00‑0,66 та ВР 0,11; ДІ 95% 0,00‑0,30 відповідно (рис. 1; табл. 2).

Аналіз етапів розвитку рухів. Аналіз загальної відповіді на лікування за руховою шкалою розвитку новонароджених Хаммерсміта, друга секція (HINE‑2) із застосуванням МУКНП показав більшу ефективність рисдипламу порівняно з нусінерсеном (відношення шансів (ВШ) 5,79; 95% ДІ 0,98‑46,19) та ОПТ (ВШ 379,71; 95% ДІ 75,19‑1070,54) (рис. 2; табл. 3). Згідно з аналізом із використанням МУКНП здатності сидіти також виявлено вищу ефективність рисдипламу порівняно з нусінерсеном (ВШ 9,22; ДІ 95% 2,62‑29,06) та ОПТ (ВШ 62,66; ДІ 95% 21,39‑154,41) (рис. 3).

НПМЛ щодо несприятливих явищ (НЯ) не проводили, проте:

  • станом на 02.2019 р. за результатами І частини FIREFISH не було виявлено НЯ, пов’язаних із застосуванням препарату, які призвели б до припинення лікування у будь-яких пацієнтів [13];
  • НЯ асоціювалися з основним захворюванням [13]; у дослідженні ENDEAR частота та тяжкість НЯ були подібними у групі приймання лікарського засобу та контрольній групі [5].

Аналіз за МУКНП із даними дослідження CL‑101 (онасемноген абепарвовек)

Застосування МУКНП стосовно даних І частини дослідження FIREFISH та збірних даних дослідження CL‑101 не було можливим через відсутність перекриття середніх значень та діапазонів. Узгодження даних І частини FIREFISH із даними CL‑101 показало ЕРВ 1,8 (див. Додаток).

 

Передбачалося, що неузгоджене порівняння може бути необ’єктивним на користь онасемногену абепарвовеку внаслідок:

  • молодшого віку пацієнтів на момент початку терапії;
  • різниці у тривалості хвороби перед стартом лікування;
  • вищих загальних оцінок за тестом дитячої лікарні Філадельфії для оцінки рухових функцій у новонароджених із нейром’язовими захворюваннями (CHOP-INTEND) на початковому рівні.

Обмеження МУКНП

  1. Без включення усіх прогностичних та предикторних факторів результати є необ’єктивними.
  2. Для МУКНП не були враховані потенційні зміни, які з часом вносяться до стандартного лікування.
  3. Аналізи основних досягнень щодо рухової функції за шкалою HINE‑2 виконували на 365-й день дослідження FIREFISH порівняно зі станом на 183, 302 або 394-й день дослідження ENDEAR (яке тимчасово припинене) [5].
  4. Аналіз чутливості із застосуванням даних, які були отримані раніше з І частини дослідження FIREFISH (збір даних припинено 7 вересня 2018 р.) показав подібну тенденцію, проте з більшою невизначеністю (див. Додаток) [14].
  5. МУКНП призвів до зменшення розміру вибірки внаслідок процесу повторного зважування даних. Це збільшує невизначеність у результатах.
  6. Зіставлення з даними дослідження із використанням препарату порівняння дає підстави вважати, що популяція є цільовою.

Висновки

  1. Попередні результати дозволяють припустити, що терапія рисдипламом у разі СМА із раннім дебютом може сприяти тривалішому виживанню без події порівняно з нусінерсеном або ОПТ.
  2. Застосування рисдипламу може також забезпечити кращі показники моторної функції та досягнення вікових рухових рубежів за шкалою HINE‑2, ніж застосування нусінерсену або тільки ОПТ.
  3. Нескорегований аналіз НПМЛ щодо рисдипламу та нусінерсену або ОПТ показав результати, подібні до таких для МУКНП.
  4. Зіставлення з даними, отриманими для онасемногену абепарвовеку, виявилося неможливим через занадто великі відмінності у базових факторах, що впливають на результати.

Література

  1. ClinicalTrials.gov. NCT02913482. Accessed Sept 2019.
  2. ClinicalTrials.gov. NCT02193074. Accessed Sept 2019.
  3. ClinicalTrials.gov. NCT02122952. Accessed Sept 2019.
  4. Phillippo D.M. et al. http://Nicedsu.org.uk/wp-content/uploads/2017/05/population-adjustment-TSD-FINAL.pdf. Accessed Sept 2019.
  5. Finkel R.S. et al. // N Engl J Med. – 2017. – 377. – ​Р. 1723‑1732.
  6. Mendell J.R. et al. // N Engl J Med. – 2017. – 377. – ​Р. 1713‑1722.
  7. Farrar M.A. et al. // J Pediatr. – 2013. – 162. – ​Р. 155‑159.
  8. Rudnik-Schoneborn S. et al. // Clin Genet. – 2009. – 76. – ​Р. 168‑178.
  9. Aragon-Gawinska K. et al. // Neurology. – 2018. – 91: e1312-e1318.
  10. Pechmann A. et al. // J Neuromuscul Dis. – 2018. – 5. – ​Р. 135‑143.
  11. Oskoui M. et al. // Neurology. – 2007. – 69. – ​Р. 1931‑1936.
  12. Ge X. et al. // J Child Neurol. – 2012. – 27. – ​Р. 471‑477.
  13. Baranello G. et al. Data presented at Cure SMA 2019.
  14. Baranello G. et al. Poster presented at WMS2018.

Додаток

Література

  1. Nash P. et al. // Rheumatol Ther. – 2018. – 5. – ​Р. 99‑122.
  2. Clinicaltrials.gov. NCT01839656. Accessed Sept 2019.
  3. Finkel R.S. et al. // Lancet. – 2016. – 388. – ​Р. 3017‑3026.
  4. Clinicaltrials.gov. NCT02193074. Accessed Sept 2019.
  5. Finkel R.S. et al. // N Engl J Med. – 2017. – 377. – ​Р. 1723‑1732.
  6. Clinicaltrials.gov. NCT02462759. Accessed Sept 2019.
  7. Clinicaltrials.gov. NCT02386553. Accessed Sept 2019.
  8. Clinicaltrials.gov. NCT02913482. Accessed Sept 2019.
  9. Clinicaltrials.gov. NCT02913482. Accessed Sept 2019.
  10. Mendell J.R. et al. // N Engl J Med. – 2017. – 377. – ​Р. 1713‑1721.
  11. Clinicaltrials.gov. NCT03421977. Accessed Sept 2019;
  12. Clinicaltrials.gov. NCT03306277. Accessed Sept 2019.
  13. Clinicaltrials.gov. NCT02268552. Accessed Sept 2019.
  14. Baranello G. et al. Poster presented at WMS2018. 

Підготувала Наталія Купко

M-UA-00000409

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (57) 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

13.03.2024 Неврологія Ревматологія Терапія та сімейна медицина Помірний м’язово-скелетний біль: топічний або пероральний НПЗП? Вибір із позиції доказової медицини

М’язово-скелетний біль (МСБ) посідає одне із провідних місць серед причин звернень по медичну допомогу. Саме МСБ супроводжує травматичні ураження та захворювання опорно-рухового апарату, значно обмежуючи рухову активність, працездатність, суттєво знижуючи якість життя [6]. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), ≈1,7 млрд осіб у світі страждають на МСБ [7]. Водночас майже 50% хворих із хронічним болем змінюють лікаря щонайменше двічі протягом півроку, що яскраво свідчить про незадоволеність якістю лікування. Актуальність проблеми болю є такою високою, що останніми роками спостерігається чітка тенденція виділення менеджменту болю в самостійний розділ клінічної практики, створення практичних рекомендацій щодо ведення пацієнтів із МСБ....

12.03.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Нейродегенеративні зміни при цукровому діабеті: новітній погляд і шляхи терапії

Серед населення, яке стрімко старішає, зростає поширеність хронічних захворювань, як-от цукровий діабет (ЦД), що є серйозною проблемою для системи охорони здоров’я. Очікується, що до 2030 року поширеність ЦД зросте до 643 млн людей, отже, вдвічі зросте кількість хворих на ЦД із 2011 року. Така швидка та тривожна ескалація здебільшого пов’язана із ЦД 2 типу, який є одним із найпоширеніших метаболічних захворювань у західному суспільстві й вважається епідемією ХХІ ст., що уражає 1 з 11 людей в ​​Європі. Крім того, за оцінками, 318 млн дорослих мають переддіабет або порушення толерантності до глюкози, що становить популяцію з високим ризиком подальшого розвитку ЦД. На медичну допомогу за ЦД припадає ≈8-12% загальних витрат національної системи охорони здоров’я. Це пов’язано з ускладненнями ЦД, які зумовлюють інвалідність, як-от зміни периферичної (ПНС) і центральної нервової системи (ЦНС): периферична полінейропатія, діабетична ретинопатія (ДР), зниження когнітивних функцій....

12.03.2024 Гастроентерологія Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Вплив стресу на організм людини

Стрес – ​пристосувальна реакція, яка підвищує шанси на виживання в критичних умовах за рахунок позитивного мобілізувального впливу. Втім, ця реакція є корисною для організму людини лише за короткочасного стресу. Тривалий стрес спричиняє виснаження захисних механізмів і розвиток патологічних змін із боку багатьох органів та систем. Залежно від типу, часу впливу та тяжкості подразника стрес може чинити різноманітний вплив – ​від порушень гомеостазу до розвитку серйозних ускладнень з боку органів і систем. Окрім того, стрес може бути як провокувальним, так і обтяжливим фактором для багатьох захворювань і патологічних станів. У цьому огляді висвітлюватимуться ключові патофізіологічні аспекти впливу стресу на основні фізіологічні системи організму людини. ...

29.02.2024 Неврологія Комбінована терапія розувастатином та езетимібом у пацієнтів із дисліпідемією та ризиком серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною смерті у світі. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічні втрати від них сягають понад 17 млн осіб (близько 30% загальної смертності); серед причин смерті лідирують ішемічна хвороба серця (ІХС) та цереброваскулярна патологія (WHO, 2021). Одним із чинників ризику ССЗ є дисліпідемія, що потребує ретельного контролю параметрів ліпідного обміну, передусім рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ...