Безпечний край резекції при раку молочної залози

Питання оптимального безпечного краю резекції для мінімізації розвитку місцевих рецидивів у пацієнток, яким виконується органозберігаюча операція (ОЗО) як з приводу протокової карциноми in situ (ПК-IS), так і інвазивного раку молочної залози, є контраверсійним. У проспективних рандомізованих дослідженнях, що встановили безпечність проведення ОЗО при інвазивній карциномі, єдиною умовою безпечного краю резекції була мікроскопічно підтверджена відсутність барвника на тканині пухлини (дослідження B06 Національного хірургічного проєкту ад’ювантного лікування раку молочної залози та кишечнику). Інші дослідження визначають лише абсолютні розміри ширини відступу і не сприяють розумінню впливу ширини відступу на розвиток локального рецидиву (ЛР), оскільки фактичні розміри відступу невідомі. Нещодавно кілька факторів спонукали до перегляду питання безпечного краю при ОЗО, а саме – ​відсутність консенсусу щодо ширини відступу, яка призвела до високої частоти повторних операцій, визнання того, що вимірювання краю резекції є неточним методом, і зміни у розумінні біології виникнення місцевого рецидиву.

Приблизно 25% пацієнток з інвазивною карциномою і третині хворих на ПК-IS виконують повторні операції. При цьому майже половину повторних операцій проводять у пацієнток з негативними краями резекції, очевидно, у переконанні, що більші межі резекції покращують результати лікування. Негативний край резекції, про що повідомляє патоморфолог, залежить від багатьох факторів, включаючи кількість обстежених зрізів, техніку оцінки краю резекції, що визначається як запас, коли барвник проходить через нерівну жирову поверхню пухлини, та використання пристроїв, що компресують зразки для променевого дослідження. Разом з тим, що негативний край резекції не гарантує відсутності залишкової пухлини в молочній залозі, це дозволяє припускати, що негативний край резекції найкраще розглядати як такий, який вказує на те, що залишкова пухлина молочної залози є настільки малою, щоб її можна було контролювати за допомогою променевої терапії.

Зміни в розумінні біології раку молочної залози та широке використання ад’ювантної системної терапії на ранніх стадіях цієї патології також вплинули на ставлення до країв резекції. Протягом багатьох років характеристики пухлини вважалися головним фактором, що визначає ЛР. Переконання, що досягнення значного негативного краю резекції покращує результат, було логічним продовженням цього погляду на біологію. Зараз стало зрозуміло, що частота виникнення ЛР змінюється залежно від статусу гормональних рецепторів та людського епідермального фактора росту 2 типу (HER2) і є найнижчою у пацієнток із гормон-рецепторпозитивними (HR+) HER2-негативними (HER2-) пухлинами та найвищою у хворих із потрійними негативними пухлинами, незалежно від того, проводиться ОЗО чи мастектомія. У пацієнток із пухлинами HR+ HER2- ризик формування ЛР також істотно коливається, враховуючи аналіз 21 гена. Різниця ризику розвитку ЛР спостерігається навіть при «найменших» видах раку (мікроінвазивний, T1a, b), вказуючи на те, що це основна характеристика пухлини, а не така, яка набувається з часом. Системна терапія, що застосовується у більшості пацієнток з інвазивним раком молочної залози, також істотно впливає на ризик розвитку ЛР. П’ять років ад’ювантного лікування тамоксифеном знижує ризик виникнення ЛР приблизно на 50%, а cучасні ендокринні методи лікування, такі як використання інгібіторів ароматази та більша тривалість лікування, забезпечують подальше зниження ризику. Стандартна цитотоксична хіміотерапія у жінок віком до 50 років знижує відносний ризик розвитку ЛР до 0,63 порівняно з відсутністю лікування, а використання трастузумабу забезпечує подальше відносне зниження ризику на 0,47.

Ширина краю резекції та ризик розвитку ЛР при інвазивному раку

Позитивний край, що визначається як наявність барвника на пухлині, асоціюється зі значним збільшенням ризику розвитку ЛР і потребує розгляду можливості додаткової хірургічної операції. Houssami та співавт. провели метааналіз, який включав 33 дослідження за участю понад 28 000 жінок із ранніми стадіями раку молочної залози. Позитивний край резекції асоціювався із збільшенням частоти виникнення ЛР (відношення шансів 2,44; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​1,97-3,03; p<0,001), навіть після використання променевого лікування або ад’ювантної ендокринної терапії. Важливо те, що не було жодних доказів зниження ризику ЛР зі збільшенням ширини негативного краю резекції з 1-2 до 5 мм (p=0,90). Ці дані підтверджують, що навіть при сучасному мультимодальному лікуванні негативний край зменшує ризик розвитку ЛР. Однак збільшення розміру негативного краю резекції істотно не пов’язане з покращенням місцевого контролю.

У 2014 р. Товариство хірургів-онкологів (SSO) та Американське товариство променевої онкології (ASTRO) скликали мультидисциплінарну комісію з метою розроблення консенсусних рекомендацій щодо відповідної ширини краю резекції для мінімізації ризику розвитку ЛР у пацієнток з інвазивним раком, яким проведена ОЗО та опромінення цілої молочної залози. Використовуючи дані метааналізу Houssami та співавт., а також дані іншої літератури, група дійшла висновку, що негативний рівень резекції (відсутність барвника на пухлині) оптимізує місцевий контроль, а практика отримання більшого розміру межі резекції, ніж відсутність барвника на пухлині, не показана. Це визначення краю резекції було схвалено Національною онкологічною мережею США (NCCN), Американським товариством клінічної онкології, Американським товариством хірургії молочної залози та Сент-Галенською міжнародною консенсусною експертною групою. Слід зазначити, що вказівки щодо відсутності барвника на пухлині не застосовуються до пацієнток, які отримують неоад’ювантну хіміотерапію, або тих, кому виконують часткове опромінення молочної залози.

Комісія також розглянула необхідність збільшення ширини резекції у вибраних підгрупах високого ризику. Молодий вік та потрійний негативний рак є незалежними факторами ризику розвитку ЛР. Проте наявні дані свідчать, що не розмір хірургічної резекції, а саме біологія пухлини пов’язана з гіршим результатом, оскільки показники щодо ЛР зіставні у жінок у цих групах ризику, які отримували ОЗО або мастектомію. У дослідженні, в якому вивчали ширину краю резекції та розвиток ЛР у хворих на потрійний негативний рак молочної залози, не виявлено різниці в показниках ЛР протягом 5 років у разі країв ≤2 або >2 мм (4,7 та 3,7% відповідно; p=0,11). Дані досліджень, проведених до рутинного застосування барвників для фарбування полів резекції, дали можливість припустити, що екстенсивний інтрадуктальний компонент (EIК) був пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку ЛР. Однак в останніх повідомленнях про пацієнток з EIК-позитивними пухлинами, видаленими з негативними краями резекції, йдеться про показники ЛР, подібні до рівня без EIК. EIК є показником потенціалу великої залишкової хвороби ПК-IS, а постексцизійна мамографія та розташування ПК-IS в безпосередній близькості до краю резекції є важливими факторами при розгляді переваг повторного висічення. Для визначення необхідності повторного висічення слід враховувати показники пацієнтки, пухлини та лікування, що впливають на ризик розвитку ЛР. Ключовим моментом консенсусного твердження є те, що регулярне застосування додаткових методик встановлення негативного краю резекції, більше ніж відсутність барвника, не підтверджується доказами.

Розроблення клінічних рекомендацій, як видається, призвело до швидкого зменшення використання додаткової хірургічної операції після початкової лампектомії. У дослідженні, проведеному в одному клінічному центрі, частота повторного висічення знизилася з 21 до 15% (р=0,006) протягом 10 місяців після оприлюднення рекомендацій. У популяційному когортному аналізі пацієнток з реєстрів штатів Джорджія та Каліфорнія (округ Лос-Анджелес), які проходили лікування безпосередньо до та після публікації рекомендацій (2013‑2015), початкова частота лампектомії (67%) не змінилася, однак кількість додаткових оперативних втручань після первинної лампектомії, включаючи як повторне висічення, так і мастектомію, за ці 2 роки зменшилася на 16% (p<0,001). Загалом остаточна частота лампектомії збільшилася на 13%, що супроводжується зменшенням як одно-, так і двобічної мастектомії (р=0,002).

Краї резекції при ПК-IS

Десятирічна смертність при ПК-IS нижча за 1% після ОЗО, але оптимізація місцевого контролю є важливою, оскільки половина всіх випадків ЛР – ​інвазивний рак, пов’язаний із підвищеним ризиком смерті. Незважаючи на те що на ризик розвитку ЛР після проведення ОЗО при ПК-IS впливає низка факторів, включаючи вік пацієнтки, симптоматику маніфестації хвороби, розмір пухлини та наявність зон некрозу, ширина краю резекції та використання ад’ювантної терапії є змінними факторами ризику.

Mоделі росту ПК-IS

Мультицентрична форма ПК-IS є рідкістю, але поширення ПК-IS в межах одного квадранта можливе, а у 46% ураження мають розмір >3 см. Faverly та співавт. вивчали характер росту ПК-IS і виявили, що хоча 90% слабо диференційованих пухлин поступово росли, 70% добре диференційованих пухлин мали мультифокальний, «стрибаючий» характер. При цьому 82% «стрибаючих» уражень мали розмір від 0 до 5 мм, і лише 8% «стрибаючих» пухлин становили >10 мм. Ці дослідники припускають, що невеликий негативний край резекції може лежати в межах «стрибаючого» ураження і бути пов’язаний зі значним залишковим пухлинним навантаженням.

Крім анатомічних відмінностей, які можуть вплинути на оцінку краю резекції, існують істотні відмінності у застосуванні ад’ювантної терапії при інвазивній карциномі та карциномі in situ щодо ЛР. Приблизно від 55 до 70% пацієнток із ПК-IS, яким виконували лампектомію, отримували ад’ювантну терапію, і лише від 20 до 50% – ​ад’ювантну ендокринну терапію, ці показники значно нижчі, ніж при інвазивній карциномі. Для жінок, які перенесли лампектомію та променеву терапію, оптимальним відступом є той, який залишає такий субклінічний об’єм залишкової мікроскопічної хвороби, який, імовірно, контролюється променевим лікуванням. Для пацієнток, яким виконують лише ексцизію, метою хірургічного втручання є видалення всіх мікроскопічних вогнищ, щоб мінімізувати ризик розвитку ЛР, і, отже, може бути доцільним ширший край резекції.

Ширина країв резекції та ризик розвитку ЛР при ПК-IS, лікованій тільки з використанням хірургічної ексцизії

У дослідженні за участю 1374 пацієнток, яким проводили лише висічення, ширина краю резекції тісно асоціювалася з розвитком ЛР. При цьому частота розвитку ЛР протягом 10 років коливались від 41% з позитивним краєм до 16% з краєм >1 см (p=0,00003). Багатофакторний аналіз, що включав вік, сімейний анамнез, кількість операцій, використання ад’ювантної ендокринної терапії та рік операції, продемонстрував, що поступове збільшення ширини краю резекції було пов’язане із зниженням ризику виникнення ЛР (p<0,0001). На відміну від цього, після 12 років спостереження у дослідженні Східної об’єднаної онкологічної групи й Американської колегії радіологічної візуалізації (ECOG-ACRIN) Е 5194, яке включало жінок із ПК-IS з низьким чи середнім ступенем диференціації та розміром пухлини ≤2,5 см або високим ступенем диференціації та розміром ПК-ІS ≤1 см, котрим проводили лише оперативне втручання з негативним краєм резекції щонайменше 3 мм, не встановлено значного зв’язку між шириною межі резекції <5; 5-9 чи 10 мм і більше. Рішення щодо повторного висічення або призначення променевої терапії при ПК-IS багатофакторне, при цьому межа резекції є одним із факторів, який може вплинути на вибір подальшої терапії, що знижує ризик. Вік пацієнтки, розмір ПК-IS, ступінь диференціації пухлини, ширина краю резекції та комфорт пацієнтки з ризиком рецидиву беруться до уваги при прийнятті рішення про відмову від променевої терапії або повернення до оперативного втручання, оскільки в літературі немає єдиної думки стосовно розміру негативного краю резекції, який зазвичай пов’язаний з низьким ризиком рецидиву у жінок із ПК-IS, що отримували лише оперативне лікування.

Ширина краю резекції та ризик розвитку ЛР при ПК-IS, лікованій з використанням хірургічного втручання та променевої терапії

Метааналіз, що включав дані 6353 пацієнток, яким виконували ОЗО та променеву терапію, був проведений для оцінювання впливу стану краю резекції на ЛР. Через неоднорідність даних для їх вивчення використовували як аналіз Баєсової мережі, так і частотний аналіз. Обидва статистичні аналізи підтвердили, що ризик розвитку ЛР зменшується більш ніж на 50% при негативній межі резекції порівняно з позитивною (відношення шансів 0,45; 95% достовірний інтервал 0,30-0,62). У цих статистичних дослідженнях встановлено, що 2-міліметровий негативний край резекції асоціювався зі значним зниженням ризику розвитку ЛР порівняно з його меншим розміром (відношення шансів 0,51; 95% ДІ 0,31-0,85; p=0,01). Важливо, що в обох аналізах не було помічено додаткової користі для використання краю резекції >2 мм. У 2015 р. мультидисциплінарна консенсусна група SSO-ASTRO-ASCO дійшла висновку, що 2-міліметровий край резекції асоціюється з мінімізацією ризику виникнення ЛР порівняно з його меншим розміром. Зокрема, було підкреслено, що негативний запас <2 мм сам по собі не є показанням до мастектомії.

ПК-IS та інвазивний рак

Рекомендації щодо країв резекції при інвазивному раку вимагають відсутності барвника на пухлині, тоді як при ПК-IS визначають, що 2 мм – ​це оптимальний край резекції. У зв’язку з цим постає питання: які рекомендації застосовувати при мікроінвазивній карциномі або коли ПК‑IS виникає у поєднанні з інвазивною карциномою, а компонент ПК-IS знаходиться поблизу від краю. Консенсусна група підтримала застосування у цьому випадку рекомендацій стосовно ПК-IS, оскільки більша частина уражень складається з ПК-IS та невеликі ретроспективні дослідження показують, що поведінка мікроінвазивної карциноми більше схожа на ПК-IS, ніж на інвазивний рак, і результати системної терапії більше схожі на ті, що спостерігаються при ПК-IS. На відміну від цього, інвазивний рак із асоційованим ПК-IS компонентом слід лікувати відповідно до рекомендацій щодо інвазивного раку. У цих випадках біологія інвазивного раку є головним фактором, що визначає результат, і більшість пацієнток отримуватимуть системну терапію.

Висновки

У сучасну еру мультимодальної терапії інвазивної карциноми молочної залози in situ статус країв резекції є одним із факторів, що впливають на ризик виникнення ЛР, і біологія пухлини, а не довільне обмеження анатомічного поля, є головним чинником, що визначає його появу. Щодо інвазивного раку молочної залози, дані досліджень підтверджують важливість негативного краю резекції, означеного як відсутність барвника на пухлині, і не показують додаткових переваг для чіткішого визначення чистоти полів резекції. У пацієнтів із ПК-IS, які отримують променеву терапію, відступ на 2 мм мінімізує ризик виникнення ЛР, але більші поля не дають додаткової переваги. Прийняття цих доказових принципів вибору краю резекції зменшить тягар хірургічного втручання для пацієнтів та їх сімей та витрати системи охорони здоров’я.

За матеріалами Pilewskie M., Morrow M. Margins in Breast Cancer: How Much Is Enough? Cancer. Author manuscript; available in PMC2019 April 01. doi:10.1002/cncr.31221.

Підготував Назар Лукавецький

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (70) 2021 р