Антибіотикорезистентність та антибіотикотерапія в педіатрії

Стаття у форматі PDF

За матеріалами Сідельниковських читань 2021 року

Під час роботи XXІІІ Всеукраїнської науково-практичної конференції «Актуальні питання педіатрії» (Сідельниковські читання) 15-17 вересня 2021 р. з онлайн-доповіддю «Антибіотикорезистентність та антибіотикотерапія в педіатрії» виступив заслужений лікар України, доктор медичних наук, професор Кривопустов Сергій Петрович.

Антибіотикорезистентність та темпи її розвитку є надзвичайно актуальною проблемою сучасності. За прогнозами, якщо не буде знайдене її глобальне рішення, до 2050 р. у світі щороку через антимікробну резистентність вмиратимуть 10 млн людей (J. O’Neill, 2014). Експерти у галузі медицини обговорюють необхідність більш точної оцінки для країн з низьким, середнім та високим рівнем доходу (M. de Kraker et al., 2016). Особливо гостро ця проблема постала для країн з низьким та середнім рівнем доходу (S. Willcocks, 2021). 

Задовго до спалаху COVID-19 резистентність до антибіотиків називали «тихою пандемією». Зараз коронавірусна пандемія може посилити цю проблему. Одне з досліджень показало, що понад 70% пацієнтів із коронавірусною хворобою отримували антимікробне лікування, незважаючи на те, що лише менше 10% мали супутню бактеріальну або грибкову інфекцію (D. Jimenez, 2021).

Продовольчою та сільськогосподарською організацією ООН (FAO), Всесвітньою організацією охорони здоров’я тварин (OIE) та Всесвітньою організацією охорони здоров’я створена група глобальних лідерів зі стійкості до протимікробних препаратів – One Health Global Leaders Group on Antimicrobial Resistance (2020). Без сумніву, потрібні розробки нових інноваційних антибіотиків з урахуванням відомих механізмів антимікробної резистентності. Для грампозитивних бактерій – це зміни з боку пеніцилінзв’язуючого білка, запобігання досягненню лікарським засобом своєї мішені, потовщення пептидоглікану, зміни структури рибосом, витікання препарату за рахунок надмірної експресії ефлюксних насосів (B. Jubeh et al., 2020). Для грамнегативних – продукція бета-лактамаз із розширеним спектром та інші механізми мультирезистентності (Z. Breijyeh et al., 2020). Однак жоден із 43 антибіотиків, які зараз перебувають у клінічній розробці, достатньою мірою не вирішує проблему стійкості найбільш небезпечних бактерій, а 82% недавно схвалених антибіотиків є похідними існуючих класів антибіотиків із добре відомою лікарською стійкістю (ВООЗ, 2021).

Європейський центр з профілактики та контролю захворювань (2020) наголошує на значних відмінностях стійкості до протимікробних препаратів залежно від виду бактерій, антимікробної групи та географічного регіону. Найбільш поширеними є E. coli, S. aureus, K. pneumoniae, E. faecalis, P. aeruginosa, S. pneumoniae, E. faecium та Acinetobacter. Особливе занепокоєння викликає збільшення кількості стійких до ванкоміцину ізолятів E. faecium. Продовжується зниження кількості резистентних до метициліну ізолятів S. aureus, хоча рівень резистентності цього патогену все ще високий. 

Фактори ризику резистентності S. pneumoniae у дітей наступні: неімунізована дитина; неповністю імунізована дитина; дитина, яка відвідує дитячий садок; застосування амоксициліну протягом попередніх 3-х місяців (Alberta Health Services, 2018). Це треба враховувати при виборі стартової антимікробної терапії позалікарняної пневмонії у дітей. 

Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy 27th Edition (2021) наводить такі рекомендації вибору антибіотика при певних збудниках, враховуючи рівень доказовості. Так, наприклад, при Haemophilus influenzae (некапсульовані штами, що викликають інфекції верхніх дихальних шляхів) бета-лактамаза-негативних: ампіцилін внутрішньовенно (AI), амоксицилін (AI); для бета-лактамаза-позитивних: цефтріаксон (AI), амоксицилін/клавуланат (AI) або перорально цефалоспорини 2-го або 3-го покоління (AI). При Moraxella catarrhalis (отит, синусит, бронхіт): амоксицилін/клавуланат (AI), альтернатива – триметоприм/сульфаметоксазол, цефалоспорини 2-го або 3-го покоління. При Streptococcus pneumoniae (синусит, отит): амоксицилін (AII), альтернатива – амоксицилін/клавуланат, цефдінір, цефподоксим, цефуроксим, кліндаміцин або цефтріаксон. При Escherichia coli (інфекція сечовидільної системи): цефалоспорини 1-го, 2-го або 3-го покоління (BI). При Shigella (ентерит, інфекція сечовидільної системи): цефтріаксон (AII), азитроміцин (AII), цефіксим (AII). При виборі антибіотика треба з’ясувати анамнез пацієнта щодо алергічної реакції на пеніциліни (IgE-опосередкована, не-IgE-опосередкована, тяжкі уповільнені реакції).

Надзвичайно актуальне питання – перехресна алергія між різними бета-лактамними антибіотиками. Відомо, що, маючи бета-лактамне кільце, вони відрізняються бічними ланцюгами R-групи. Ланцюг R1 є основною причиною перехресної алергічної реакції. Відомості щодо крос-реактивності між пеніцилінами та цефалоспоринами відрізняються. Наприклад, для цефалоспоринів 1-го покоління та ранніх цефалоспоринів 2-го покоління вона становить до 10%, для 3-го покоління – 2-3% (A. Madaan, J. Li, 2004; A. Romano et al., 2016). Результати деяких досліджень свідчать про те, що для цефалоспоринів 2-го покоління (відношення шансів – ВШ – 1,1; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,6-2,1) та цефалоспоринів 3-го покоління (ВШ 0,5; 95% ДІ 0,2-1,1) не виявлений підвищений ризик (S. Chaudhry, M. Veve, J. Wagner, 2019). Підходи до вибору антибіотика для пацієнтів із алергією на пеніцилін у експертів відрізняються. Наприклад, для пацієнтів з легкими реакціями, не опосередкованими IgE, рекомендують цефалоспорин 3-го покоління, такий як цефподоксим або цефдінір. Для пацієнтів із будь-якими IgE-опосередкованими реакціями, анафілаксією як альтернативу цефалоспоринам обирають макролід або кліндаміцин (M. Pichichero, 2020).

Рекомендації Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy 27th Edition (2021) при цьому наступні. При гострому середньому отиті за наявності алергії на амоксицилін слід використовувати цефалоспорини 3-го покоління. Необхідно пам’ятати про високу резистентність Pneumococcus до азитроміцину та Haemophilus influenzae – до кліндаміцину. При стрептококовому фарингіті групи А за наявності алергії на пеніцилін/амоксицилін рекомендується використовувати макроліди, кліндаміцин, цефалоспорини; не призначати триметоприм/сульфаметоксазол.

У 2021 р. МОЗ України затверджені клінічні настанови, засновані на доказах, та уніфіковані клінічні протоколи первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги щодо лікування пацієнтів із гострим середнім отитом та тонзилітом. Ключові засади щодо лікування гострого риносинуситу представлені в останньому оновленні Європейського погоджувального документа European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS) 2020 р.

Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy 27th Edition (2021) зазначає, що при гострому середньому отиті амоксицилін є розумним вибором для емпіричної терапії, а невдачі, швидше за все, будуть спричинені мікроорганізмами, які продукують бета-лактамазу. Обговорюється доцільність використання амоксициліну/клавуланату (90 мг/кг/добу), при цьому міркування щодо необхідності розширення антимікробної активності є наступними: тяжкість захворювання, молодший вік дитини, антибіотикотерапія протягом попередніх 6 місяців, відвідування дитячого закладу. Зокрема, для елімінації штамів Haemophilus, які продукують бета-лактамази, слід розглянути можливість застосування амоксициліну/клавуланату, цефдініру, цефподоксиму, цефуроксиму, цефтріаксону. 

Питання призначення антибіотиків у дітей при гострому риносинуситі обговорюються в погоджувальному документі EPOS (2020) з огляду на існуючу обмеженість даних. Зазначається, що розробка предикторів необхідності призначення антибіотиків має бути одним з пріоритетів у дослідженнях. За даними клінічних настанов щодо лікування гострого бактеріального риносинуситу у дітей та дорослих Американського товариства інфекційних захворювань (IDSA, 2012), засобом першого ряду є амоксицилін/клавуланат. Активність пероральних цефалоспоринів 2-го та 3-го поколінь по відношенню до пневмококу дуже варіює, при цьому цефтріаксон та цефотаксим активні проти майже всіх, у тому числі стійких до пеніциліну штамів, а макроліди мають високі показники резистентності. Слід враховувати показники мінімальної інгібуючої концентрації різних цефалоспоринів: чим вона нижча, тим вище чутливість. Щодо H. influenzae, M. catarrhalis, то цефподоксим – активний пероральний цефалоспорин, причому як проти бета-лактамаза-позитивних, так і бета-лактамаза-негативних збудників. A. Leung та співавт. (2020) визначають ефективними для лікування гострого бактеріального синуситу у дітей такі антимікробні засоби, як цефподоксим, цефдінір, цефтріаксон, цефуроксим.

Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy 27th Edition (2021) при стептококовому (групи А) фарингіті рекомендує амоксицилін протягом 10 днів або пеніцилін, або бензатин пеніцилін (одноразову дозу – AII), а при алергії на пеніцилін – еритроміцин або азитроміцин, або кліндаміцин. C. Rojas-Ramirez та співавт. (2017) з іншими дослідниками дискутують про доцільність коротких курсів антибіотиків у лікуванні стрептококового фарингіту. Наприклад, H. Scholz (2004) обговорює 5-денний курс терапії цефуроксиму аксетилом у країнах із низькою захворюваністю на ревматичну лихоманку. Сьогодні Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) для лікування стрептококового фарингіту схвалений 5-денний курс лікування азитроміцином у дозі 12 мг/кг/добу, а також терапія деякими пероральними цефалоспоринами (цефдініром, цефподоксимом). 

Антибіотикотерапія при пневмонії у дітей залишається актуальною проблемою. Професор M. Sawyer з Каліфорнійського університету (Сан-Дієго) говорить, що ми маємо побачити оновлення керівних принципів для лікування позалікарняної пневмонії у 2021 р. J. Carnazzo (2020) підкреслює, що для лікування цього захворювання у дітей важливо знати статус імунізації (для лікування неімунізованих дітей рекомендується використовувати цефтріаксон). 

Взагалі в емпіричній терапії пневмонії доцільно враховувати регіональні рівні вакцинації проти пневмококу та стійкості Streptococcus pneumoniae до пеніциліну. Так, у регіонах з високим рівнем вакцинації або низькою резистентністю пневмокока рекомендується використовувати ампіцилін, у регіонах з низьким рівнем вакцинації або високою резистентністю – цефтріаксон (IA). При призначенні амоксициліну пацієнту з нетяжким перебігом пневмонії слід пам’ятати, що препарат потрібно застосовувати перорально 3 рази  на добу (BIII). При підозрі на M. pneumonia, особливо у дітей шкільного віку, треба додавати азитроміцин (AII), що також зазначається в Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy (2021).

Доцільно ширше використовувати схему ступінчатої антибіотикотерапії. Сьогодні її використовують для лікування стаціонарних пацієнтів із пневмонією, наприклад, із переходом від внутрішньовенного введення цефтріаксону на пероральний прийом цефподоксиму проксетилу або з переходом від внутрішньовенного введення цефуроксиму на пероральний прийом цефуроксиму аксетилу.

Важливо пам’ятати про можливий негативний вплив антибіотиків на мікробіоту кишечнику. Як зазначено у дослідженні, проведеному в Університеті Алабами (Бірмінгем, 2019), порушення мікробіому кишечнику можуть тривати до 6 місяців після лікування антибіотиками. Необхідно намагатися мінімізувати негативний вплив, для чого можна використовувати антибіотики-проліки. До них, зокрема, відносяться пероральний цефалоспорин 2-го покоління цефуроксиму аксетил (Цефутил) та пероральний цефалоспорин 3-го покоління цефподоксиму проксетил (Цефодокс). 

Проліки при надходженні до кишечнику ще не мають антибактеріальної активності і тільки під час всмоктування, після відщеплення неактивної частки, відбувається активація антибіотика. Цефподоксиму проксетил у тонкій кишці деестерифікується, перетворюючись на активний метаболіт цефподоксим, і таким чином ризик виникнення порушень з боку мікрофлори кишечнику та антибіотикасоційованої діареї мінімізується.

Короткий курс антибіотикотерапії (приблизно 5 днів) не збільшує шансів невдалої терапії порівняно з більш тривалими курсами для госпіталізованих дітей із неускладненою позалікарняною пневмонією (R. Same et al., 2021).

Щодо інфекції, викликаної вірусом SARS-CoV-2, керівництво ВООЗ вказує, що при легкому перебігу COVID-19 антибіотики призначати не слід. При середньотяжкому перебігу COVID-19 антибіотики не слід призначати, якщо немає клінічної підозри на бактеріальну інфекцію. При тяжкому перебігу COVID-19 використання емпіричних антибіотиків потрібне якнайшвидше, при цьому антимікробну терапію слід оцінювати щодо можливості деескалації. Треба звернути увагу, що при підозрі на пневмонію у дітей віком до 5 років при середньотяжкому перебігу COVID-19 показане емпіричне лікування антибіотиками.

Генеральний директор ВООЗ T. Ghebreyesus зазначає, що усі країни повинні знайти баланс між забезпеченням доступу до антибіотиків, що рятують життя, та уповільненням стійкості до них.

Тематичний номер «Педіатрія» № 5 (61) 2021 р.