Антитромботическая терапия в качестве вторичной профилактики инсульта и других сосудистых событий: обзор клинических исследований и руководств

Острое нарушение мозгового кровообращения, или инсульт, представляет собой важнейшую проблему в области здравоохранения. Инсульт – одна из основных причин смертности, а также заболевание, которое приводит к длительной утрате трудоспособности. Около 15 млн людей в год страдают от инсульта во всем мире. Более 5 млн из них умирают и 5 млн остаются нетрудоспособными, становясь тяжелой ношей для семьи и для общества в целом. 
По предварительным расчетам к 2020 году потеря трудоспособности населения планеты по причине инсульта составит приблизительно 61 млн лет. Именно поэтому профилактика инсульта является важнейшей задачей клинической медицины.

Одним из подходов в снижении заболеваемости инсультом является предотвращение развития повторного инсульта после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА) или микроинсульта. Как инсульт, так и ТИА являются достоверными предшественниками последующего инсульта, особенно на протяжении первых нескольких дней либо месяцев. Согласно современным представлениям риск раннего рецидива инсульта очень высок (табл. 1). ТИА и микроинсульты приобретают все большее значение с точки зрения оказания неотложной помощи, которая включает необходимость экстренной диагностики и терапии, а также долгосрочное наблюдение с целью снижения рецидивов. У пациентов, перенесших ТИА либо инсульт, в ближайшем времени после события вероятность рецидива цереброваскулярного события выше, чем кардиоваскулярного либо повреждения периферических артерий, тогда как через 10 лет преобладает риск сосудистых событий. Именно поэтому у пациентов с ишемическим инсультом и ТИА предотвращение рецидива инсульта и коронарных событий имеет огромное клиническое значение. 
Рекомендации по терапии пациентов, перенесших ТИА или ишемический инсульт, включают различные подходы, объединенные общей целью, которая заключается в снижении риска повторного инсульта и других серьезных сосудистых событий. Эти мероприятия направлены на изменение образа жизни, а именно: прекращение курения, регулярные физические нагрузки, диета с низким содержанием соли и жира, а также снижение и контроль артериального давления, гиполипидемическая и антитромботическая терапия. Антитромботическая терапия играет важную роль в профилактике вторичных. В связи с этим во всех клинических руководствах рекомендовано использование антитромботических препаратов для пациентов, перенесших ТИА либо ишемический инсульт артериального генеза.

Клинические исследования антитромботической терапии у пациентов, перенесших ишемический инсульт и ТИА
С целью вторичной профилактики инсульта наиболее часто используются три антитромботических препарата: аспирин, дипиридамол и клопидогрель. Эти препараты тщательно изучались в различных клинических исследованиях (табл. 2), в которых была показана их высокая эффективность. Четвертый препарат – трифлузал – также изучался в клинических исследованиях, но он не нашел широкого применения в клинической практике. Необходимо отметить, что во всех этих исследованиях огромное значение играет дизайн.

Исследования, сравнивающие эффективность антитромботических препаратов с плацебо или препаратами сравнения

Сравнительные исследования с применением аспирина 
В метаанализ 11 клинических исследований, проведенных в период с 1977 по 1996 г., в которых сравнивалась эффективность аспирина с другими препаратами, включили данные терапии более чем 10 тыс. пациентов с церебральной ишемией артериального генеза. Применение аспирина показало снижение относительного риска серьезных сосудистых событий (инсульта, инфаркта миокарда, сосудистой смерти) на 13% (95% доверительный интервал – ДИ – от 6 до 9%). Не было отмечено статистически достоверной разницы между низкими (<100 мг/сут) и высокими (>900 мг/сут) дозами аспирина, поэтому в настоящее время с целью минимизации гастроинтестинальных и геморагических осложнений рекомендуется использовать низкодозовый аспирин. 
Аспирин в дозе 30 мг/день не уступал по эффективности в предотвращении инсульта (относительный риск – ОР – 0,82; 95% ДИ от 0,64 до 1,04) и серьезных сосудистых событий (ОР 0,91; 95% ДИ от 0,76 до 1,09), о чем свидетельствовали результаты терапии 3131 пациента с ТИА либо микроинсультом в анамнезе. В группе, принимавшей 30 мг аспирина, было отмечено несколько меньшее количество массивных кровотечений, чем в группе терапии аспирином в дозе 283 мг (40 против 53) и гораздо меньшее количество невыраженных кровотечений (49 против 84). Среди пациентов, принимавших 30 мг аспирина, также реже отмечались симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (40 против 53) и другие побочные явления (73 против 90).

Сравнительные исследования с дипиридамолом
Метаанализ данных восьми исследований, в которых принимали участие пациенты, перенесшие ТИА или инсульт, показал снижение риска серьезных сосудистых событий при приеме дипиридамола на 13% (95% ДИ от 4 до 21%) по сравнению с контролем.

Исследования комбинации аспирина и дипиридамола
С помощью метаанализа данных 6946 пациентов с ТИА или ишемическим инсультом, принимавших участие в исследованиях эффективности комбинации аспирина и дипиридамола, было показано снижение риска развития серьезных сосудистых событий на 34% (95% ДИ от 25 до 43%) при терапии аспирином в комбинации с дипиридамолом по сравнению с контролем.

Сравнительные исследования эффективности различных антитромботических препаратов с аспирином

Дипиридамол против аспирина 
В трех сравнительных рандомизированных клинических исследованиях аспирина и дипиридамола, в которых участвовали 3386 пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, было показано отсутствие преимуществ дипиридамола перед аспирином в предотвращении развития серьезных сосудистых событий (ОР 1,02; 95% ДИ от 0,88 до 1,18; различие недостоверно).

Клопидогрель и аспирин
В исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) сравнивалась эффективность терапии клопидогрелем в дозе 75 мг и аспирином 325 мг среди 19 185 пациентов с недавно перенесенным инсультом, инфарктом миокарда (ИМ) или симптоматическим заболеванием периферических артерий. Было показано, что прием клопидогреля приводил к снижению риска развития инсульта, ИМ либо сосудистой смерти на 8,7% (95% ДИ от 0,3 до 16%) эффективнее по сравнению с аспирином (р=0,043).
В подгруппе, состоящей из 6431 пациента с предшествующим ишемическим инсультом, прием клопидогреля вызывал снижение относительного риска серьезных сосудистых событий на 7,3% (95% ДИ от -5,7 до 18,7%) значительнее по сравнению с аспирином (р=0,26). Аналогичные результаты были и у пациентов с высоким сосудистым риском – снижение относительного риска на 8,7%. 
Необходимо отметить, что исследование CAPRIЕ было разработано с целью определения терапевтических эффектов клопидогреля по сравнению с аспирином у пациентов высокого сосудистого риска вне зависимости от конкретного диагноза либо исхода. 
При сравнении безопасности клопидогреля и аспирина отмечено, что прием клопидогреля вызывал значительно меньшее количество гастроинтестинальных кровотечений (ОР 0,71; 95% ДИ от 0,6 до 0,9) и симптомов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ОР 0,84; 95% ДИ от 0,8 до 0,9) по сравнению с аспирином. Однако, клопидогрель более часто ассоциировался с возникновением кожной сыпи (OР 1,32; 95% ДИ от 1,2 до 1,5) и диареи (ОР 1,34; 95% ДИ от 1,2 до 1,6) по сравнению с аспирином в суточной дозе 325 мг.

Сравнительные исследования аспирина и трифлузала
Трифлузал влияет на различные механизмы агрегации тромбоцитов. Его химическая структура схожа с аспирином. Этот препарат необратимо ингибирует циклооксигеназу, но в отличии от аспирина не увеличивает времени кровотечения. 
Системный анализ данных пяти рандомизированных исследований, сравнивающих трифлузал и аспирин у пациентов с инсультом или ТИА (четыре исследования, 2944 пациента, продолжительность от 6 до 47 месяцев) либо ИМ (одно исследование, 2275 пациентов, продолжительность 35 дней), не показал значительной разницы между аспирином и трифлузалом в предупреждении серьезных сосудистых событий (OР 1,04; 95% ДИ от 0,87 до 1,23). Однако прием аспирина ассоциировался с более высоким риском кровотечений – как незначительных (OР 1,60; 95% ДИ от 1,31 до 1,95), так и массивных (OР 2,34; 95% ДИ от 1,58 до 3,46), а также с более низким риском негеморрагических гастроинтестинальных нежелательных явлений (OР 0,84; 95% ДИ от 0,75 до 0,95).
Эти данные позволяют предположить, что трифлузал реже вызывает выраженные кровотечения по сравнению с аспирином в дозе 325 мг/сут, однако остается не выясненным, сохраняется ли это превосходство в случае приема аспирина в рекомендованной дозе 75-100 мг/сут. Более того, вероятное преимущество трифузала в безопасности не сочетается с более выраженной эффективностью. 

Комбинированная антитромботическая терапия
Поскольку аспирин, дипиридамол и клопидогрель имеют разные механизмы действия, комбинированная терапия может потенцировать антиагрегантный эффект каждого из препаратов, повышая эффективность комбинации по сравнению с монотерапией. Однако при применении комбинированной терапии важно соблюдать баланс между потенциальным увеличением эффективности и риском повышения побочных эффектов.

Комбинация клопидогреля и аспирина по сравнению с монотерапией клопидогрелем
В рамках клинического исследования (MATCH: Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with TIA or stroke) у 7599 пациентов, перенесших ранее ишемический инсульт или ТИА, сравнивалась терапия комбинацией клопидогреля и аспирина с монотерапией клопидогрелем. 
Полученные данные свидетельствовали об отсутствии значимого преимущества комбинации (клопидогрель 75 мг и аспирин 75 мг) по сравнению с монотерапией (клопидогрель 75 мг) в достижении первичных конечных точек: ишемический инсульт, ИМ, госпитализация либо смерть по причине сосудистых событий (снижение относительного риска на 6,4%; 95% ДИ от -4,6 до 16,3%; р=0,244, снижение абсолютного риска на 1,0%, от 16,7% (клопидогрель) до 15,7% (клопидогрель+аспирин) к 18 месяцу терапии). По сравнению с монотерапией клопидогрелем добавление аспирина ассоциировалось со значительным учащением случаев жизнеугрожающих кровотечений с 1,3% (клопидогрель) до 2,6% (клопидогрель+аспирин). Это в два раза повышало относительный риск и на 1,3% – абсолютный риск (95% ДИ от 0,6 до 1,9%). Риск кровотечения возрастал пропорционально увеличению продолжительности приема препаратов.

Комбинация клопидогреля и аспирина по сравнению с монотерапией аспирином
В исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) сравнивалась эффективность комбинации клопидогреля в дозе 75 мг и аспирина 75-162 мг с монотерапией аспирином 75-162 мг. В исследовании принимали участие пациенты с высоким риском атеротромботических событий (n=3284), подтвержденной ишемической болезнью сердца (n=5835), с цереброваскулярными заболеваниями (n=4320) либо симптоматическим заболеванием периферических артерий (n=2838). 
В результате исследования после 28 месяцев терапии было показано, что добавление клопидогреля к аспирину не имеет значительного преимущества перед аспирином в предотвращении инсульта, ИМ и сосудистой смерти (снижение относительного риска на 7,1%; 95% ДИ от -4,5 до 17,5%; p=0,22, абсолютное снижение риска на 0,5%, с 7,3% (аспирин) до 6,8% (клопидогрель+аспирин). В подгруппе пациентов с симптоматической ишемической болезнью сердца было отмечено пограничное статистически значимое преимущество монотерапии аспирином в предотвращении развития инсульта, ИМ, сосудистой смерти (снижение относительного риска на 12%; 95% ДИ от 1 до 23%), хотя авторы отмечают необходимость настороженности при трактовке этих результатов.
Комбинация клопидогреля и аспирина лишь незначительно увеличивала частоту случаев тяжелых кровотечений (1,3% – аспирин против 1,7% – аспирин+клопидогрель, относительный риск 1,25; 95% ДИ от 0,97 до 1,61; p=0,09). Однако эта комбинация обусловила увеличение частоты кровотечений средней степени тяжести (1,3% аспирин; 2,1% аспирин+клопидогрель; относительный риск 1,62; 95% ДИ от 1,27 до 2,08; p<0,001).

Комбинация дипипридамола и аспирина по сравнению с монотерапией аспирином
До 1996 года было проведено четыре небольших клинических исследований сравнения эффективности комбинации дипиридамола и аспирина с монотерапией аспирином, в котором приняли участие 1757 пациентов. Было показано отсутствие достоверного различия в частоте серьезных сосудистых событий между группой пациентов, принимавших дипиридамол, по сравнению с группой терапии аспирином (снижение относительного риска на 3%; 95% ДИ от -22 до 22%; различие не достоверно).
В 1996 году были опубликованы результаты исследования European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2); в него включили 3299 пациентов с ишемическим инсультом, которых рандомизировали в группы терапии аспирином (50 мг/сут, n=1946) и комбинацией пролонгированного дипиридамола (400 мг в день) и аспирина (50 мг/сут, n=1650). Было отмечено снижение относительного риска серьезных сосудистых событий на 22% (95% ДИ от 9 до 33%) у пациентов, принимавших комбинированную терапию, по сравнению с аспирином. В группе комбинированного лечения не замечено повышения случаев выраженных кровотечений (относительный риск 1,35; 95% ДИ от 0,8 до 2,4; различие недостоверно). В ходе терапии наиболее часто регистрируемым побочным эффектом была головная боль.
В исследовании ESPS2 было показано, что комбинированная терапия дипиридамолом и аспирином в первую очередь предотвращает рецидив инсульта, но не коронарных событий. Вероятным объяснением такой эффективности в профилактике рецидивов инсульта может служить увеличение статистической достоверности полученных данных в этом масштабном исследовании, а также использование современного и более эффективного пролонгированного дипиридамола. Известно, что пролонгированный дипиридамол обеспечивает длительную абсорбцию и поддержание стабильной концентрации в плазме, в то время как более старые препараты абсорбировались быстро и только при низких значениях pH. Это могло приводить к значительным колебаниям концентрации препарата в плазме, особенно у пациентов, принимающих антациды либо ингибиторы протонной помпы. Другой возможной причиной более выраженного снижения риска инсульта по сравнению с ИМ при приеме комбинации аспирина и дипиридамола может быть то, что дипиридамол как с аспирином, так и без него мягко понижает систолическое артериальное давление (АД) на 1,1 мм рт. ст. (0,7%) и диастолическое АД на 0,9 мм рт. ст. (0,6%) (р=0,037). Однако в метаанализе связь между снижением частоты инсультов и понижением артериального давления при использовании дипиридамола статистически не подтверждалась (р=0,37).
Результаты исследования ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial), опубликованные в 2006 году, подтвердили данные, полученные в исследовании ESPS2. Случайное распределение в группу, принимающую пролонгированный дипиридамол в дозе 400 мг/сут плюс аспирин (средняя доза 75 мг, диапазон доз 30-325 мг), обеспечило снижение относительного риска достижения главных конечных точек (инсульт, ИМ, тяжелое кровотечение, сосудистая смерть) на 20% (95% ДИ от 2 до 34%) по сравнению с группой монотерапии аспирином (средняя доза 75 мг, диапазон доз 30-325 мг) и на 22% (95% ДИ от 4 до 36%, р=0,02) снижение риска достижения дополнительных конечных точек. Между группами монотерапии аспирином и комбинированной терапии разницы в частоте возникновения тяжелых кровотечений не было выявлено (ОР 0,67; 95% ДИ от 0,44 до 1,03).
Метаанализ шести исследований, сравнивающих эффективность комбинации дипиридамола и аспирина (n=3888) с монотерапией аспирином (n=3907) по достижению конечных точек (инсульт, ИМ и сосудистая смерть) у пациентов с церебральной ишемией артериального происхождения, позволяет сделать выводы о том, что комбинированная терапия обеспечивает более выраженное снижение общего относительного риска исхода на 18% (95% ДИ от 9 до 26%; р=0,0003) по сравнению с терапией аспирином.

Руководства по терапии инсульта: антитромботические рекомендации
Вопрос о том, назначать ли антитромботический препарат, для клиницистов не стоит. Сегодня специалистов интересует, какой именно препарат использовать и какой режим терапии применять. В настоящее время опубликовано множество руководств по терапии инсульта. Все эти руководства рекомендуют назначение антитромботических препаратов с целью снижения риска вторичных осложнений. В то время как одни рекомендации не дифференцируют антитромботические средства, другие дают детальные инструкции по этому вопросу. В таблице 3 представлены рекомендации наиболее авторитетных руководств. 
Институт здоровья и клинического мастерства Великобритании (UK National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE) рекомендует терапию комбинацией пролонгированного дипиридамола плюс аспирин на протяжении 2 лет для пациентов, перенесших инсульт либо ТИА. Клопидогрель рекомендуется для пациентов при непереносимости низкодозового аспирина.
Руководства неврологического общества и Общества инсульта Германии (German Neurological Society and the German Stroke Society – DGN/DSG) рекомендуют использовать фиксированную комбинацию аспирин с пролонгированным дипиридамолом (25 мг/200 мг дважды в день) для пациентов с риском повторного инсульта >4% в год и монотерапию аспирином – для пациентов с риском рецидива <4% в год. Клопидогрель рекомендуется для пациентов при непереносимости аспирина либо с сопутствующими заболеваниями, такими как острый коронарный синдром (ОКС).
Недавно опубликованные рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта (American Heart Association and American Stroke Association – AHA/ASH), учитывая результаты многоцентровых рандомизированных исследований, предлагают использование аспирина совместно с пролонгированным дипиридамолом вместо монотерапии аспирином. Клопидогрель может быть использован как альтернатива, но его эффективность согласно проведенным исследованиям несколько ниже.
Общеизвестно, что руководства нуждаются в постоянном пересмотре. Даже самые последние руководства AHA/ASA, опубликованные в 2006 году, не содержат всех доступных данных по антитромботической терапии для предотвращения вторичного инсульта. Ни одни из опубликованных рекомендаций не содержат результаты исследований ESPRIT (опубликованы в июне 2006 г.) и СHARISMA (опубликованы в марте 2006 г.), которые внесли значительный вклад в понимание подходов к антитромботической терапии с целью вторичной профилактики инфаркта. 
Результаты исследования ESPRIT вместе с данными исследования ESPS2 подтверждают эффективность низкодозового аспирина в комбинации с дипиридамолом при длительном лечении пациентов с ишемическим инсультом и ТИА. Кроме того, результаты исследований СHARISMA и MATCH подчеркивают сомнительность безопасности долгосрочного использования клопидогреля совместно с аспирином у пациентов высокого риска. В связи с этим для долгосрочного лечения пациентов, перенесших атеротромбоэмболический ишемический инсульт или ТИА, был предложен новый алгоритм терапии (рис.).
Антитромботическая терапия должна быть индивидуально адаптирована для каждого пациента, принимая во внимание переносимость препаратов, их взаимодействие, медицинское состояние пациента и сопутствующую патологию. Так,например, для пациента, перенесшего инсульт вскоре после стентирования коронарных артерий, рекомендуется прием клопидогреля с аспирином на протяжении 9-12 недель.

Обсуждение
В 2006 году были опубликованы данные двух основных исследований антитромботических препаратов. Они помогли внедрить в клиническую практику новые терапевтические подходы, направленные на предотвращение рецидивов инсульта и других серьезных сосудистых событий.
Несмотря на позитивные результаты исследования ESPS2, некоторые из клиницистов сомневались в эффективности комбинации пролонгированного дипиридамола и аспирина, поскольку результаты нескольких более ранних исследований, проведенных в 60-х годах, не показали значительных преимуществ данной терапии. 
В исследовании ESPRIT была поставлена задача доказать или опровергнуть эффективность комбинации дипиридамола и аспирина, а также определить причины отсутствия преимущества этой схемы лечения в предыдущих исследованиях. Например, было ли это вызвано использованием быстро высвобождающейся формы дипиридамола вместо пролонгированной либо отсутствием статистической достоверности результатов вследствие недостаточной выборки. Результаты ESPRIT подтвердили позитивные выводы исследования ESPS2 и помогли развеять оставшиеся сомнения в эффективности комбинации пролонгированного дипиридамола и аспирина. Благодаря положительному эффекту указанной комбинации, который был продемонстрирован в этих двух крупных контролируемых рандомизированных исследованиях, клиницисты могут быть уверены в необходимости совместного назначения пролонгированного дипиридамола и аспирина пациентам после ТИА или ишемического инсульта.
Результаты исследования MATCH показали отсутствие значительного превосходства и повышение риска кровотечений при использовании комбинации клопидогреля с аспирином по сравнению с монотерапией клопидогрелем. Исходя из этого, использование клопидогреля совместно с аспирином не рекомендуется для долгосрочной терапии пациентов с инсультом или ТИА. 
Исследование CHARISMA было разработано для подтверждения эффективности терапии клопидогрелем и аспирином на широкой популяции пациентов, в которую включались пациенты с инсультом, подтвержденной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и пациенты с высоким атеротромботическим риском. Результаты исследования подтвердили, что комбинация клопидогреля и аспирина вызывает повышение риска кровотечения (кроме внутричерепных), а это, в свою очередь, нивелирует любые потенциальные преимущества этой комбинации в изучаемой популяции.
Почему разные антиагрегантные препараты имеют различную эффективность при вторичной профилактике инсульта? Дипиридамол считается более «мягким» антиагрегантом по сравнению с более «агрессивным» клопидогрелем. Возможно, что более мягкое ингибирование тромбоцитов, оказываемое дипиридамолом, лучше предотвращает вторичные инсульты/ТИА и в меньшей мере вызывает тяжелые кровотечения, которые ставят под сомнение эффект долгосрочного приема комбинации клопидогреля и аспирина. Кроме того, дипиридамол обладает некоторыми дополнительными положительными свойствами: оказывает антитромботическое влияние частично через сосудистую стенку, имеет антиоксидантное, противовоспалительное и антипролиферативное действие.
Выбор терапии зависит не только от эффективности препарата, но и от профиля его побочных действий препарата, а также от предпочтений пациента и того, может ли он себе его позволить с материальной точки зрения. Побочные эффекты, связанные с аспирином, хорошо известны; они включают гастроинтестинальные явления, такие как тошнота, диспепсия и геморрагические осложнения. Клопидогрель связан с гораздо меньшим количеством осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и кровотечений по сравнению с аспирином, но комбинация этих препаратов значительно повышает риск геморрагических осложнений (исследования MATCH, CHARISMA). Дипиридамол сам по себе либо в комбинации с аспирином не приводит к повышению частоты геморрагических осложнений, но гораздо большее количество пациентов отказываются от терапии дипиридамолом вследствие такого побочного эффекта, как головная боль. Ежедневная титрация дозы дипиридамола с постепенным ее увеличением поможет избежать связанной с ним головной боли.

Заключение
Стойкий и положительный эффект комбинации дипиридамола и аспирина, подтвержденный в исследованиях ESPRIT и ESPS2, позволяет использовать данную комбинацию как антитромботическую терапию выбора с целью профилактики серьезных сосудистых событий у пациентов с ТИА и микроинсультами артериального происхождения в анамнезе.
Результаты исследований ESPRIT и ESPS2 должны быть внедрены в клиническую практику путем обновления клинических руководств и протоколов, как это было сделано, например, в Австралии. Более того, в последующих испытаниях в качестве золотого стандарта для сравнения эффективности новых антитромботических препаратов должна использоваться именно комбинация пролонгированного дипиридамола с аспирином.

Список литературы находится в редакции.

www.cmrojournal.com 

Paper CMRO-3919_4, Accepted for publication: 01 May 2007
Published Online: 17 May 2007 doi:10.1185/030079907X199727

Подготовила Ольга Татаренко