Регенеративні технології у травматології та ортопедії

За матеріалами конференції

Наприкінці осені минулого року відбулась науково-практична конференція з міжнародною участю «Регенеративні технології у травматології та ортопедії», у ході якої провідні спеціалісти галузі мали змогу обмінятися досвідом використання альтернативних методик лікування захворювань опорно-рухового апарату.

Ключові слова: остеоартроз, асептичний некроз, хондральні ушкодження, травматичні ураження плечового сплетення, регенеративні технології.

Про актуальні методики лікування ушкоджень хряща, зокрема при остеоартрозі, у своїй доповіді «Хондрорегенеративні технології та хондрометаболічна терапія у системі лікування ушкоджень хряща та остеоартрозу» розповів завідувач кафедри травматології та ортопедії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, доктор медичних наук, професор ­Олександр Анатолійович Бур’янов.

Остеоартроз у сучасному світі займає третє місце за швидкістю поширення серед причин інвалідності ​після діабету та деменції. ​Це захворювання має прогресуючий перебіг й істотно знижує якість життя пацієнтів, призводячи до порушення або втрати функції кінцівок та хребта й спричиняючи виникнення артралгій, що часто вимагають складного хірургічного лікування. Незалежно від етіологічної причини зміна структури хряща відбувається за рахунок порушення мікроциркуляції, яка й зумовлює формування хондральних, остеохондральних дефектів та змін трофіки хрящової тканини, що призводить до початкових змін при остеоартрозі.

У світовій практиці лікування остеоартрозу на перший план все частіше виступає консервативна терапія, яка передбачає використання ортезів, препаратів гіалуронової кислоти, внутрішньосуглобове введення медикаментів як елементів регенеративних технологій, а також збагаченої тромбоцитами плазми (platelet-rich plasma, PRP). Прихильність клініцистів до консервативної терапії зумовлена накопиченням практичного досвіду її ефективного використання, проте доказова база ще недостатньо сформована.

До методів хірургічного лікування остеохондральних ушкоджень відносяться:

• редукція та фіксація остеохондральних уламків;
• стимуляція кісткового мозку (КМ) (мікрофрактуринг/тунелізація);
• ауто- та алоостеохондральна трансплантація (­мозаїчна остеохондропластика);
• регенеративне лікування (технології імплантації клітин хряща);
• встановлення металевих імплантатів («заплаток»).

Особливу увагу доповідач приділив хондрорепаративним технологіям, які застосовує у власній практиці, а саме:

• абразивна хондропластика;
• стимуляція КМ: кюретаж, мікрофрактуринг, тунелізація;
• остеохондральна аутотрансплантація;
• трансплантація клітин кісткового мозку (BMDCT) (використання мезенхімальних стовбурових клітин);
• PRP, збагачений тромбоцитами фібрин (PRF), ­гіалуронат.

Професор О.А. Бур’янов зауважив, що на сьогодні, згідно з результатами метааналізів (Chene et al., 2009), вибір лікувальної тактики остеоартрозу припадає на тунелізацію, а не на мікрофрактуринг, хоча приблизно 5-8 років тому саме цей метод був золотим стандартом лікування остеохондральних ушкоджень. Досвід показав ряд недоліків, які виникають при використанні мікрофрактурингу, зокрема формування у більшості випадків фіброзно-хрящового регенерату та його непередбачуваний об’єм (формування остеофітів), а також погіршення результатів лікування із часом. Натомість туне­лізація забезпечує якісне формування субхондральної кістки й підвищує рівень хондрогенних вогнищ, що сприяє превалюванню гіалінового компоненту замість фіброзно-хрящового. Невід’ємним позитивним елементом також є відсутність теплового некрозу.

Дослідження першого рівня доказовості (60 пацієнтів, спортсмени, середній вік – ​24 роки), яке порівнювало результати застосування остеохондральної аутотранс­плантації (OATS) та мікрофрактурингу, показало, що при повторній артроскопії через 1 рік відмінні/добрі результати загоєння спостерігалися у 84% випадках використання OATS проти 52% використання мікрофрактурингу, а за результатами МРТ через 3 роки – відповідно  у 94% проти 49% (Sherman et al., 2017).

Цікавим та перспективним напрямком, зі слів доповідача, у регенеративних технологіях ортопедії та травматології є технологія імплантації хрящового матриксу та клітин. Особливу увагу спікер приділив використанню технології «БіоХрящ» (BioCartilge), яка являє собою мікронізований хрящовий матрикс, що складається з ​позаклітинного ауто- або ­алохрящового матриксу (ECM – ​extracellular matrix), що містить ключові компоненти хряща, а саме колаген ІІ типу, протео­глікани та фактори росту хряща. Механізм дії полягає в забезпеченні каркаса для регенерату після мікрофрактурування або мікротунелізації, забезпечує взаємодію аутологічних клітин хряща всередині регенерату через сигнальні фактори й має на меті покращити якість хрящового регенерату, що утворюється після використання техніки стимуляції КМ.

Професор О.А. Бур’янов наголосив, що вибір тієї чи іншої методики залежить від індивідуальних характеристик пацієнта. Прогнозування на сучасному етапі є одним із основоположних завдань у прийнятті рішення щодо вибору тактики лікування, воно має враховувати такі позиції, як: вік пацієнта, коморбідність, особливості біомеханічних навантажень, розмір остео­хондральних дефектів, їх локалізація, наявність/відсутність субхондральних кіст, трабекулярного набряку та нестабільності суглобів, що й зумовлює розвиток патологічного процесу.

Професор зауважив, що розуміння патогенетичних механізмів ушкодження або травми з подальшим формуванням регенератів при виникненні остеохондральних дефектів у розвитку остеоартрозу лише поглиблюється з кожним роком. На перше місце виступають процеси некробіозу, апоптозу та некроптозу, і саме тому таким важливим для розуміння подальшої тактики є фенотипування пацієнтів.

Отже, на сьогодні не існує агентів, які, як було показано, ефективно змінюють структурну прогресію остеоартрозу. Тому терапевтичні показання до засобів, спочатку розроблених як хворобомодифікуючі препарати, перейшли на препарати, спрямовані на зменшення або усунення болю та покращення функції.

Больовий синдром при остеоартрозі залишається погано контрольованим. Сьогодні існує значний попит на кращі (альтернативні) підходи в лікуванні, але спікер зауважив, що лікарські засоби та регенеративні технології мають використовуватися в комплексі для більш ефективного лікування пацієнтів з даними захворюваннями. Із позицій доказової медицини та з власного досвіду професор зазначив, що хондрометаболічна терапія є обов’язковою складовою післяопераційного та відновного лікування у пацієнтів з остео­артрозом. Патогенетично обґрунтованою базовою схемою лікування при ураженні суглобів є двокомпонентна терапія, що базується  на протизапальній і знеболювальній терапії з додаванням хондрометаболічних та регенераторних технологій.

Доповідь «Концепція застосування регенеративних технологій при остео­артрозі та асептичному некрозі кульшового та колінного суглобів» представив ­керівник науково-практичного центру тканинної та клітинної терапії ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України», кандидат медичних наук Євген ­Леонтійович Голюк.

В Україні остеоартроз є найпоширенішим захворюванням суглобів. Так, за даними державної статистичної звітності за 2014 рік, його поширеність становила 3140 випадків на 100 тис. населення, захворюваність – ​460 випадків на 100 тис. населення. У більшості країн частота та поширеність асептичного некрозу (АН) вивчені недостатньо. За даними різних авторів, він зустрічається у 1,4-4,7% пацієнтів із патологією кульшового суглоба. У США щорічно реєструється близько 15 тис. нових випадків АН, понад 10% від загальної кількості ендопротезувань кульшового суглоба спричинені його наслідками. У Японії щороку діагностується 1,5-3,3 тис. випадків асептичного некрозу стегна, із них 34,7% викликані вживанням кортикостероїдів, 21,8% – зловживанням алкоголем та 37,1% спричинені ідіопатичними механізмами.

Ендопротезування кульшового та колінного суглобів, без сумніву, займає лідируючі позиції в оперативному лікуванні остеоартрозу та АН кульшового й колінного суглобів. Число зазначених оперативних втручань зростає щороку, й у найближче десятиліття ця тенденція зберігатиметься. Так, за даними Американської академії хірургів-ортопедів та страхової компанії NerdWallett Health, медична система США щороку витрачає близько 6 млрд доларів на ендопротезування кульшового та колінного суглобів. За даними Journal of Bone & Joint Surgery, у період із 1971 по 2003 рік кількість випадків ендопротезування колінного суглоба у світі зросло на 400%, кульшового – ​на 55%. За прогнозами, у 2030 році кількість первинних ендопротезувань колінного суглоба сягне 3,48 млн на рік, а ревізійних ендо­протезувань колінного та кульшового суглобів зросте відповідно на 600% та 137% порівняно з 2005 роком. Така тенденція спонукає до пошуку альтернативних методик лікування з метою стримування подальшого інтенсивного росту кількості ендопротезувань та досягнення позитивного економічного й соціального ефекту. Однією з таких альтернатив стають технології регенеративної медицини, зокрема застосування клітинної терапії у пацієнтів з остеоартрозом та АН кульшового й колінного суглобів (Centeno C., 2018-2019).

Етіологія захворювання до цього часу остаточно не вивчена, але в патогенезі з’явилися цікаві нові дані. На сьогодні велика увага приділяється змінам остеохондрального переходу, а саме: зміна фаз перевантаження та відновлення остеохондрального переходу призводить до запуску механізмів, кінцевими процесами яких є екс­трузія мінералів високої щільності у гіаліновий хрящ та утворення остеофітів із подальшим прогресуванням остеоартрозу (Boyde A., 2021).

Етіологію АН можна розділити на такі групи:

• травматичні причини (переломи ділянки суглоба, травматичні дислокації);
• нетравматичні причини (прийом кортикостероїдів, зловживання алкоголем, вживання наркотичних речовин, вплив токсинів, радіоактивного випромінення, жирова емболія, коагулопатії, серпоподібноклітинна анемія, хвороба Гоше, кесонна хвороба).

Патогенетичні механізми АН різняться залежно від етіологічних чинників. Нетравматичний АН характеризується додатковою гіпертрофією адипоцитів як первинної ланки патогенезу, а далі механізм однаковий, незалежно від етіологічних чинників: порушення крово­постачання епіфізу призводить до критичної ішемії й некрозу кістки з наступним запаленням, резорбцією та руйнуванням кісткової тканини.

Відомо, що для регенерації тканин опорно-рухового апарату необхідні чотири компоненти:

• клітинний (тромбоцити, фібробласти, мезенхімальні стовбурові клітини, хондроцити та остеобласти);
• морфогенетичний (фактори росту);
• провідний (scaffold);
• механічний.

Офіційні рекомендації щодо лікування остеоартрозу та АН залежно від тяжкості перебігу передбачають наступне: фізіотерапія, розвантаження суглоба, зниження ваги, ортезування, лікувальна фізкультура. На більш пізніх етапах: фармакологічні інтервенції для зменшення больового синдрому (нестероїдні протизапальні препарати, хондропротектори, віско-суплементація, ін’єкції стероїдів). У найбільш тяжких випадках – ​хірургічні втручання (артроскопічні техніки, тунелізація, тотальне ендопротезування суглобів).

Регенеративні технології наразі вважаються альтернативними методами лікування, хоча їх застосування забезпечує процес відновлення тканин усіма необхідними складовими.

Співробітниками ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України» була розроблена робоча класифікація біотехнологічних продуктів (Страфун С.С., Голюк Є.Л.):
1-ша лінія – ​засоби, які при введенні в ушкоджену ділянку стимулюють виділення організмом власних факторів росту;
2-га лінія – ​аутологічні тромбоконцентрати:
А) з малою (<1 млн клітин на 1 мкл) клітинністю (збіднена на тромбоцити плазма, концентрована плазма);
Б) аутологічні тромбоконцентрати зі значною (>1 млн клітин на 1 мкл) клітинністю (збагачена тромбоцитами плазма, низьколейкоцитарна та збагачена лейкоцитами, гіперконцентрат тромбоцитів, збагачений тромбоцитами фібрин);
В) кріолізат тромбоцитів;
3-тя лінія – ​аутологічні концентрати жирової клітковини та КМ:
А) концентрати жиру та КМ, отримані шляхом механічної обробки (мікрофрагментований жир, концентрат аспірату КМ),
Б) концентрати жиру та КМ, отримані шляхом механічної та біотехнологічної обробки (стромально-­васкулярна фракція жирової клітковини, мононуклеар­на фракція аспірату КМ) та їхні похідні;
4-та лінія – ​біотехнологічні продукти, отримані шляхом культивування клітин або іншої високотехнологічної обробки;
5-та лінія – ​фармакологічні препарати на основі цитокінів, стовбурових клітин, генно-інженерні препарати.

Ця класифікація передбачає, що біотехнологічний продукт попередньої лінії може бути скафолдом для продукту наступної лінії. Наприклад, збагачена тромбоцитами плазма при комбінованому застосуванні буде скафолдом для концентратів, що містять мезенхімальні стовбурові клітини (МСК).

Найбільш поширеними в ортопедичній та травматологічній практиці, у тому числі при лікуванні остеоартрозу та АН, є процедури клітинної терапії «одного дня» за допомогою аутологічних біотехнологічних продуктів.

Щодо тактики застосування регенеративних технологій, то при остеоартрозі та АН завжди починають з ін’єкції тромбоконцентратів. Чим більш тривалим є курс клітинної терапії, тим більш повним та тривалим буде подальший позитивний клінічний ефект. Залежно від діагнозу та перебігу захворювання спікер рекомендував від двох до шести ін’єкцій тромбоконцентратів (1 раз на 1-2 тижні) як підготовчий етап для введення концентратів, що містять МСК. При АН, у разі якщо пацієнт потребує швидкого проведення оперативного втручання, ​ін’єкційну терапію тромбоконцентратами проводять у післяопераційному періоді. Вводити МСК необхідно за допомогою ультразвукової навігації або навігації на основі електронно-оптичного перетворювача.

Вибір тактики застосування регенеративної ін’єкційної терапії при остеоартрозі значною мірою залежить від його фенотипу, яких на сьогодні в літературі зустрічається шість. Найбільш складним у прогностичному плані щодо застосування регенеративних технологій є пацієнти з переважанням механічного фенотипу, у яких превалюють порушення біомеханіки суглоба (обмеження рухів, деформації, значні зміни у геометрії суглобів).

Доповідач навів результати дослідження, у якому оцінювали зміну якості життя пацієнтів із різними стадіями остеоартрозу після застосування регенеративних технологій (Goliuk Ye. et al., 2020). Так, при 1-й стадії протягом першого року після введення аутологічних тромбоконцентратів відмічалося постійне зниження больового синдрому та покращення показників якості життя. У пацієнтів із 2-ю стадією спостерігались подібні результати, але на цій стадії рекомендовано внутрішньо­суглобове введення препаратів комбінувати з регіонарними методиками (капсула та бокові зв’язки). При 3-й стадії через 3 міс після лікування спостерігалась тенденція до погіршення якості життя й відновлення больового синдрому, тому у перші 3 міс після завершення курсу лікування тромбоконцентратами рекомендовано введення МСК.

Для вибору відповідної тактики застосування регенеративних технологій при АН використовують класифікацію Японського дослідницького комітету (JIC) та керуються стадією процесу (преколаптоїдна/постколаптоїдна):

• При типі А ризик руйнування головки відсутній – ​рекомендована внутрішньосуглобова регенеративна ін’єкційна терапія тромбоконцентратами з подальшим внутрішньосуглобовим введенням МСК.
• При типі В ризик руйнування складає близько 10% – ​рекомендовано попереднє введення тромбоконцентратів із подальшим внутрішньокістковим введенням (тунелізацією) МСК у зону некрозу.
• При типі С1 ризик руйнування складає близько 30% – ​рекомендовано попереднє введення тромбоконцентратів з розвантаженням суглоба та подальше внутрішньокісткове введення (тунелізація) МСК у зону некрозу.
• При типі С2 ризик руйнування складає близько 70% – ​рекомендовано до- та післяопераційне введення тромбоконцентратів із внутрішньокістковим (тунеліза­цією) та внутрішньосуглобовим введенням МСК.

Доповідач зазначив, що подальше застосування регенеративних технологій при даних патологіях передбачає дослідження, розробку та вдосконалення біотехнологічних продуктів, а також аналіз та визначення шляхів для покращення результатів лікування.

У доповіді «Використання регенеративних технологій у лікуванні пацієнтів із травматичними ураженнями плечового сплетення» лікар ортопед-травматолог ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України» Андрій Сергійович Лисак висвітлив останні дані дослідження, проведеного на базі клініки мікрохірургії та реконструктивної хірургії верхньої кінцівки ДУ «Інс­титут травматології та ортопедії НАМН України» щодо використання регенеративних технологій у лікуванні даного виду травм.

Травматичні ураження плечового сплетення – ​це тяжка інвалідизуюча травма, притаманна переважно молодим людям у віці економічної активності, що тягне за собою важкі втрати не лише для власного бюджету, а й для бюджету країни, адже багато таких пацієнтів стають інвалідами.

Доповідач навів основні групи ризику щодо травматичних уражень плечового сплетення:

• постраждалі з політравмою (особливо при ураженні верхньої кінцівки);
• постраждалі у ДТП (особливо у випадку ДТП за участі мототранспорту);
• постраждалі з вивихами плеча (піддзьобоподібний, підключичний, передній та аксілярний);
• постраждалі із травмами ділянки надпліччя;
• постраждалі з відкритими (у тому числі вогнепальними) ураженнями надпліччя та підключичної ділянки;
• пацієнти з порушеннями функції верхньої кінцівки після оперативних втручань у надключичній та підключичній ділянках, після мастектомії;
• пацієнти з порушеннями функції верхньої кінцівки після променевої або хіміотерапії;
• пацієнти з нетиповим больовим синдромом у плечі.

В Україні було проведено дослідження і визначено, що травми плечового сплетення, які потребують хірургічного лікування, складають приблизно 1,5% серед усіх травм верхньої кінцівки (Страфун С.С., Лисак А.С., 2020).

Автор зосередився на анатомічних та фізіологічних особливостях нервового волокна. У хірургії плечового сплетення й, власне, у хірургії периферичних нервів важливо пам’ятати, що в нормі нерви оточені жировою тканиною – мезоневрієм, який забезпечує ковзні властивості нерва. Саме наявність мезоневрію забезпечує належне функціонування мікроциркуляторного русла нерва, при порушенні якого виникає каскад патофізіологічних змін. Першою ланкою змін є ішемія, що у подальшому може призвести до порушення аксонального току та запуску процесів валлерівської дегенерації. Тож, виконавши успішний невроліз плечового сплетення, лікар має поставити собі питання: чи необхідно ще чимось його доповнювати? Адже після операції жирова клітковина фіброзується й може перетворитися на рубець.

Другим важливим місцем прикладення регенеративних технологій є збереження м’яза. При порушенні синап­тичної передачі відбувається гіпотрофія міоцитів та, як наслідок, їх руйнування, а єдиним джерелом регенерації м’язової тканини є пул сателітних клітин-­міоцитів, кількість яких обмежена. Доповідач зазначив, що через це у багатьох випадках після оперативних втручань на плечовому сплетенні залишається питання: яким чином «підтримати» м’яз до моменту реіннервації?

Метою дослідження, яке проводилось на базі клініки мікрохірургії та реконструктивної хірургії верхньої кінцівки ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України», було продемонструвати досвід використання регенеративних технологій, таких як ліпофілінг зони ревізії, та введення концентрованого аспірату КМ у цільові м’язи при хірургії плечового сплетення (Страфун С.С., Гайович В.В., Гайович І.В., Лисак А.С.). З 2016 по 2020 рік було прооперовано 72 пацієнтів із травматичним ураженням плечового сплетення. Структуру уражень складали:

• ​авульсія корінців – 34%;
• підключичні ушкодження – 33%;
• заключичні ушкодження – 18%;
• ураження стовбурів – 15%.

Структура оперативних втручань була розділена наступним чином:

• ​невроліз – 47%;
• невротизація – 42%;
• ​аутонейропластика – 8%;
• ​накладання нервового шва – 3%.

Дослідження базується на двох великих експериментальних роботах, які проводились на базі клініки: перша із застосуванням суміші концентрованого аспірату КМ та аутологічної жирової тканини у кролів із метою реконструкції мезоневрію; друга – ​введення концентрату аспірату КМ у денервовані м’язи з метою відновлення пулу сателітних клітин-­міозитів. У подальшому результати власного дослідження та досліджень іноземних колег були імплементовані й застосовані на практиці на добровольцях із травматичними ураженнями плечового сплетення. В усіх пацієнтів, незалежно від характеру травматичного ушкодження, використовували ліпофілінг зони ревізії нерва та введення концентрату аспірату КМ в денервовані м’язи. Однією з переваг цього методу є можливість його використання на довгих (>10 см) нервових транс­плантатах . Окрім цього визначали електронейроміографічні показники м’язового потенціалу й додатково вводили на етапах лікування концентрат аспірату КМ, тим самим стимулюючи пул сателітних клітин-­міоцитів та регенерацію м’язової тканини.

Результати дослідження, які вдалося відстежити у 51 пацієнта, показали таке:

• у 25% спостерігалось повне відновлення (відновлення сили цільових м’язів до рівня М4+ або вище та чутливості до рівня S4);
• у 65% – ​задовільне відновлення (відновлення сили цільових мязів до рівня М3+ – ​М4 та чутливості до рівня S3);
• 10% – ​незадовільне відновлення (відновлення сили цільових мязів до рівня М3 або менше та чутливості до рівня S2).

Спікер зазначив, що за необхідності пацієнтам було виконано ортопедичні реконструкції.

Отже, використання регенеративних технологій при такій складній патології, як травматичне ураження плечового сплетення, не є панацеєю. Утім, згідно з результатами дослідження, виконаного на базі клініки мікрохірургії та реконструктивної хірургії верхньої кінцівки ДУ «Інс­титут травматології та ортопедії НАМН України», можна зробити висновок, що ліпофілінг зони ревізії з подальшим введенням концентрованого аспірату КМ в цільові м’язи дозволяє значно покращити результати лікування у таких пацієнтів, хоча й потребує подальшого, більш поглибленого вивчення.

Підготувала Тетяна Люта

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 1-2 (49-50), 2022 р.