15 липня, 2024
«Кристалізація» біодоступності: новий підхід до лікування ендометріозу
Генітальний ендометріоз є однією з глобальних проблем сьогодення: він уражає найбільш працездатні й активні верстви жіночого населення і найчастіше діагностується у віковому періоді 25-34 років (Leibson S.L. et al., 2004). За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (2020), у світі цю хворобу мають приблизно 10% (190 млн) жінок і дівчаток-підлітків репродуктивного віку.
Сучасні епідеміологічні дані та підходи до лікування ендометріозу
Зростання частоти ендометріозу певною мірою зумовлене збільшенням часового проміжку між менархе та настанням першої вагітності, адже збільшується кількість овуляцій та менструацій – двох фізіологічних процесів запалення. Це призводить до формування хронічного запального стану в еутопічному ендометрії та сприяє розвитку ендометріозу (Wheeler J. M., 1992).
Ендометріоз визначають як наявність за межами матки тканини, подібної до ендометрія, що спричиняє хронічну запальну реакцію (Kennedy et al., 2005). Основними патогенетичними складовими ендометріозу є резистентність до прогестерону, підвищена активність естрогену та формування хронічного запалення. Найтиповіші скарги пацієнток з ендометріозом включають хронічний тазовий біль, дисменорею, диспареунію, безпліддя. Важлива клінічна ознака ендометріозу – циклічний больовий синдром, який з’являється перед та посилюється під час менструації. Для генітального ендометріозу характерний поліморфізм симптомів, зумовлений різною локалізацією вогнищ, ступенем їх розповсюдження, порушенням функції статевих органів і наявністю супутньої патології (Parasar P. et al., 2017). Вищезазначені прояви значно погіршують якість життя жінки, впливаючи на її соціальний статус, особисте життя та взаємовідносини в оточенні. Надзвичайно складним питанням менеджменту ендометріозу вважається його рецидивність, адже основний процес, який зумовлює розвиток цього захворювання, може не припинятися навіть після хірургічного або медикаментозного втручання. Основними завданнями при веденні пацієнток з ендометріозом є мінімізація ендометріоїдних уражень, купірування больового синдрому та покращення якості життя (Pirtea P. et al., 2020).
У клінічному протоколі з ведення пацієнток із генітальним ендометріозом (Наказ МОЗ України від 06.04.2016 № 319) відзначено необхідність розробки довготривалого плану лікування з максимальним використанням медикаментозних засобів для попередження як первинних, так і повторних хірургічних втручань. Терапія має тривати до настання менопаузи або бажаної вагітності.
Як медикаментозну терапію першої лінії застосовують прогестини, оральні контрацептиви, нестероїдні протизапальні препарати й інші анальгетики. Прогестини безпосередньо впливають на ендометріоїдні вогнища, викликаючи децидуалізацію клітин строми та секреторну трансформацію епітеліальних клітин ендометрія, що веде до атрофії при використанні їх у безперервному режимі (Kalaitzopoulos D. R. et al., 2021; ESHRE, 2022). Пригнічення овуляції на фоні прийому прогестинів дозволяє, з одного боку, знизити ризик рецидивів ендометріозу, а з іншого – зберегти вже до цього знижений оваріальний резерв у пацієнток із відтермінованими репродуктивними планами.
Дієногест у лікуванні ендометріозу: клінічні переваги та доведена ефективність
Серед прогестинів як терапії першої лінії провідне місце належить дієногесту, молекула якого була створена спеціально для лікування ендометріозу (Murji A. et al., 2020). У 2009 р. Європейська комісія вперше схвалила дієногест, прогестин IV покоління, який приймають двічі на день, для лікування ендометріозу. Як свідчать дослідження, дієногест є ефективною і переносимою альтернативою або доповненням до хірургічного втручання і має багато переваг над комбінованими гормональними контрацептивами при лікуванні ендометріозу (Casper R. F. et al., 2017).
Дієногест зв’язується з рецептором прогестерону і при тривалому прийомі пригнічує системну секрецію гонадотропінів, чинить потужну місцеву антипроліферативну та протизапальну дію. Саме наявність антипроліферативних та антиангіогенних властивостей відрізняють дієногест від інших прогестинів того ж класу (Schindler A. E. et al., 2011; Barra F. et al., 2018).
Переваги дієногесту включають зіставну з такою агоністів гонадотропного гормону ефективність у зменшенні болю, пов’язаного з ендометріозом, за меншої кількості побічних ефектів, зумовлених гіпоестрогенією. Дієногесту притаманні особливий механізм блокування овуляції, спрямований на апоптоз гранульозних клітин фолікула, що зростає; слабкий центральний ефект (інгібування синтезу фолікулостимулювального та лютеїнізувального гормонів) і помірне зниження продукції естрадіолу, рівень якого перебуває в межах терапевтичного вікна, що дозволяє уникнути розвитку симптомів естрогенного дефіциту за збереження вираженого антипроліферативного ефекту (Lee J. et al., 2023).
У дослідженні S. Caruso та співавт. (2019) тривале (протягом 24 міс) лікування дієногестом у дозі 2 мг на добу в жінок із хронічним тазовим болем, асоційованим з ендометріозом, поряд зі зменшенням больового синдрому продемонструвало позитивний вплив на якість життя та сексуальну функцію.
Переваги мікронізації дієногесту
Загальновідомо, що терапевтична ефективність лікарських препаратів залежить від фізичного стану лікарських речовин. Останній визначають такі складові, як ступінь подрібнення або дисперсність діючої речовини, агрегатний стан, аморфність, кристалічність, розчинність, поліморфізм тощо. Низка сполук, які досліджуються у фармацевтичній галузі, в тому числі дієногест, мають низьку розчинність у воді і належать до II та IV класів біофармацевтичної класифікаційної системи (БКС) (Amidon G. et al., 1995). У цьому аспекті важливо зазначити, що саме фізичний стан (ступінь подрібнення речовини, її поліморфізм тощо) значною мірою обумовлюють біодоступність важкорозчинних і гідрофобних речовин, до яких належить і дієногест.
Швидкість розчинення є одним з обмежувальних факторів, який погіршує показник біодоступності, та, згідно з рівнянням Ноєса-Вітні, залежить від ефективної площі поверхні частинок лікарської речовини (Brahmankar D. M., 1995), у тому числі від ступеня їх подрібнення. Саме тому зменшення розміру частинок, яке забезпечує збільшення площі поверхні, є дуже перспективним підходом для підвищення швидкості розчинення та всмоктування, а отже, біодоступності погано розчинних у воді сполук (Reverchon E. et al., 2004).
Мікронізація – це процес, який передбачає зменшення розміру твердих частинок лікарських засобів до десятка мікрон, зазвичай за допомогою рідинної енергії або повітряно-струменевого млина. Мікронізація є ефективним методом для покращення розчинення дієногесту, який застосовується у фармацевтичній промисловості. Так, дослідження P. Pankaj і співавт. (2011) підтверджують, що мікронізація дієногесту (діаметр частинок 15-50 мкм) значно підвищує швидкість його розчинення в мультимедійному середовищі порівняно з немікронізованим матеріалом. Швидше розчинення, своєю чергою, має наслідком кращу абсорбцію активної діючої речовини, підвищення біодоступності й, відповідно, вираженіший терапевтичний ефект дієногесту.
Вплив кристалічної структури діючої речовини на фармацевтичні, фармакокінетичні та терапевтичні властивості лікарського засобу
Для характеристики індивідуальних хімічних сполук використовують їхній якісний і кількісний склад, зв’язок між атомами, взаємне розташування останніх у молекулі, що відображено хімічною структурною формулою (кристалічною решіткою).
Серед численних чинників, котрі впливають на якість твердих активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) (діючої речовини), найважливішим є їхня кристалічна структура (Lennard M. S. 1991; Lien A. N. et al., 2006). Розуміння взаємозв’язку кристалічної структури, біо- та фармацевтичних властивостей дає змогу оптимізувати технологічний процес отримання та склад лікарської форми із заданими властивостями, які мають забезпечувати оптимальну біодоступність діючої речовини.
У твердому стані АФІ можуть існувати у вигляді кристалічних поліморфних і псевдополіморфних модифікацій із закономірним розташуванням атомів у кристалічній решітці або у вигляді аморфних форм без регулярної кристалічної структури (Hilfiker-Weinheim R. et al., 2006). Оскільки кристалічна структура (решітка) лікарської речовини визначає її фізико-хімічні властивості, як-от термічна стабільність, розчинність, біодоступність, зміни в її конфігурації (наприклад, перехід від однієї поліморфної форми до іншої) можуть вплинути на швидкість, з якою лікарський засіб вивільняється та абсорбується у організмі.
Поліморфізм – явище існування індивідуальної речовини в станах із різною кристалічною структурою, кожен із яких називається поліморфною модифікацією. Інакше кажучи, поліморфізм – це властивість хімічної речовини утворювати в різних умовах кристалізації кристали, які відрізняються один від одного класом симетрії або формою. Явище поліморфізму наочно можна пояснити на прикладі вуглецю, який є основою графіту, вугілля та алмазу, морфологія кристалів і фізичні властивості яких суттєво різняться (Деві, 1809).
Відмінність у кристалічній структурі поліморфних модифікацій АФІ зумовлює відмінність між ними за низкою фізичних, хімічних, механічних і біологічних властивостей (Gildeeva G. N., 2017). Оскільки поліморфні модифікації одного й того ж АФІ характеризуються різними константами стабільності, температурою фазового переходу, розчинністю, а в кінцевому підсумку визначають термічну та хімічну стабільність речовини, це є вкрай важливим для зберігання лікарського засобу, його фармакологічної активності та тривалості ефекту. Практично від того, яка кристалічна модифікація субстанцій міститься в лікарському препараті, залежать його стабільність та ефективність (Акашкіна Л. В., 1983).
З цієї причини АФІ, отримані на різних заводах-виробниках, іноді навіть у межах однієї серії на одному й тому ж підприємстві, можуть відрізнятися за фізико-хімічними властивостями, що визначається особливостями технології їх отримання, особливо на етапі кристалізації, а також можливістю поліморфних переходів під час транспортування та зберігання. Наявні суттєві відмінності в розчинності поліморфних модифікацій АФІ можуть зумовлювати різницю в показниках кінетики їх розчинення in vivo та, як наслідок, біодоступності лікарських засобів.
Рентгеноструктурне дослідження таблеток дієногесту
Під час розроблення готових лікарських форм й аналітичної нормативної документації на лікарський засіб необхідна сувора регламентація поліморфного складу та ступеня подрібнення частинок діючої речовини, що є принциповим для АФІ IV й, особливо, II класу (до якого належить дієногест) за БКС (Gildeeva G. N., 2017).
Зміна кристалічної модифікації АФІ у виробничому процесі, під час зберігання та реалізації препарату може призвести до зміни його фармацевтичних, а отже, фармакокінетичних і терапевтичних властивостей. У зв’язку із цим ідентифікація та кількісне визначення поліморфних модифікацій, сольватів й аморфної форми лікарської речовини мають ключове значення при характеристиці її в процесі розробки та виробництва препаратів, а також для контролю якості кінцевого продукту.
Одним із методів, що дає змогу якісно та кількісно визначити різні полікристалічні фази та їхні суміші в зразку субстанції в аспекті оцінки поліморфних модифікацій субстанцій, є метод рентгенівської порошкової дифрактометрії.
У 2023 р. на базі державної наукової установи «Науково-технологічний комплекс «Інститут монокристалів» (м. Харків) було проведено рентгеноструктурне дослідження 7 зразків таблеток дієногесту. Завданнями дослідження було визначити фазовий склад зразків і встановити поліморфні модифікації. Рентгенофазовим аналізом були ідентифіковані лише фази, які мають кристалічну структуру: лактози моногідрат, дієногест, тальк і целюлоза мікрокристалічна. Для кожної фази було визначено її вміст у таблетках (мас.%), параметри ґратки та середній розмір кристалітів для зазначеної фази в нанометрах.
Було отримано такі результати. Усі зразки, включно з D6 (Мітрен), містять однакову поліморфну модифікацію дієногесту, відповідну до літературних даних. Це гарантує стабільність форми та передбачуваність ефектів, знижуючи ризик непередбачуваних варіацій у лікувальній дії.
Зразок D6 (Мітрен) має середній розмір кристалітів дієногесту 27 нм і є відносно невеликим поміж інших зразків (варіюється від 19 до 38 нм у різних зразках). Менший розмір кристалітів зразка D6 (Мітрен) може сприяти кращій розчинності й абсорбції: малі кристаліти мають більшу площу поверхні відносно їхнього об’єму, що може покращити розчинність дієногесту в шлунково-кишковому тракті та забезпечити кращу біодоступність.
Лактози моногідрат є основною наповнювальною речовиною в усіх зразках, що не тільки забезпечує масу таблетки, а й може впливати на розчинність і швидкість вивільнення дієногесту. У зразку D6 (Мітрен) лактоза має розмір кристалітів 30 нм, що є оптимальним для забезпечення стабільного вивільнення.
На відміну від деяких інших зразків (наприклад, D1 і D4), зразок D6 (Мітрен) не містить тальку чи целюлози, які можуть вплинути на механічні властивості таблеток, як-от твердість і розчинність. Це може бути перевагою з погляду забезпечення передбачуванішої відповіді пацієнтки на лікарський засіб.
Однорідність кристалічних фаз і відсутність додаткових компонентів роблять зразок D6 (Мітрен) оптимальним для клінічного застосування, де потрібні висока стабільність / передбачуваність ефекту та мінімізація варіабельності відповіді на препарат.
Висновки
• Провідне місце в консервативному лікуванні ендометріозу належить дієногесту завдяки наявності антипроліферативних та антиангіогенних властивостей.
• Застосування мікронізації та стабільної поліморфної форми сприяє покращенню розчинності та біодоступності дієногесту, що є ключовим для ефективності лікування ендометріозу.
• Менший розмір кристалітів у зразку D6 (Мітрен) може вказувати на кращу розчинність і швидшу абсорбцію дієногесту, забезпечуючи більш рівномірний та контрольований терапевтичний ефект.
• Відсутність додаткових неактивних речовин може знижувати ризик взаємодій і небажаних ефектів, забезпечуючи безпечніше та ефективніше використання препарату.
Підготували Олексій Терещенко, Марія Ареф’єва
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (571), 2024
