Прекондиціонування міокарда у пацієнтів кардіологічного профілю: можливості нікорандилу

02.12.2021

Стаття у форматі PDF

Міокард має вроджені фізіологічні адаптивні механізми, що роблять його більш стійким до ішемічного пошкод­жен­ня. Один із них – ішемічне прекондиціонування, при якому захист ішемізованого міокарда забезпечується попередніми короткими періодами сублетальної ішемії, що розділені періодами реперфузії. Однак у клінічній практиці різні патологічні процеси, супутні захворювання, а також характер проведеної терапії можуть чинити істотний вплив на ішемічне прекондиціонування, а саме блокувати, або ж навпаки – ​ініціювати.

Феномен ішемічного прекондиціонування

Повідомлення про феномен ішемічного прекондиціонування з’явилися у 1980-х рр. ХХ ст. (Murry et al., 1986). В експериментальній моделі на серці собаки міокард, що піддався чотирьом послідовним 5-хвилинним епізодами ішемії/­реперфузії, надалі був меншою мірою чутливий до некротичного ураження (парадоксальне обмеження розміру інфаркту на 25%) на тлі тривалої ішемії у вигляді 40-хвилинної оклюзії коронарної артерії порівняно з міокардом, що зазнав тільки оклюзії. Однак цей захисний ефект зникав, коли тривалість ішемії доводили до 3 год. Зазначений феномен спостерігався у всіх видів тварин, навіть у тих випадках, коли колатеральний кровотік був відсутній дистальніше місця оклюзії.

Ішемічне прекондиціонування описується як здатність короткочасної ішемії підвищити стійкість міокарда до подальшої тривалої ішемії. Ця «процедура» індукує дві фази кардіопротекції – ​негайну та відтерміновану:

  1. Негайна дія проявляється одразу та триває 2‑3 год.
  2. Відтермінована дія розвивається в період від 24 до 48 год після впливу коротких періодів ішемії/реперфузії.

При тривалій ішемії та подальшій реперфузії перевантаження іонами кальцію відіграє провідну роль у гіперскорочуваності м’язових волокон. Це призводить до розривів сарколеми та відкриття мітохондріальних пор із транзиторною проникністю (mPTP) у перші хвилини після відновлення кровотоку. До механізму ішемічного прекондиціонування залучено кілька ключових медіаторів, зокрема аденозин, сублетальні активні форми кисню (АФК) та оксид азоту (NO) (Верткін, Кноррінг, 2016).

Отже, ішемічне прекондиціонування захищає міокард шляхом зниження оксидативного стресу під час ішемії та реперфузії за рахунок зменшення відкриття mPTP. У нормальних умовах mPTP закриті, та на мітохондріальній мембрані підтримується певний потенціал і градієнт pH. Коли у відповідь на ішемію різко збільшується утворення АФК, погіршуються мітохондріальні функції, відбувається відкриття mPTP і різні молекули, зокрема протони, безперешкодно надходять всередину мітохондрії. У поєднанні з навантаженням іонами кальцію, яке розвинулося за час ішемії та реперфузії, це призводить до некрозу і апоптозу клітин (Horinaka, 2011; Morciano et al., 2017).

Таким чином, вплив цілої низки тригерів (аденозину, брадикініну, NO, вільних радикалів тощо), які взаємодіють із рецепторами кардіоміоцитів і судинного ендотелію або прямо впливають на активність ферментів, зумовлює активацію різних шляхів проведення внутрішньоклітинного сигналу, в яких беруть участь медіатори і вторинні посередники кондиціонування. Найтиповішими з них є АТФ-залежні К+-канали (КАТФ) та протеїнкіназа С. Внаслідок цієї активації відбуваються (Hausenloy, 2009):

  • поліпшення енергетичного стану ішемізованих кардіо­міоцитів;
  • зниження перевантаження ішемізованих кардіоміоцитів іонами кальцію;
  • зменшення пошкод­жен­ня мітохондріальних мембран та сарколеми.

Це забезпечує краще виживання міокарда в умовах зниженого забезпечення енергетичними субстратами і киснем.

Механізми прекондиціювання нікорандилом

Одним із препаратів антиангінальної (антиішемічної) дії з доведеним ефектом прекондиціонування міокарда є нітратне похідне нікотинаміду нікорандил (Нікорель). З одного боку, він є донатором NO та в низьких фармакологічних дозах, подібно пролонгованим нітратам, викликає переважно дилатацію великих судин, завдяки чому знижує навантаження на лівий шлуночок (ЛШ). З іншого ж, молекула нікорандилу містить фрагмент вітаміну РР (залишок аміду нікотинової кислоти), який при вищих концентраціях відкриває КАТФ гладких м’язів судин і приводить до артеріодилатації здебільшого дрібних судин, знижуючи постнавантаження на ЛШ (Afzal et al., 2016).

У дослід­жен­нях на тваринних моделях ішемії/реперфузії міокарда було продемонстровано, що відкриття мітохондріальних КАТФ (міто-КАТФ) полегшує ендотеліальну дисфункцію і зменшує некроз міокарда. І навпаки, блокування міто-КАТФ посилює некроз мікросудин та феномен відсутності рефлексу після ішемічного реперфузійного ушкод­жен­ня. Нікорандил використовують для прекондиціонування ішемії через його здатність відкривати міто-KATФ, що обмежує розмір інфаркту та розвиток подальшого тяжкого ішемічного інсульту (Jiang et al., 2021).

Нікорандил забезпечує безпосередній захист кардіоміоцитів шляхом:

  • відкривання міто-КАТФ та збільшення припливу іонів калію;
  • деполяризації мітохондріальної мембрани;
  • блокування поглинання мітохондріальних іонів кальцію.

Це сприяє відновленню мітохондріальної функції, продукції АТФ, зменшенню ішемічного пошкод­жен­ня та запобіганню апоптозу кардіоміоцитів (Ishii et al., 2005). Зокрема, відкриття міто-КАТФ, індуковане нікорандилом, запускає продукцію низьких рівнів АФК, які не здатні викликати окисне пошкод­жен­ня (Sánchez-Duarte, 2020).

Крім того, нікорандил уповільнює вивільнення цитохрому C, знижує перевантаження іонами кальцію, збільшує продукцію АТФ та пригнічує її споживання, зменшує відкриття mPTP, вкорочує період ішемічного прекондиціонування та інгібує апоптотичні сигнальні шляхи. Це покращує мітохондріальну функцію та сприяє порятунку міокарда під час реперфузійної терапії (Vaeyens et al., 2020).

Отже, здатність нікорандилу підтримувати цілісність міто­хондрій робить його доцільним кандидатом для пригнічення реперфузійного пошкод­жен­ня мікроциркуляторного русла (Jiang et al., 2021).

Гемодинамічні ефекти

Нікорандил діє на кілька основних гемодинамічних детермінант потреби в кисні, не впливаючи на провідність або скоротливість міокарда. У ранніх дослід­жен­нях наприкінці 1980-х рр. вивчали фізіологію, ефективність, дозозалежність і тривалість дії никорандилу. Після застосування 20 або 40 мг препарату вимірювали діаметр коронарних артерій в основних епікардіальних артеріях пацієнтів, які перенесли катетеризацію серця з підозрою на ішемічну хворобу серця (ІХС) (Suryapranata et al., 1988). Збільшення середнього діаметра було продемонстроване у проксимальному, середньому і дистальному, а також стенозованих сегментах. Споживання кисню міокардом знизилося на 14 та 22% при використанні нікорандилу в дозах 20 і 40 мг відповідно.

Отже, нікорандил розширює коронарні артерії та при цьому не викликає їх «обкрадання», загострення ішемії міокарда або різкого абстинентного синдрому (Cheng et al., 2021). Максимальний гемодинамічний ефект нікорандилу спостерігається через 1‑2 хв після внутрішньовенного введення або через 30‑60 хв після одноразового приймання в дозі 20‑40 мг і триває протягом 12 год (Верткін, Кноррінг, 2016).

Також доведено, що нікорандил здатний (Sakamoto et al., 2004; Izumiya et al., 2011):

  1. Знижувати частоту виникнення аритмій.
  2. Зменшувати агрегацію тромбоцитів.
  3. Стабілізувати коронарну бляшку.
  4. Сприяти зниженню виразності вільнорадикального окислення.
  5. Нормалізувати функцію ендотелію і симпатичну нервову активність у серці.

Нікорандил vs нітрати

Клінічні переваги нікорандилу порівняно з нітратами тривалої дії пов’язані з тим, що у ~60% пацієнтів, які приймають нітрати, з часом розвивається повна або часткова толерантність до них. У таких випадках зростають побоювання із приводу несприятливих серцево-судинних результатів при тривалому застосуванні цих препаратів через накопичення вільних радикалів, зростання частоти вазоконстрикції та зворотної стенокардії.

Також може розвинутися псевдотолерантність, що, як вважають, відбувається через (Munzel, 2011):

  • контррегуляторні реакції на активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи;
  • підвищення рівня циркулювальних катехоламінів і вазопресину;
  • затримку натрію та збільшення обсягу плазми.

Згідно з даними метааналізу, нітрати пролонгованої дії не перевершують інші антиангінальні засоби щодо поліпшення симптомів і фізичної витривалості (Tarkin, Kaski, 2018). У дослід­жен­ні D. Knorr et al. (2011) показано, що нітрати тривалої дії викликають дисфункцію ендотелію за рахунок таких механізмів, як продукція АФК.

Тривала терапія нітратами (18 місяців) у пацієнтів із вилікуваним інфарктом міокарда пов’язана зі збільшенням рецидивів коронарних подій (Cheng et al., 2021). Своєю чергою при довгостроковому прийманні нікорандилу в рекомендованих терапевтичних дозах не спостерігається розвитку толерантності (Cheng et al., 2021).

Крім того, порівняно з нітратами тривалої дії та іншими донаторами NO, такими як молсидомін, нікорандил не вик­ликає ендотеліальної дисфункції, може опосередковувати вазо­дилатацію на рівні мікроциркуляції, має кардіопротективні властивості, а також ефект прекондиціонування, що захищає міокард від ішемії (Cheng et al., 2021).

Нікорандил у контексті сучасної антиангінальної терапії

Систематичний огляд та метааналіз 18 рандомізованих конт­рольованих досліджень щодо застосування нікорандилу в пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сег­мента ST, які перенесли первинне черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), продемонстрував, що нікорандил значно знижував частоту феномена no-reflow і серйозних побічних ефектів із боку серця. Позитивний вплив препарату на основні несприятливі серцеві події, ймовірно, зумовлений зменшенням серцевої недостатності та шлуночкових аритмій. При цьому комбінація внутрішньо­коронарного та внутрішньовенного введення може бути оптимальною тактикою застосування нікорандилу (Geng, 2021).

На додачу, в дослід­жен­ні Ж.М. Сизової та співавт. (2018) було показано найбільшу антиангінальну та антиішемічну ефективність никорандилу порівняно із традиційними нітро­препаратами у хворих на ІХС та цукровий діабет 2-го типу, що пояснюється його здатністю ініціювати ішемічне прекондиціонування. При використанні нікорандилу не спостерігалося розвитку звикання та зниження ефекту при тривалому лікуванні на тлі пероральної цукрознижувальної терапії. Дані повторних навантажувальних тестів та результати холтерівського моніторування електрокардіограми також опосередковано підтвердили здатність цього препарату ініціювати кардіопротективні процеси ішемічного прекондиціонування міокарда у хворих на ІХС та цукровий діабет 2-го типу.

У відкритому рандомізованому клінічному дослід­жен­ні (n=402) оцінювали ефективність нікорандилу в контексті застосування сучасних антиангінальних засобів. Пацієнти отримували нікорандил у дозі 5 мг тричі на добу протягом 12 тижнів на додаток до стандартної антиангінальної терапії або продовжували приймати призначені антиангінальні препарати без додавання нікорандилу. Було встановлено, що додаткова терапія нікорандилом пов’язана із меншою кількістю епізодів ішемії при 24-годинному холтерівському моніторингу (Jiang et al., 2016).

Слід зазначити, що застосування нікорандилу рекомендоване також при веденні пацієнтів із вазоспастичною стенокар­дією (Picard, 2019). Теоретично, він може бути корисний в осіб зі стенокардією, вторинною щодо коронарної мікросудинної дисфункції або мікросудинного спазму. Незважаючи на те, що метааналіз рандомізованих клінічних досліджень нікорандилу при необструктивній ІХС не виявив покращення резерву коронарного кровотоку, було встановлено, що препарат значно знижував індекс мікроциркуляторного опору порівняно з контролем (p=0,0004) (Zhu et al., 2019). І навпаки, нітрати виявилися неефективними у пацієнтів із мікросудинною стенокардією.

Нещодавній метааналіз 24 рандомізованих клінічних досліджень, присвячених ефектам нікорандилу в пацієнтів із непрохідними коронарними артеріями (n=2323) показав, що препарат може поліпшувати (Jia et al., 2020):

  • ангінозні симптоми;
  • час до депресії сегмента ST на 1 мм на біговій доріжці;
  • ендотеліальну дисфункцію.

Наявні дані підтверджують гіпотезу про те, що нікорандил є доцільним лікарським засобом для терапії коронарної мік­росудинної дисфункції та вазоспазму як на епікардіальному, так і на мікросудинному рівні (Cheng et al., 2021).

Висновки

Нікорандил (Нікорель) – препарат антиангінальної/анти­ішемічної дії з доведеним ефектом прекондиціонування міо­карда. Він має більш сприятливі або кращі характеристики порівняно з нітратами пролонгованої дії та іншими донаторами NO, оскільки не викликає ендотеліальної дисфункції та толерантності при тривалому застосуванні у рекомен­дованих дозах і може опосередковувати вазодилатацію на мік­росудинному рівні.

Основними перевагами нікорандилу при лікуванні пацієнтів з ІХС є зменшення ішемії міокарда, незначний вплив на гемодинаміку й частоту серцевих скорочень, відсутність впливу на провідність, скоротливість міокарда, ліпідний обмін та метаболізм глюкози, відсутність толерантності при тривалому застосуванні.

Окрім того, Нікорандил – єдиний антиангінальний препарат, що поліпшує прогноз у хворих.

Підготувала Олександра Демецька

UA-NICO-PUB-112021-018

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (78) 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

16.01.2022 Кардіологія Серцево-судинні захворювання та COVID-19: додаткові терапевтичні можливості

Вже достеменно відомо, що коронавірусна хвороба (COVID-19) може згубно впливати на серцево-судинну систему. Мікросудинні ураження, ендотеліальна дисфункція та тромбоз, які виникають унаслідок вірусної інфекції або опосередковано пов’язані з інтенсивними системними запальними й імунними реакціями, є характерними ознаками тяжкої форми COVID-19. Наявні серцево-судинні захворювання (ССЗ) та вірусне навантаження пов’язані з ураженням міокарда та гіршими результатами. Реакція судин на вироблення цитокінів і взаємодія між коронавірусом SARS-CoV-2 та рецептором ангіотензинперетворювального ферменту-2 (АПФ-2) може призвести до значного зниження скоротливості серця й подальшої дисфункції міокарда (Nalbandian A. et al., 2021). ...

15.01.2022 Кардіологія Профілактика інсультів і тромбозів: ефективність та безпека антикоагулянтної терапії

Профілактика інсультів та тромбозів завжди є актуальною проблемою у галузі медицини, але ще більшої уваги вона потребує сьогодні – ​під час пандемії. Розібратися в аспектах ефективності й безпеки антикоагулянтної терапії та інших питаннях, що хвилюють лікарів, допомагає заступник медичного директора з кардіології Медичного дому «Одрекс» (м. Одеса), к. мед. н. Борис Іванович Голобородько у доповіді, представленій на конференції для фахівців сімейної медицини Pro Family 2021, що відбулася у вересні....

15.01.2022 Кардіологія Сучасна ліпідознижувальна терапія в контексті профілактики серцево-судинних захворювань

Пацієнти із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) мають високий ризик кардіоваскулярних ускладнень у майбутньому. Заходи вторинної профілактики для зменшення ймовірності наступних подій у таких пацієнтів спрямовані на відомі фактори ризику, такі як куріння, гіпертонія, цукровий діабет і підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). За даними великих клінічних випробувань показано, що зменшення вмісту ХС ЛПНЩ знижує ризик кардіоваскулярних подій та у деяких групах населення – ​смертність від усіх причин. Розглянемо сучасні підходи використання статинів у межах вторинної профілактики ССЗ. ...

14.01.2022 Кардіологія Клініко-фармакологічні аспекти лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіперліпідемією

Артеріальна гіпертензія (АГ) залишається суттєвою медико-соціальною проблемою в Україні. Ця патологія спричиняє розвиток значних ускладнень та зростання смертності від серцево-судинних захворювань (ССЗ). Найчастіше АГ та гіперліпідемія – два фактори, які «йдуть» пліч-о-пліч і знижують якість життя пацієнта. Проблемі вибору оптимального лікування присвятив свою доповідь завідувач кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (м. Київ), д. мед. н., професор Микола Валентинович Хайтович....