Хвороба Фабрі в неврологічній практиці: діагностика та лікування

Цьогоріч у липні відбулася міжнародна наукова конференція Summer Stroke Summit, у якій взяв участь експерт Міністерства охорони здоров’я України з неврології та інсульту, завідувач інсультного центру МЦ «Універсальна клініка «Оберіг» (м. Київ), кандидат медичних наук Юрій Володимирович Фломін з доповіддю «Інсульт та хвороба Фабрі». Головні питання стосувалися патогенезу, клініки, ускладнень та особливостей діагностики і лікування цього рідкісного захворювання.

Свою доповідь Юрій Володимирович розпочав із клінічного випадку, описаного в клінічному журналі Acta Neurologica Taiwanica [1].

Чоловік віком 35 років був скерований до відділення невідкладної допомоги через порушення мовлення (дизартрію) та слабкість правих кінцівок (протягом 2 днів). Порушення мали хвилеподібний перебіг, тобто іноді пацієнт відчував полегшення, тому деякий час не звертався по медичну допомогу. Було проведено нейровізуалізацію; за допомогою МРТ виявлено множинні дрібні гострі ішемічні ураження в різних судинних басейнах головного мозку.

Дані обстеження:

•  аналіз крові – ШОЕ 54 мм/год;
•  температура тіла – 37,4 °C;
•  протеїнурій (1,64 г/добу);
•  ЕКГ – норма;
•  ЕхоКГ – норма.

З огляду на сукупність цих даних з’явилася підозра на кардіоемболічний інсульт. Під час збирання анамнезу звернув на себе увагу факт відсутності жодних судинних факторів ризику, крім куріння (1 пачка цигарок на день протягом багатьох років). Сімейний анамнез також був без особливостей (не спостерігалося випадків інсульту чи інших судинних захворювань у молодому віці). Після госпіталізації пацієнту був призначений цефтріаксон внутрішньовенно, проте лихоманка (37,5-38,0 °C) зберігалася протягом декількох днів. Також турбував сильний пульсуючий головний біль, тому було призначено додаткове обстеження – комп’ютерну томограму та дослідження крові (ANA, C3, C4, антифосфоліпідні антитіла, антикардіоліпінові антитіла, рибосомальні Р-антитіла, хроматинові антитіла, ds-DNA cANCA, pANCA й атипові pANCA).

В результаті обстеження виявлено збільшення розміру нирок без ознак гідронефрозу, інфільтративних або кістозних змін.

Було призначено пробну терапію кортикостероїдами (дексаметазон по 5 мг внутрішньовенно 2 р/добу). Це лікування виявилося ефективним: упродовж декількох днів температура тіла нормалізувалася, головний біль зник.

Аналіз перебігу захворювання та даних обстеження дозволив запідозрити хворобу Фабрі.

Скринінг на хворобу Фабрі ­показав таке: знижений рівень α-галактозидази А – 0,3 нмоль/мг (норма 60,6±27,2) та підвищений рівень lyso-Gb3-107,2 нг/мл (норма <0,8).

У чому причина ураження мозку молодих людей із хворобою Фабрі? Як своєчасно діагностувати це захворювання і вести пацієнтів, аби запобігти неврологічним ускладненням (особливо в умовах нинішньої пандемії COVID‑19)? Щоб відповісти на ці запитання, варто скористатися даними клінічних досліджень і спостережень, які за останні роки накопичилися в науковій літературі.

Відомо, що для хвороби Фабрі типовими є цереброваскулярні захворювання, причому інсульт часто з’являється раніше, ніж установлений діагноз хвороби Фабрі (особливо за некласичного 2 типу).

Слід зазначити, що при цьому захворюванні у віці 25-44 років ризик інсульту підвищений у 8-12 разів. За даними різних досліджень, частота ішемічних інсультів при цьому складає від 6 до 13% (з них 7-15% – чоловіки, 4-11% – жінки), а найтиповішим є виникнення інсультів у вертебробазилярному басейні. З огляду на всі ці дані можливість хвороби Фабрі слід припускати в усіх випадках інсульту в осіб молодого віку (до 50 років).

Що являє собою хвороба Фабрі?

Насамперед це рідкісне генетичне прогресуюче полісистемне захворювання, що на пізніх стадіях може загрожувати життю людини [2-4].

Хвороба Фабрі зумовлена мутаціями гена GLA, який знаходиться в Х-хромосомі. Мутації GLA спричиняють низьку активність лізосомального ферменту α-галактозидази А (α-GAL A), що зумовлює надмірне накопичення гліколіпідів (наприклад, глоботріаозилцераміду – Gb3, або GL3) в ендотелії судин різних органів і тканин; це спричиняє розвиток поліорганної патології.

Для діагностики цього захворювання слід проводити дослідження крові, а в подальшому – генетичні дослідження [5, 6].

Особи чоловічої статі з хворобою Фабрі передають мутацію всім своїм дочкам, але не синам. У гетерозиготних жінок 50% шансів передати дефективний ген своїм дітям (незалежно від статі).

На практиці більшість випадків цього захворювання діагностується на підставі проявів зовнішніх ознак, які мають пацієнти. Найтиповішими та найпомітнішими проявами хвороби Фабрі є офтальмологічні ознаки, до яких належать:

•  помутніння рогівки (воронкоподібна кератопатія): майже патогномонічна (до 94% пацієнтів);
•  двобічне помутніння задньої частини кришталика (т. зв. катаракта Фабрі);
•  набряк повік;
•  підвищена звивистість судин;
•  розширення венозних судин за типом аневризми;
•  феномен сладжу крові в малих судинах.

Досить характерними для цієї патології є дерматологічні прояви – ангіокератоми ­(невеликі червонуваті папули (спостерігаються найчастіше в ділянці паху, внутрішньої поверхні стегон), нерідко розподіляються всім тілом), а також набряки і порушення потовиділення (ангідроз).

На КТ також виявляються деякі типові зміни:

•  двобічна інтенсивність подушок таламусів і сочевицеподібних ядер (патогномонічне відхилення);
•  двобічні корково-підкоркові ішемічні вогнища з переважним ураженням супратенторіальних зон «водорозділу» [7].

Хвороба Фабрі – це фенотипно неоднорідна патологія, в структурі якої діапазон ураження органів може охоплювати ознаки класичної клінічної картини із множинними проявами ураження органів, а також ізольовані ураження окремих органів (табл.) [8, 9].

План діагностики хвороби Фабрі:

•  детальний анамнез захворювання;
•  сімейний анамнез;
•  фізичний огляд;
•  результати лабораторних досліджень;
•  візуалізація (мозок, серце, судини);
•  генетичні дослідження;
•  консультація з експертами;
•  звернення уваги на найспецифічніші ознаки: акропарестезії, ангіокератоми, cornea virticillata.

Також допомагають діагностувати хворобу Фабрі такі фактори й ознаки:

•  високий рівень клінічної настороженості;
•  вимірювання рівня активності α-GAL A (плазма, лейкоцити, культури фібробластів);
•  визначення Gb3/lyso-Gb3 (плазма, сеча, біоптати тканин);
•  аналіз відповідного гена (скринінг у родині).

Найпростіший спосіб установити діагноз хвороби Фабрі – проведення дослідження ферменту α-GAL A; воно не дороговартісне та достатньо специфічне (особливо чутливе в чоловіків). Однак існує ризик не виявити хворобу в жінок. Окрім того, зразки придатні обмежений час, а саме дослідження потребує генетичного підтвердження.

Перевага генетичного дослідження в тому, що його висновок є остаточним. Також існує можливість проведення скринінгу в родичів. Однак це дослідження має певні недоліки: воно дороге і тривале (>3 міс). Окрім того, значення мутації може бути незрозумілим (наприклад, p.Arg118Cys Ø типового фенотипу, але асоціюється з підвищеним ризиком інсульту).

Якому методу при встановленні діагнозу слід віддавати перевагу – клінічному, біохімічному чи генетичному?

На рисунку зображено діагностичний алгоритм у таких випадках [10].

Рис. Діагностичний алгоритм

Що стосується лікування хвороби Фабрі, то при її своєчасній діагностиці воно може бути достатньо ефективним. Основною складовою є ферментозамісна терапія, за якої використовуються препарати агалсидаза-альфа й агалсидаза-бета. Ефективність цих засобів доведена за допомогою відповідних клінічних досліджень [11] (загалом частота подій при лікуванні тим чи іншим засобом не відрізнялася).

До інших лікувальних втручань при хворобі Фабрі належать:

•  фармакологічні шаперони;
•  генетичний трансфер за допомогою вірусних векторів;
•  лікування з використанням мРНК.

За наявності інсульту лікування має включати антигіпертензивні засоби (інгібітори АПФ), статини, ацетилсаліцилову кислоту (АСК).

Отже, основний метод лікування хвороби Фабрі на сьогодні – ферментозамісна терапія, що дозволяє знизити рівень Gb3 у плазмі, спричиняє видалення Gb3 з ендотелію, уповільнення прогресування хронічної ниркової недостатності, зниження ускладнень.

Проведені 7 когортних досліджень та 2 рандомізованих контрольованих дослідження (n=7513). 1471 пацієнт отримував ферментозамісну терапію, 6042 – симптоматичну. За допомогою дослідження продемонстровано, що при ферментозамісній терапії частота інсульту знижується (8,2 проти 16% відповідно; р=0,0343). Отже, за хвороби Фабрі ферментозамісна терапія є ефективною як профілактика інсульту [12].

Якою має бути тактика лікаря в разі підтвердження діагнозу хвороби Фабрі?

Крок 1. Необхідно якнайшвидше скерувати пацієнта до відповідного фахівця в Центрі спадкових метаболічних захворювань для призначення відповідного лікування.
Крок 2. Потрібно скерувати пацієнта до місцевої генетичної служби, де можна провести аналіз родоводу, щоб визначити, чи можуть бути уражені інші члени родини пацієнта.

Висновки

•  Хвороба Фабрі асоціюється з поліорганною патологією, зокрема з інсультом, та меншою тривалістю життя.
•  Діагностика хвороби Фабрі має ґрунтуватися на клінічних, біохімічних і генетичних даних. Передумовами діагностики є обізнаність та пильність.
•  Скринінг щодо хвороби Фабрі в родині має велике значення для раннього виявлення захворювання.
•  Існують специфічні методи лікування пацієнтів із хворобою Фабрі, які істотно поліпшують прогноз. У пацієнтів із хворобою Фабрі й інсультом лікування має включати антигіпертензивні засоби (насамперед інгібітори АПФ), статини та АСК.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Олександр Соловйов

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (509), 2021 р.