27 березня, 2015
Медикаментозное лечение ИБС: доказанная эффективность, нерешенные проблемы
Как показывает статистика, около 15% населения Украины страдают хроническими формами ИБС. После гипертоников, составляющих почти треть населения, это второй по численности контингент больных, с которыми имеет дело врач-кардиолог. По результатам оценки 10-летнего риска развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний в европейской популяции с учетом половой принадлежности, возраста, систолического АД, уровня общего ХС и курения, Украина относится к странам наиболее высокого риска. Результаты пятилетнего наблюдения за больными ИБС с поражением двух и более коронарных сосудов, получавшими медикаментозное лечение, свидетельствуют, что 51% из них переносят повторный инфаркт миокарда или коронарную смерть. Это диктует необходимость постоянного совершенствования существующих методов лечения и разработки новых подходов к терапии ИБС.
Об этом сегодня наша беседа с доктором медицинских наук, профессором, главным кардиологом МЗ Украины, заведующим отделом атеросклероза и хронической ИБС Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины Михаилом Илларионовичем Лутаем.
— Ведение таких больных предусматривает прежде всего воздействие на факторы риска, изменение стиля жизни, а также применение медикаментозной терапии, методов эндоваскулярного и хирургического лечения. Необходимо отметить, что в развитых странах отдается предпочтение эндоваскулярным и хирургическим методам перед назначением исключительно только медикаментозного лечения.
Модификация факторов риска и изменение стиля жизни включает такие мероприятия, как отказ от курения, коррекция дислипидемии при помощи диеты и/или медикаментов с тем, чтобы достигнуть уровня общего холестерина <4,5 ммоль/л и ЛПНП <2,5 ммоль/л; снижение массы тела (рекомендуется так называемая средиземноморская диета: овощи, фрукты, рыба, птица). Обязательным моментом является лечение артериальной гипертензии (достижение АД <130/85 мм рт. ст.) и сахарного диабета. Что касается заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузальном периоде, страдающих ИБС, то, как показывают данные исследований (РЕРI, 1995; PHOREA, 1999; ERA, 2000), ее назначение существенного влияния на течение ИБС не оказывает, вместе с тем возрастает риск развития опухолевых заболеваний. Борьба с гиподинамией подразумевает повышение физической активности с учетом результатов стресс-теста.
Современная концепция лечения больных ИБС основывается на рекомендациях Европейского общества кардиологов и включает такие пункты:
- Aspirin and Antianginal therapy (назначение аспирина и антиангинальных препаратов);
- Beta-blocker and Blood pressure (назначение β-блокаторов и нормализация артериального давления);
- Cigarette smoking and Cholesterol (отказ от курения и снижение уровня холестерина);
- Diet and Diabetes (диета и борьба с сахарным диабетом);
- Education and Exercise (образовательная программа и физические нагрузки).
Лечение стабильной стенокардии должно быть направлено на улучшение качества жизни (уменьшение выраженности симптомов), предотвращение коронарных событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная смерть) и увеличение продолжительности жизни пациентов.
Фармакологическое лечение хронических форм ИБС включает следующие группы препаратов.
- Липидснижающие (антиатеросклеротические) препараты — статины, фибраты, никотиновая кислота, смолы, препараты ПНЖК.
- Антитромбоцитарные препараты — ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, варфарин, блокаторы IIβ/IIIα рецептров, дипиридамол, индобуфен.
- Антиангинальные препараты, влияющие на гемодинамику — β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты.
- Метаболические препараты — триметазидин, ранолазин, L-карнитин, дихлорацетат.
Если говорить об уровнях доказательности применения различных препаратов при лечении стабильной стенокардии, то класс доказательности IА имеют холестеринснижающие препараты и аспирин; класс IIВ — β-блокаторы, антагонисты кальция и нитраты пролонгированного действия. Следует уточнить, что исследований по изучению влияния антиангинальных препаратов на конечные точки ИБС у больных со стабильной стенокардией не так уж много. Основное число исследований проводилось среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, а полученные данные были экстраполированы на больных со стабильной стенокардией. Доказательные данные есть по триметазидину и ранолазину, но в нашей стране зарегистрирован только триметазидин.
К медикаментозным средствам для лечения стабильной стенокардии также относят ингибиторы АПФ — рамиприл и периндоприл (HOPE, EUROPA), NO-доноры — L-аргинин, активаторы калиевых каналов — никорандил, блокаторы If-каналов клеток синоатриального узла (ивабрадин), снижающие частоту сердечных сокращений.
В подходах к назначению гиполипидемических средств был совершен переворот, когда выяснилось, что даже нормальный уровень холестерина потенциально опасен в отношении развития и прогрессирования атеросклероза коронарных сосудов. Как оказалось, 35% больных с ИБС не имеют повышенного уровня холестерина, что сопровождается дислипопротеинемией с высоким содержанием атерогенных частиц (аполипопротеина В и ЛПНП). Особенно часто такие нарушения наблюдаются у больных с метаболическим синдромом и СД. В исследовании CARE (The Cholesterol and Recurrent Events Trial) впервые была показана польза липидснижающего лечения (правастатин) у пациентов, перенесших сердечную атаку, со средним уровнем холестерина 209 мг/дл. Верхнюю границу нормы для холестерина в 50-х годах принимали за 300 мг/дл, с 1987 года — 200 мг/дл, в будущем, по мнению R. Vogel, она составит всего лишь 150 мг/дл.
Результаты ангиографии в серии исследований с применением различных гиполипидемических препаратов подтвердили их способность приводить к регрессии коронарного атеросклероза. Однако выраженные клинические эффекты при применении статинов не соответствовали минимальным ангиографическим результатам. Как оказалось, помимо угнетения роста атеросклеротической бляшки путем уменьшения накопления липидов и снижения миграции клеток воспаления, статины реализуют основной механизм действия через нормализацию функции эндотелия и стабилизацию атеросклеротической бляшки, которая становится более плотной и устойчивой к механическим воздействиям. Соответственно снижается вероятность разрыва бляшки и развития тромбоза, что лежит в основе острого коронарного синдрома.
Как показали результаты исследований (AFCAPS / TexCAPS, WOSCOPS, 4S, CARE, LIPID, MIRACL, AVERT), применение статинов приводит к снижению на 25-40% коронарной смертности, на 26-36% уменьшает риск развития ишемических событий.
Наиболее эффективным статином сегодня признан розувастатин. У нас этот препарат не зарегистрирован. Хорошо зарекомендовали себя ловастатин и симвастатин. Меньшей эффективностью обладает правастатин. Наибольшее количество исследований посвящено симвастатину.
В крупном исследовании HPS (Heart Protection Study) оценивали влияние симвастатина (40 мг) и антиоксидантов (600 мг витамина Е, 250 мг витамина С, 20 мг β-каротина ежедневно) на общую смертность и смертность от других причин у пациентов с высоким риском сосудистых осложнений. По результатам исследования сделаны выводы: 40 мг симвастатина в день безопасно снижает риск развития инфаркта миокарда, инсульта и реваскуляризации, по меньшей мере, на треть; за пять лет лечения симвастатином исчезают основные сосудистые осложнения: у 100 из каждой 1000 пациентов с ИМ в анамнезе; у 80 — с другими формами ИБС; у 70 — с СД (возраст более 40 лет); у 70 — с инсультом в анамнезе; у 70 — с другими заболеваниями периферических сосудов.
Клинические исследования с симвастатином демонстрируют убедительные результаты влияния препарата на конечные точки. Доказана его хорошая переносимость. В сравнении с аторвастатином симвастатин более эффективен в повышении холестерина ЛПВП. Вместе с тем, аторвастатин в эквивалентных дозах более существенно снижает общий ХС и ХС ЛПНП, а также триглицериды, но его недостатками остаются вероятность развития тахифилаксии и эффект значительного дозозависимого снижения действия клопидогреля при совместном применении препаратов.
Самое страшное осложнение при лечении статинами — рабдомиолиз. Его распространенность среди пациентов, принимающих статины, составляет 4 случая на 1 млн. пациентов в год. При проведении крупных исследований клинически рабдомиолиз не выявлялся, а повышение КФК в 10 раз выше нормального отмечалось в 0,03% случаев при низкой дозе препарата и до 2% — при высокой дозе. Обращает на себя внимание в 10 раз большее количество случаев рабдомиолиза, связанное с применением церивастатина в сравнении с другими статинами, что ограничивает его применение.
Результаты клинических исследований статинов в отношении коронарного риска позволяют сделать вывод, что статины необходимо назначать всем больным с доказанной ИБС, независимо от исходного уровня ХС. Неназначение липидснижающих препаратов таким больным — врачебная ошибка.
Противоатеросклеротическим действием обладают и некоторые препараты, не влияющие на липидный спектр крови. Так, в экспериментальных и рандомизированных клинических исследованиях доказаны торможение атеросклеротического процесса и снижение частоты развития его осложнений под влиянием ингибиторов АПФ — рамиприла (НОРЕ,1999), периндоприла (EUROPA, 2003) и блокаторов кальциевых каналов — амлодипина (PREVENT, 1999), лацидипина (ELSA, 2002).
К перспективным подходам к стабилизации атеросклеротической бляшки в настоящее время относят методы генной терапии, направленные на повышение экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ, уменьшение выработки ядерного фактора k B путем блокирования соответствующих м-РНК, увеличение экспрессии NO-синтетазы, простациклинсинтетазы, продукции ингибитора тканевого тромбопластина.
Среди антитромбоцитарных средств у больных ИБС золотым стандартом по-прежнему остается ацетилсалициловая кислота. Два года тому назад известный кардиолог E. Braunwald в одном из выступлений сказал: «Я не могу поверить, что и в следующие 10 лет антитромботическим препаратом для приема внутрь, который мы будем использовать, останется аспирин». Шагнуть дальше аспирина было мечтой кардиологов второго тысячелетия. В третье тысячелетие мы вошли с клопидогрелем. Исследование CAPRIE (1996), проведенное на 19 185 больных с ИБС, показало, что клопидогрель больше, чем аспирин, уменьшал (на 8,7%) частоту развития сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, инсульта, он лучше переносится больными. Недостатком, ограничивающим его широкое применение, является высокая стоимость препарата, по этой причине даже в развитых странах аспирин назначают более широко. При наличии противопоказаний к назначению аспирина, клопидогреля и тиклопидина можно применять варфарин.
Назначая антиангинальные препараты гемодинамического действия, следует помнить, что у больных со стабильной стенокардией препаратами выбора являются β-блокаторы, у которых отсутствует внутренняя симпатомиметическая активность. Необходима осторожность при их назначении больным с синдромом слабости синусового узла, пожилым пациентам и при значительном снижении сократительной функции миокарда. При противопоказаниях к β-блокаторам добавляют блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем, верапамил, больным с вазоспастической стенокардией их назначение предпочтительно.
В исследованиях по эффективности β-блокаторов — метопролола (Швеция,1981), тимолола (Норвегия, 1981), пропранолола (США, 1982) получены положительные результаты, подтверждающие их эффективность в сравнении с плацебо. В ходе исследования ASIST (1994) показано, что лечение больных с асимптомным и малосимптомным течением заболевания атенололом (100 мг/день) приводило к уменьшению частоты и выраженности ишемических эпизодов через 4 недели и риска коронарных осложнений (смерть, ИМ) через год. Результаты исследования Carvedilol vs Metoprolol (1999) показали большую эффективность карведилола (25 мг/2 раза в день, 50 мг/2 раза в день), чем метопролола (50 мг/2 раза в день, 100 мг/2 раза в день), а также увеличение времени до возникновения депрессии сегмента ST. В исследовании MIRSA (1992) не выявлено существенных различий в эффективности бисопролола (10 мг/день) и атенолола (100 мг/день). По результатам исследования TIBBS (1996) бисопролол уменьшал утренний пик ишемии, был более эффективен, чем нифедипин, и улучшал отдаленные прогнозы. В исследовании APSIS (1996) метопролол превосходил по эффективности верапамил: смертность при его назначении составляла 5,4%, верапамила — 6,2%.
В серии других исследований ученые пытались получить ответ на вопрос, в чем преимущества комбинированной терапии антиангинальными препаратами. Так, в исследовании TIBET (1996) показано отсутствие дополнительных преимуществ комбинированной терапии атенололом и нифедипином перед монотерапией этими препаратами. В исследовании IMAGE (1996) достигнута дополнительная антиишемическая эффективность комбинированной терапии метопролол+нифедипин у пациентов, не чувствительных к монотерапии. Результаты исследования FERGUSON (2000) свидетельствовали, что комбинация бисопролола и антагониста кальция (амлодипин или нифедипин) обеспечивает меньшие преимущества, чем монотерапия. В исследовании PEHRSSON атенолол и амлодипин при нагрузочных тестах были столь же эффективны, как и их комбинация. Таким образом, если монотерапия гемодинамическим препаратом при правильном подборе дозы эффективна, то комбинированная терапия из двух гемодинамических препаратов несколько улучшает толерантность к физической нагрузке, но незначительно. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии дополнительных преимуществ комбинированной терапии препаратами гемодинамического действия, по сравнению с монотерапией этими же препаратами. Несмотря на различия в механизмах действия β-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов, суммарный антиангинальный эффект у них приблизительно одинаков.
Рекомендуется сочетать терапию β-блокаторами с метаболическими препаратами. В последних исследованиях (TRI-MAK 2000, TRIMPOL-II 2000) показана эффективность комбинации метопролола и прямого ингибитора β-окисления жирных кислот — триметазидина. Успешно его применение в комбинации с несколькими антиангинальными средствами (TRIKET 2000). Разработана пролонгированная форма триметазидина — Предуктал MR, который по сравнению с Предукталом (20 мг) имеет лучший фармакокинетический профиль (удерживает плазменную концентрацию на 31% выше на протяжении суток), что обеспечивает значительный прирост времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм в конце междозового интервала и лучшую толерантность к физическим нагрузкам.
Пациентам с частыми ангинозными приступами необходимо назначать нитраты. Следует помнить, что у больных ИБС, также как у больных АГ, наиболее опасный период в плане развития критических кардиальных событий — преходящей ишемии, нефатального ИМ, внезапной сердечной смерти — составляет приблизительно с 6 до 12 часов. Так, риск возникновения стенокардии в 3 раза выше в утреннее время (с 9 до 12 часов), 50% всех приступов происходит утром в первые 6 часов после подъема (исследование ESCVA). В связи с этим предпочтительно назначение нитратов пролонгированного действия, например изосорбида мононитрата (Оликард ретард). Его концентрация в плазме крови не опускается ниже терапевтической на протяжении суток. Нельзя забывать о реально существующей возможности развития толерантности к нитратам. В меньшей степени это касается изосорбида мононитрата, который на протяжении длительного времени (как минимум, год) сохраняет эффективность и поэтому является препаратом выбора из группы нитратов.
Особое место в лечении ИБС отводится ингибиторам АПФ. В известном исследовании EUROPA с участием 12 218 больных ИБС, наблюдавшихся на протяжении четырех лет, оценивалась эффективность периндоприла (8 мг/день). Были получены следующие результаты: снижение при назначении периндоприла частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (коронарная смерть, ИМ, остановка сердца) на 20% (р=0,0003), вероятности возникновения ИМ (фатального и нефатального) на 24% (р=0,001), сердечной недостаточности на 39% (р=0,002). По заключению K. Fox (2003), периндоприл, назначенный в дополнение к стандартной, оптимальной терапии в течение четырех лет, способен предотвратить 50 тысяч инфарктов миокарда или смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в стране с населением в 60 млн. человек.
Подводя итоги, можно сказать, что на сегодняшний день принципы медикаментозной терапии стабильной стенокардии основываются на таких доказанных фактах:
- антиангинальные препараты устраняют или уменьшают симптомы заболевания;
- антиангинальная комбинированная терапия несколько эффективней, чем монотерапия;
- острые ишемические эпизоды предотвращают аспирин (SAPAT 92), β-блокаторы (APSIS, 1996), статины (LIPID 98, CARE 96, 4S 94), ингибиторы АПФ (HOPE 2000, EUROPA 2003);
- увеличение продолжительности жизни при применении антиангинальных препаратов требует дополнительных доказательств (CAMELOT, ACTION, IONA).
Приходится констатировать факт, что оптимальное лечение ИБС не проводится. Значительное количество пациентов сообщают о побочном влиянии лекарственной терапии, проявляющемся повышенной утомляемостью, головными болями, отеками, импотенцией, депрессией. 62% больных, страдающих ИБС, расценивают качество своей жизни как «неудовлетворительное» или «плохое», только 17% пациентов не испытывают приступов стенокардии, 82% больных меняют образ жизни для предупреждения приступов стенокардии: избегают физической активности, активного отдыха и эмоциональных стрессов, много спят или отдыхают, не выходя из дома.
Как улучшить качество жизни таких больных, предотвратить развитие сердечно-сосудистых катастроф и продлить период активной жизнедеятельности — в этом направлении ведется поиск эффективных средств и наиболее разумных подходов терапии.