Ефективність терапії піоглітазоном неалкогольного стеатогепатиту в пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу і без нього

Стаття у форматі PDF

Піоглітазон ефективний як засіб довготривалої терапії хворих на неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) у поєднанні з предіабетом або цукровим діабетом (ЦД) 2 типу. Оскільки досі неясно, як наявність ЦД 2 типу впливає на ефективність препарату, було проведено проспективне порівняльне дослідження (n=101) з вивчення метаболічних і гістологічних відповідей на піоглітазон у пацієнтів із НАСГ і предіабетом і у хворих на НАСГ і ЦД 2 типу. Результати цього дослідження показали, що піоглітазон однаково ефективний як у пацієнтів із ЦД 2 типу, так і без нього, але зниження вираженості фіброзу і підвищення чутливості клітин печінки до інсуліну були вираженішими у хворих на ЦД 2 типу. Тому необхідні подальші дослідження для визначення механізмів, за допомогою яких піоглітазон ефективніший у лікуванні захворювань печінки саме в пацієнтів із ЦД 2 типу.

Ключові слова: жирова дистрофія печінки, НАЖХП, стеатоз, піоглітазон, резистентність до інсуліну, тіазолідиндіони.

Неалкогольний стеатогепатит – ​важлива проблема охорони здоров’я в усьому світі. Механізм розвитку захворювання поки що до кінця не вивчений, але, імовірно, ЦД 2 типу збільшує ризик розвитку НАСГ і фіброзу. Незважаючи на ці спостереження, немає робіт, в яких би порівнювали ефективність фармакотерапії в групі пацієнтів із НАСГ з/без ЦД 2 типу.

Результати недавнього дослідження в когорті пацієнтів із гістологічно підтвердженим НАСГ і предіабетом або ЦД 2 типу продемонстрували, що гістологічна відповідь на піоглітазон становила 60%. Проте результати інших досліджень показали, що пацієнти з ЦД 2 типу не досягнули первинної кінцевої точки, незважаючи на зниження вираженості фіброзу. Ця обставина призвела до суперечок у питаннях ефективності піоглітазону. Тому порівняльне дослідження метаболічної і гістологічної дії піоглітазону у хворих на НАСГ з/без ЦД 2 типу могло б значуще вплинути на особливості ведення таких пацієнтів.

Пацієнти і методи

У дослідженні, яке тривало з 2008 по 2014 рік, узяв участь 101 пацієнт (віком від 18 до 70 років) із гістологічно підтвердженим НАСГ в поєднанні з предіабетом (n=49) або ЦД 2 типу (n=52). Діагноз предіабету або ЦД 2 типу встановлювали на підставі анамнезу захворювання, рівнів глюкози натще, глікованого гемоглобіну (HbA_1c) і результатів перорального глюкозотолерантного тесту (ПГTT) відповідно до рекомендацій Американської діабетологічної асоціації (ADA). Критерії виключення: зловживання алкоголем (еквівалент спирту ≥30 мл/добу в чоловіків і ≥20 мл/добу в жінок); будь-яке інше захворювання печінки, крім НАСГ (вірусний або аутоімунний гепатит, гемохроматоз, хвороба Вілсона, медикаментозно-індукований гепатит); ЦД 1 типу; клінічно значущі захворювання нирок, легень і серцево-­судинної системи в анамнезі.

Дизайн дослідження

Пацієнти були випадковим чином поділені на 2 групи. Перша група стартувала з 30 мг піоглітазону щодня з подальшою титрацією дози до 45 мг/добу протягом 2 місяців. Друга група отримувала плацебо. Тривалість прийому становила 18 місяців. Усі учасники були консультовані щодо модифікації способу життя і зниження добової калорійності їжі (на 500 ккал). До початку прийому препаратів і після його закінчення пацієнтам проводили такі дослідження: магнітно-­резонансна протонна спектроскопія печінки (H-MRS), еуглікемічний гіперінсулінемічний клемп-метод, ПГTT, подвійна енергетична рентгенівська абсорбціометрія (DXA), біопсія печінки.

Вісімдесят три учасники, які завершили 18-місячний курс, увійшли до подальшого лонгітудинального спостереження. Пацієнтам було запропоновано взяти участь у подальшій 18-місячній відкритій фазі дослідження із застосуванням піоглітазону. Через 36 міс від початку спостереження пацієнтам повторно були проведені: ПГTT, DXA і біопсія печінки.

Печінкові результати

Первинна кінцева точка була визначена як зменшення активності НАСГ не менш ніж на 2 бали без прогресування фіброзу. Вторинними кінцевими точками були розрішення НАСГ і поліпшення індивідуальних гістологічних показників. У кінці дослідження всі біопсійні зразки вивчалися досвідченим патологом, який не знав анамнез пацієнта, історію фармакотерапії та результати попередніх обстежень. Діагноз встановлювали на підставі стандартних гістологічних критеріїв.

Отримані результати

Пацієнти з НАСГ були рандомізовані за клінічними і гістологічними характеристиками, а також наявністю ЦД 2 типу або предіабету. За віком хворі на ЦД 2 типу були трохи старші пацієнтів із предіабетом (54±8 проти 47±12  років; р=0,001), але всі учасники спостереження були порівнянними за гендерною приналежністю, індексом маси тіла (ІМТ) і загальним умістом жиру. Як і очікувалося, у пацієнтів із ЦД 2 типу зазначали вищу концентрацію глюкози натще (137±31 проти 106±8 мг/дл; р<0,001), HbA_1c (6,9±1,0 проти 5,7±0,5%; р<0,001) і тенденцію до вищих концентрацій інсуліну в плазмі натщесерце (15 [8-22] проти 10 [6-16] мкМО/мл; р=0,07).

Чутливість до інсуліну була знижена в обох групах на всіх тканинних рівнях, але більш значуще – ​у пацієнтів із ЦД 2 типу. Внутрішньопечінковий вміст тригліцеридів (ВПТ) був порівнянним в обох групах, також не зазначалося будь-яких відмінностей у рівнях [аспартатамінотрансферази] АСТ або [аланінамінотрансферази] AЛT. Проте в пацієнтів із ЦД 2 типу спостерігали більш виражені запалення й фіброз.

Гістологічні результати після лікування піоглітазоном

На тлі лікування піоглітазоном первинної кінцевої точки однаковою мірою досягли пацієнти з предіабетом і ЦД 2 типу (60 проти 70% відповідно). Аналогічний ефект спостерігали і в групі плацебо (48 проти 46%). Однак розрішення НАСГ після терапії піоглітазоном було статистично достовірним тільки в пацієнтів із ЦД 2 типу (60 проти 16%; р=0,002), чого не спостерігалося в пацієнтів із предіабетом (55 проти 29%; р=0,12).

Загалом зміни проявів НАСГ в обох групах учасників – ​із ЦД 2 типу і предіабетом – ​після 18 міс терапії піоглітазоном виявилися аналогічними. Щодо індивідуальних гістологічних параметрів (стеатоз, запалення, балонна дистрофія і фіброз) також спостерігали схожу відповідь в обох групах. Однак після детальнішої гістологічної оцінки було виявлено, що лише в групі пацієнтів із ЦД 2 типу відбувалося статистично значуще поліпшення фіброзу після 18 міс прийому піоглітазону, якщо порівнювати з плацебо (-0,5±0,9 проти 0,2±1,2; p=0,042), чого не спостерігали в пацієнтів із предіабетом (-0,4±0,9 проти -0,2±0,7; p=0,66). Ця різниця пояснювалася переважно тенденцією до швидшого прогресування фіброзу у хворих на ЦД 2 типу, які отримували плацебо. Поліпшення стеатозу після терапії піоглітазоном було аналогічним у пацієнтів із ЦД 2 типу і предіабетом. Однак тільки в пацієнтів із ЦД 2 типу спостерігали значно кращий результат щодо запалення і балонної дистрофії проти плацебо.

Зміни клінічних показників після терапії піоглітазоном

У пацієнтів із предіабетом не було виявлено значних змін рівня глюкози в плазмі натще або HbA_1c. Зміни рівня AЛT в плазмі були помірними і статистично недостовірними. Водночас застосування піоглітазону в пацієнтів із предіабетом було асоційоване зі значущим зниженням рівня інсуліну в плазмі і суттєвим збільшенням рівня адипонектину в плазмі проти плацебо.

У хворих на ЦД 2 типу терапія піоглітазоном супроводжувалася значнішим поліпшенням рівнів глюкози в плазмі натще, HbA_1c, амінотрансфераз і фрагментів цитокератину‑18 у плазмі, якщо порівняти з пацієнтами з ЦД 2 типу з групи плацебо. Але при порівнянні взаємозв’язку між лікуванням піоглітазоном і статусом діабету тільки для рівнів глюкози плазми та інсуліну через 2 год після ПГTT було показано значний взаємозв’язок між ефектом піоглітазону і наявністю діабету 2 типу.

Зміни рівня ВПТ і чутливості до інсуліну на тлі терапії піоглітазоном

В обох групах пацієнтів на H-MRS було показано аналогічне зниження вмісту ВПТ після лікування піоглітазоном. У групах плацебо (ЦД 2 типу і предіабет) були отримані аналогічні результати незалежно від вихідного рівня (дефіцит 500 ккал). Чутливість до інсуліну клітин печінки і скелетної мускулатури однаково покращилася в групах пацієнтів із ЦД 2 типу і предіабетом. Лише в жирових клітинах чутливість до інсуліну підвищилася більш значуще в пацієнтів із ЦД 2 типу, але в обох групах було зазначено пригнічення вироблення вільних жирних кислот (англ. free fatty acid, FFA).

Більшість показників у групах плацебо впродовж 18 міс були аналогічними (предіабет / ЦД 2 типу) незалежно від вихідних значень. Однак у хворих на діабет зазначалося вираженіше, але статистично недостовірне зниження чутливості до інсуліну.

Довгострокові ефекти після лікування піоглітазоном

Загалом 63 пацієнти пройшли 36-місячне спостереження. Із них 34 було рандомізовано в групу піоглітазону (18 – ​із ЦД 2 типу і 16 – ​із предіабетом). Антропометричні, клінічні та гістологічні зміни в цих пацієнтів після 18-місячної терапії зберігалися й через 36 міс в обох групах.

Обговорення результатів

Чинні гайдлайни припускають, що прийом піоглітазону покращує гістологічні характеристики печінки в пацієнтів із НАСГ і з/без ЦД 2 типу. Однак прямого порівняння раніше не проводилося. У наведеній роботі були продемонстровані аналогічні результати в пацієнтів із предіабетом / ЦД 2 типу, але з деякими важливими застереженнями, пов’язаними з тяжчим перебігом НАСГ на тлі ЦД 2 типу. Найважливіший висновок дослідження полягає в тому, що пацієнти з предіабетом і НАСГ отримують майже таку саму користь від терапії піоглітазоном, як і хворі з ЦД 2 типу.

У пацієнтів із ЦД 2 типу під час гістологічного дослідження печінки був зазначений значно вищий ступінь запалення і фіброзу. Ба більше, через 18 міс спостереження в пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігали тенденцію до більшого прогресування фіброзу у хворих на ЦД 2 типу. Чи є такий несприятливий прогноз при ЦД 2 типу наслідком гіперглікемії або результатом дії іншого невідомого механізму, залишається дискутабельним питанням. У наведеному аналізі пацієнти з ЦД 2 типу також мали тяжчу інсулінорезистентність, що є ще одним потенційним фактором прогресування НАСГ за наявності ЦД 2 типу.

Через тяжче захворювання печінки і швидше його прогресування очікувалося, що пацієнти з ЦД 2 типу отримають більше користі від терапії піоглітазоном. Однак результати дослідження показали, що реакція пацієнтів із предіабетом і ЦД 2 типу була схожою. Також були зазначені деякі клінічно важливі відмінності, які потребують подальшого вивчення. Підвищення чутливості жирових клітин до інсуліну на тлі терапії піоглітазоном було значнішим у хворих на ЦД 2 типу, хоча в обох групах пацієнтів було виявлено аналогічне пригнічення FFA. Відповідно, було зазначено значніше поліпшення ознак НАСГ, запалення і балонної дистрофії в пацієнтів із ЦД 2 типу.

Зменшення ознак фіброзу після 18 міс прийому піоглітазону виявилося аналогічним у пацієнтів із предіабетом і ЦД 2 типу. Але якщо порівняти з плацебо, воно було статистично значущим тільки в групі ЦД 2 типу. Із цього можна зробити висновок, що за відсутності лікування в пацієнтів із діабетом 2 типу фіброз прогресує швидше навіть упродовж відносно короткого терміну (18 міс). Це узгоджується з попередніми дослідженнями. Гістологічні зміни після прийому піоглітазону були аналогічними після 6; 18; 24 і навіть 36 міс терапії.

Роль гіперглікемії в розвитку і прогресуванні НАСГ залишається нез’ясованою. Терапія піоглітазоном асоційована із суттєвим поліпшенням глікемічного контролю у хворих на діабет 2 типу, але без значних змін глікемії і рівня HbA_1с у пацієнтів із предіабетом. Утім поліпшення гістологічних параметрів зазначено в обох групах. Це означає, що вплив піоглітазону на глікемічний контроль може грати меншу роль у гістологічній відповіді при НАСГ, ніж лікування інсулінорезистентності.

Отже, можна стверджувати – ​терапія піоглітазоном асоційована з позитивною відповіддю в групах пацієнтів із ЦД 2 типу і предіабетом. Ці результати дають підстави припустити, що піоглітазон може забезпечувати однакові метаболічні і гістологічні переваги для пацієнтів із НАСГ і предіабетом / ЦД 2 типу. Більш значне поліпшення ознак НАСГ може вказувати на специфічні механізми дії піоглітазону в популяції хворих на ЦД 2 типу. Хоча вплив на фіброз аналогічний в обох групах, піоглітазон може гальмувати його прогресування, що спостерігається за наявності ЦД 2 типу. Ці відмінності потребують подальшого вивчення в рамках масштабніших досліджень.

Реферативний огляд статті Fernando Bril et al. Response to Pioglitazone 
in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis With vs Without Type 2 Diabetes.

Підготувала Ірина Чумак

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (55) 2021 р.