15 березня, 2025

Антигістамінні препарати проти COVID‑19 та ГРВІ: вигадка чи реальність?

Автори:

Незважаючи на завершення пандемії COVID‑19, грип, інші гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) залишаються актуальною проблемою як для локальних, так і для глобальної системи охорони здоров’я. Широке розповсюдження, складність перебігу, стійкість до деяких противірусних засобів / антибіотиків асоціюються зі збільшенням глобального тягаря хвороб [19]. Аналіз глобального, регіонального та національного тягаря інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів дозволив експертам знову прогнозувати зростання показників захворюваності й поширення респіраторних вірусних інфекцій (РВІ) протягом 2022-2050 рр., особливо в когорті осіб літнього віку [18]. Ці статистичні висновки підкреслюють необхідність оптимізації та покращення схем профілактики й лікування COVID‑19, грипу і ГРВІ.

Деякі спеціалісти вважають, що виходом із цієї ситуації може бути розробка інноваційних противірусних препаратів і вдосконалення вакцин [16]. Інші лікарі виступають за активне перепрофілювання, тобто вважають за доцільне застосовувати в комплексному лікуванні COVID‑19/ГРВІ вже наявні та добре досліджені засоби, які мають противірусні/протизапальні властивості [10]. Перепрофілювання препаратів, схвалених для застосування при інших захворюваннях, вважають економічно ефективнішим і менш ризикованим підходом, ніж розробку противірусних засобів de novo [3, 10]. У цьому випадку перевагу зазвичай надають препаратам із уже добре дослідженими фармакокінетичними властивостями, які мають позитивний досвід клінічного застосування та хороший профіль безпеки, що дозволяє швидко розпочати їхнє клінічне використання за новими показаннями [3]. В медицині відомо про значну кількість випадків, коли клінічне застосування препарату, створеного для лікування конкретного захворювання, супроводжується появою непередбачуваних ефектів, які визначають нові терапевтичні показання. Яскравими прикладами такого вдалого перепрофілювання ліків є відомі випадки із силденафілом, міноксидилом, бупропіоном [3].

Зараз розглядається можливість перепрофілювання антигістамінних препаратів (АГП) і застосування їх у комбінованому лікуванні COVID‑19/ГРВІ, незважаючи на попереднє використання як протиалергічних засобів. Деякі спеціалісти вважають застосування АГП як противірусних засобів надуманим і вигаданим. Розглянемо основні доказові дані, які доводять доцільність та реалістичність такого підходу.

Перепрофілювання АГП: клінічні передумови

Передумовою для зміни усталеної парадигми щодо використання АГП винятково як протиалергічних засобів стала публікація результатів клінічних спостережень та даних популяційних ретроспективних досліджень. Результати великого популяційного ретроспективного аналізу щодо визначення інфікованості SARS-CoV‑2 (n=219 000) зафіксували цікаві дані [14]. Виявилося, що особи, які приймали АГП протягом декількох діб до проведення дослідження, значно рідше отримували позитивні результати тестів щодо інфікування SARS-CoV‑2 порівняно з пацієнтами, котрі їх не приймали [14].

За даними іспанських учених, попереднє застосування АГП асоційоване з легшим перебігом COVID‑19 [13]. Зазначеного висновку дослідники дійшли під час спостереження за мешканцями будинків для людей літнього віку за першої хвилі COVID‑19. Доведено, що пацієнти, які отримували АГП протягом тривалого часу до інфікування SARS-CoV‑2, мали кращу клінічну динаміку: в цієї когорти хворих не зафіксовано жодного смертельного випадку через COVID‑19. Серед осіб літнього віку, котрі отримали 2-7 курсів АГП, спостерігали значне зменшення кількості госпіталізацій (відношення шансів 1,76-1,32) порівняно з особами, які не приймали АГП [13]. Схожий ефект спостерігали незалежно через проведення вакцинації проти COVID‑19. Зниження рівня госпіталізації та смертності через COVID‑19 на тлі застосування АГП автори дослідження визнали переконливим підґрунтям для детального вивчення противірусної властивості цих препаратів та ширшого їх застосування [13].

Ще в одному ретроспективному випробуванні аналізували перебіг COVID‑19: у 72% хворих, які отримували АГП, спостерігали швидке покращення клінічного стану без розвитку значущого постковідного синдрому порівняно з пацієнтами, котрі не приймали АГП [6].

В інших роботах констатована противірусна активність АГП щодо різних штамів вірусів грипу A, включаючи H1N1, H7N9 [3], A/Shanghai/37T/2009(H1N1), A/Puerto Rico/8/1934(H1N1), A/Guizhou/54/1989(H3N2) [17], а також вірусу грипу B/Shanghai/2017(BY) [3, 17].

АГП: від основних властивостей до противірусних здібностей

Виникнення клінічного ефекту на тлі прийому АГП обумовлено їхнім зв’язуванням з одним із чотирьох типів відомих гістамінових (Н)-рецепторів; найчастіше в клінічній практиці застосовують засоби, які впливають на Н1- та Н2-рецептори. Зазначені типи Н-рецепторів експресуються в нервових клітинах, гладких м’язах дихальних шляхів і судин, гепатоцитах, а також імунних клітинах (нейтрофілах, еозинофілах, моноцитах, дендритних клітинах, Т- і В-клітинах) [3]. Зв’язуючись з неактивною формою Н-рецепторів, АГП блокують їхню активацію, запобігаючи в такий спосіб потоку клітинної сигналізації, транскрипції генів і виникненню специфічних клітинних реакцій. Саме ця властивість АГП використовується в контексті лікування COVID‑19/ГРВІ [4], адже гістамін є потужним медіатором запалення, який не лише провокує виникнення алергічних реакцій, а й супроводжує розвиток типової запальної реакції з появою відповідних судинних і тканинних змін. Доведено, що гістамін модулює запальну реакцію, активуючи прозапальні клітини та цитокіни. Водночас блокування H1-рецепторів супроводжується зниженням активності прозапальних ферментів із групи циклооксигенази‑2 (ЦОГ‑2), зменшенням лейкоцитарної інфільтрації та синтезу таких профібротичних цитокінів, як трансформувальний фактор росту-β (TGF-β), а також запобігає відкладенню колагену [4].

Інфікування SARS-CoV‑2 / респіраторними вірусами також супроводжується вивільненням гістаміну під впливом активованих імунних клітин. Гістамін ініціює аномальну імунну відповідь з подальшим розвитком цитокінового шторму та поліорганної недостатності. Затяжний перебіг захворювання з розвитком постковідного синдрому також пояснюють надмірною активністю запального процесу [1], в гіперактивації якого беруть опосередковану участь активовані мастоцити [8]. Припускають, що таке хибне коло можна розірвати, якщо зменшити викид гістаміну й інгібувати активність мастоцитів за допомогою АГП. Вважають, що це зумовить значну імунну модуляцію, необхідну для нівелювання/зменшення цитокінового шторму [4] та ознак постковідного синдрому [15].

Доведено, що деяким АГП властива безпосередня противірусна дія: вони здатні пригнічувати проникнення та реплікацію SARS-CoV‑2 завдяки зв’язуванню з ангіотензинперетворювальним ферментом (АПФ‑2) і сигма‑1-рецептором (рис. 1) [14]. Установлено, що АГП інгібує активність АПФ‑2, індукуючи конформаційну зміну рецептора, а це спричиняє його інактивацію та неможливість взаємодії з SARS-CoV‑2. Крім того, АГП здатні зв’язуватися із сигма‑1-рецепторами, втручаючись у життєвий цикл вірусу та перериваючи взаємодію його неструктурного білка NSP6 з іншими білками NSP3, NSP4, що унеможливлює реплікацію SARS-CoV‑2 [14].

Рис. 1. Імовірний механізм противірусної дії АГП (фіолетовий колір) [14]

Нещодавно опубліковано результати новітнього дослідження, в якому за допомогою молекулярного докінгу, тобто методу комп’ютерного моделювання, призначеного для передбачення кращої орієнтації однієї молекули щодо іншої за умов утворення ними стабільного комплексу, аналізували противірусний потенціал АГП. У цьому випробуванні досліджували здатність АГП, які впливають на Н1-рецептори, інгібувати РНК-залежну РНК-полімеразу (RdRp) – ключовий фермент, потрібний SARS-CoV‑2 для реплікації [9]. Властивості зв’язуватися та інгібувати RdRp виявлені в декількох АГП: біластину, фексофенадину, монтелукасту, зафірлукасту, мізоластину, рупатадину. Особливу увагу вчені приділили фексофенадину, здатному, крім інгібування RdRp, впливати на ще один фермент SARS-CoV‑2 – геліказу, що функціонує як молекулярний мотор, завдяки чому відбувається перебудова вторинної структури РНК (рис. 2) [9].

Рис. 2. Противірусні здатності відомих АГП щодо основних ферментів SARS-CoV‑2, необхідних для його реплікації [9]

Такі властивості фексофенадину опосередковують його здатність інгібувати реплікацію SARS-CoV‑2. На підставі отриманих даних учені розглядають АГП, у т. ч. фексофенадин, як потенційні терапевтичні засоби проти РНК-вірусів [9].

АГП із противірусними/протизапальними властивостями: фокус на фексофенадин

Серед значного спектра АГП, що впливають на Н1-рецептори, в практичних рекомендаціях надано перевагу застосуванню представників АГП ІІ покоління, які демонструють значні протиалергічні властивості, не проникають через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і не мають таких важливих побічних явищ, як седативний ефект, зниження когнітивних здібностей, ортостатична гіпотензія [5].

Незважаючи на багаторічний досвід клінічного застосування, сучасні дані доказової медицини продовжують надавати інформацію щодо високої ефективності фексофенадину в нівелюванні алергічних реакцій (стандартна середня різниця (ССР) -0,33; 95% довірчий інтервал (ДІ) від -0,47 до -0,18; р<0,0001), його здатності покращувати ранкове самопочуття (ССР -1,42; 95% ДІ від -2,22 до -0,62; p=0,0005) [7], перевершуючи результативність лоратадину в нівелюванні свербіння, сльозотечі, почервоніння очей, закладеності носа та покращення якості життя [12]. Необхідно зауважити, що частота виникнення побічних реакцій на тлі прийому фексофенадину (відносний ризик 1,04; 95% ДІ 0,88-1,21) не відрізняється від такої плацебо; автори систематичного огляду 12 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) назвали фексофенадин основним кандидатом на звання «ідеальний АГП» (включаючи такі особливі стани, як вагітність і дошкільний вік) [7].

Фексофенадин не здатен проникати через ГЕБ, тому не провокує седативної дії. Ця властивість доведена за допомогою різноманітних високодоказових випробувань: результати дослідження зайнятості H1-рецепторів головного мозку, отримані за допомогою позитронно-емісійної томографії, показали відсутність схожих рецепторів до фексофенадину [2]. Крім того, систематичний огляд даних РКД, оглядових статей, метааналізів підтвердив відсутність седативного ефекту та погіршення когнітивних/психомоторних функцій на тлі прийому фексофенадину незалежно від дози препарату [2].

Іншими досить значними перевагами фексофенадину є доведена протизапальна активність, опосередкована здатністю препарату впливати на різноманітні клітини та інгібувати різні механізми прозапальної дії (рис. 3).

Рис. 3. Додаткові протизапальні властивості фексофенадину [12]
Примітки: ELAM‑1 – ендотеліальна молекула адгезії лейкоцитів-1; IНФ-γ – інтерферон-γ; ІЛ – інтерлейкін; ЛТC4/D4/E4 – лейкотрієн C4/D4/E4; ММП-2,9 – матриксна металопротеїназа-2,9; мРНК – месенджерна рибонуклеїнова кислота;
ФНП – фактор некрозу пухлини; ЦОГ-2 – циклооксигеназа-2; GM-CSF – гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулювальний фактор; iNOS – індуцибельна синтаза оксиду азоту; MDC – макрофагальний хемокін; ПГЕ2/F2-α – простагландин E2/F2-α; RANTES – людський хемокін, що експресується та секретується T-клітинами при активації; sICAM-I – розчинна молекула міжклітинної адгезії-I; TARC – хемокін, регульований тимусом та активацією; VCAM‑1 – молекула адгезії судинних клітин‑1.

Протизапальна активність фексофенадину разом із вищеописаною противірусною активністю щодо SARS-CoV‑2, вірусів грипу А, В стала приводом для застосування препарату в схемах лікування хворих на ГРВІ та COVID‑19.

Перші результати поки невеликих клінічних досліджень, у яких призначали фексофенадин хворим на COVID‑19, доводять доцільність комбінованої терапії із застосуванням цього АГП. Прийом фексофенадину (180 мг/добу) та фамотидину (40 мг/добу) сприяв повному зникненню всіх симптомів постковідного синдрому в 29% пацієнтів порівняно із плацебо. В усіх хворих, які отримували АГП (n=14), спостерігали зниження інтенсивності таких ознак постковідного синдрому, як втомлюваність, затуманення свідомості, абдомінальні розлади, кардіальні симптоми, порівняно з контрольною групою (n=13). Дослідники констатували, що блокада Н1-рецепторів за допомогою фексофенадину та фамотидину може бути ефективною мішенню для успішного лікування постковідного синдрому [15].

Такі висновки зроблено щодо доцільності включення фексофенадину до схем лікування хворих на ГРВІ. Наразі наявні дані 4 клінічних спостережень, у яких пероральний фексофенадин у комбінації з нестероїдним протизапальним препаратом (НПЗП) додавали до стандартної схеми лікування хворих на ГРВІ. Виявилося, що прийом фексофенадину та НПЗП сприяв зменшенню виразності симптомів ГРВІ на дві третини та скороченню тривалості епізоду застуди майже вдвічі (рис. 4).

Рис. 4. Ефективність комбінації фексофенадину та НПЗП у лікуванні ГРВІ [11]

Незважаючи на те що клініцисти не зафіксували достовірних міжгрупових відмінностей через дуже незначну кількість хворих, дослідники підкреслили, що отримання таких вражаючих результатів щодо значного скорочення тривалості захворювання та швидшого нівелювання ознак ГРВІ є обґрунтованою підставою для проведення широкомасштабних клінічних досліджень із застосуванням фексофенадину.

Висновки

Сучасні реалії сприяють швидкому ухваленню рішень щодо перепрофілювання ліків, особливо при веденні хворих на COVID‑19/ГРВІ. Актуальним трендом, який набуває значущої поширеності, є додавання АГП до схем лікування COVID‑19, постковідного синдрому та ГРВІ. Перші дані доказової медицини, що нещодавно з’явилися, демонструють наявність в АГП прямих противірусних властивостей щодо SARS-CoV‑2, різноманітних штамів вірусів грипу А та В. Вони пояснюють зафіксовані клінічні переваги призначення АГП хворим на COVID‑19 як потенційних терапевтичних засобів проти РНК-вірусів через їхню здатність зменшувати інфікування SARS-CoV‑2, полегшувати перебіг хвороби, покращувати виконання повсякденних справ, скорочувати кількість госпіталізацій, швидко нівелювати постковідний синдром та, ймовірно, знижувати смертність.

Можливо, найдоцільніше залучати до схем лікування хворих на COVID‑19/ГРВІ основного кандидата на звання ідеального АГП – фексофенадин. Висока протиалергічна ефективність у сукупності з прямою противірусною та протизапальною дією, хорошим профілем безпеки, відсутністю седативного ефекту, негативного впливу на когнітивні здібності робить фексофенадин потенційним кандидатом для застосування в широкомасштабних дослідженнях для всебічної оцінки виявлених багатообіцяльних властивостей.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (589), 2025 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (589), 2025 р