26 травня, 2025

Спадковий ангіоневротичний набряк: шлях до діагнозу і лікування

Спадковий ангіоневротичний набряк (САН) – аутосомно-домінантне генетичне захворювання, що належить до вроджених порушень імунітету з поширеністю 1:50 000, характеризується рецидивуючими набряками шкіри та слизових, небезпечне при ураженні дихальних шляхів (смертність до 30% без лікування). У 25% пацієнтів набряк живота може потребувати хірургічного втручання (Cicardi M. et al., 2014). З огляду на варіативність проявів і небезпечні ускладнення терапія САН є актуальним клінічним питанням. У межах майстеркласу «Інфекційні та алергічні захворювання. Взаємозв’язок і взаємовплив», який пройшов у змішаному форматі 18-19 березня, кандидат медичних наук, доцент кафедри дитячих хвороб післядипломної освіти Івано-Франківського національного медичного університету, лікар-педіатр, дитячий імунолог-алерголог, голова ГО «Західноукраїнська академія педіатрії», експерт ДОЗ Івано-Франківської ОДА з дитячої імунології Віра Богданівна Сем’янчук представила доповідь «САН: шлях до діагнозу і лікування».

Перший напад САН зазвичай виникає в 4-18 років (середній вік – 10 років), причому кожен епізод має унікальний перебіг. Захворювання спричинене мутацією генів, найчастіше SERPING1, рідше FXII, ANGPT1 чи PLG (Germenis A.E., 2016). Мутація SERPING1 призводить до дефіциту (САН‑1) або дисфункції (САН‑2) інгібітора С1-естерази, який у нормі обмежує продукцію брадикініну, пригнічуючи активність калікреїну плазми та активного фактора XII (Maurer M., 2022). Дефіцит C1-INH спричиняє надмірне утворення брадикініну – білка, що зв’язується з ендотелієм, викликаючи вазодилатацію та набряк. Приблизно 25% випадків є наслідком спонтанної мутації без сімейної історії (Jaiganesh T., 2013).

Клінічні прояви САН залежать від зони ураження (Maurer M., 2022; Zuraw B., 2022):

кінцівки: бліда, холодна шкіра над набряком без свербежу;
обличчя: щільний набряк м’яких тканин, на якому не залишається ямки при натисканні;
шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, діарея, колькоподібний біль;
верхні дихальні шляхи: дисфагія, захриплість, задишка.

Набряк розвивається поступово протягом декількох годин, досягає піка за 12-36 годин і регресує через 2-5 днів. Без адекватного лікування пацієнти мають приблизно один напад кожні 1-2 тижні тривалістю 2-5 днів (Longhurst H., 2012; Banerji A., 2013; Zuraw B., 2008; Gompers M., 2005; Bygum A., 2015).

Характерною особливістю є спонтанне зменшення набряку через декілька днів. Часто до цього моменту пацієнти встигають прийняти різноманітні препарати і помилково пов’язують покращення з їхньою дією. Це основна причина хибного трактування набряків як алергічних реакцій, що призводить до суттєвої затримки встановлення діагнозу (іноді на роки).

САН часто маскується під інші стани, тому при появі ознак ангіоневротичного набряку необхідна комплексна клінічна, лабораторна та інструментальна діагностика (табл. 1) (Cicardi M., 2014; Maurer M., 2018; Lunn M.L., 2010; Jaiganesh T., 2013; Dispenza M.C., 2013; Temino V.M., 2008).

Таблиця 1. Диференційна діагностика набрякового синдрому
Клінічні прояви	Стани, з якими необхідно проводити диференційну діагностику
Щільний локалізований набряк, який не супроводжується кропив’янкою або свербежем	Інші типи ангіоневротичного набряку: набутий ангіоневротичний набряк внаслідок дефіциту С1INH; набутий ангіоневротичний набряк, пов’язаний із застосуванням інгібіторів ангіотензинперетворювального фактора; ідіопатичний негістаміновий ангіоневротичний набряк
Набряк гортані	Анафілактичний шок, алергічний ангіоневротичний набряк
Набряк ШКТ	Гострий живіт, апендицит, кишкова непрохідність, запальне захворювання кишечника, інші причини гострого болю в животі

Особливу увагу приділяють наявності кропив’янки під час диференційної діагностики ангіоневротичного набряку. Клінічно кропив’янка проявляється опуклими, зазвичай круглими пухирями або несиметричними сверблячими бляшками на шкірі. Важливо, що кропив’янка не характерна для брадикінінопосередкованих форм ангіоневротичного набряку включно із САН і є ознакою для виключення діагнозу. У рідкісних випадках можливе поєднання САН і кропив’янки, що потребує комплексної терапії обох станів.

Абдомінальний синдром – один із можливих проявів САН, що часто призводить до необґрунтованих операцій. 93% пацієнтів із САН повідомляють про періодичний біль у животі, а третина до встановлення діагнозу перенесла хірургічні втручання через абдомінальний біль (Sinnathamby E.S. et al., 2023). У 50% пацієнтів абдомінальний синдром може бути єдиним проявом хвороби, особливо в дитячому віці. У дітей біль у животі часто є основним і єдиним проявом САН, а не класичні набряки.

Абдомінальний біль при САН імітує гостру хірургічну патологію через високу інтенсивність. САН часто маскується під апендицит, кишкову непрохідність, холецистит, холедохолітіаз, жовчні кольки, дивертикуліт, панкреатит, розрив кісти яєчника. Пацієнти страждають від недоцільних операцій і ризикують утворенням спайок. Дослідження 184 пацієнтів із САН показало, що 16,4% перенесли холецистектомію, 23% – апендектомію, 8,2% – гістеректомію, 2,7% – діагностичну лапаротомію (Rubinstein E., 2014). Синдром може супроводжуватися блюванням і діареєю. Удар в живіт може спровокувати клінічну картину гострого живота без виявлення органічних уражень. Біль в животі при САН має особливі характеристики (табл. 2) (Sinnalhamby E.S., 2023).

Таблиця 2. Особливості абдомінального больового синдрому при САН
Ознака	Характеристика перебігу
Частота	Від одного епізоду протягом життя до щотижневих нападів
Початок	Гострий; може бути продромальний період (нудота, болі в животі, м’язах, втома, маргінальна еритема, дратівливість, відчуття голоду та агресивність)
Інтенсивність	Сильний, дуже сильний, нестерпний
Динаміка	Прогресуюча, наростання симптомів протягом години
Характер	Спастичний, колючий, стріляючий, пульсуючий, пекучий, розриваючий, давлячий, ниючий
Тривалість	15 днів
Локалізація	Будьяка, часто дифузна
Супутні симптоми	Збільшення живота (70%), нудота (67%), блювання (1383%), діарея (741%)
Тригери	Стрес, травма
Відповідь на лікування	Адреналін, антигістамінні препарати та кортикостероїди неефективні. Свіжозаморожена плазма може погіршувати симптоми

Патологія має високу летальність (29% у пацієнтів із невстановленим діагнозом і 3% з відомим САН), суттєво впливаючи на якість життя (Rubinstein E. et al., 2014).

Характерні особливості САН у дітей: ·рецидивуючий абдомінальний біль з нудотою, блюванням та/або діареєю через набряк слизової кишечника; периферичний тістоподібний набряк кінцівок, обличчя, грудної стінки або геніталій кольору шкіри; відсутність кропив’янки та свербіння; можлива крайова еритема без свербіння (у 50% випадків); продромальні симптоми: втома, спрага, агресія або депресія.

Набряки розвиваються повільно і тривають 2-5 днів. Тригери: травми, інфекції, гормональні зміни, інгібітори АПФ, естрогени, стрес, медичні процедури ротової порожнини.

Клінічний аналіз: сімейний анамнез у 84% дітей, середня затримка діагностики – 3,9 року. Генетичний скринінг виявив 15 безсимптомних випадків у родинах хворих. Набряки у дітей найчастіше вражають кінцівки (73,5%), ШКТ (57%), обличчя (50%), губи (42,5%), повіки (23,7%), геніталії (23,7%), верхні дихальні шляхи (10%), язик (6,3%) (Araujo-Simoes J., 2021).

Клінічні ознаки для діагностичного пошуку дефекту комплементу:

щільні, бліді набряки без свербежу та кропив’янки >12 годин, нечутливі до антигістамінних препаратів, кортикостероїдів, адреналіну;
і/або періодичний біль у животі без органічної етіології >6 годин;
і/або рецидивуючий набряк гортані у відповідь на тригери;
повільне відновлення протягом 48-72 годин;
обтяжений сімейний анамнез (хоча 25% випадків – спонтанна мутація).

Стандарт діагностики: визначення рівня С4, концентрації та активності C1-INH у крові згідно з рекомендаціями WAO/EAACI. Родичам пацієнта необхідне обстеження: визначення рівня С4, кількості та функціональної активності C1-INH, дітям до року – генетичне тестування.

Оцінювання С1-інгібітора у дітей має певні особливості, оскільки при народженні його концентрація знижена. Отже, варто провести діагностику після року, натомість генетичний аналіз може бути проведений у будь-якому віці (вірогідність передачі гену становить 50%). При обтяженому родинному анамнезі і невстановленому статусі дитини варто уникати травматичних видів спорту і проводити навчання щодо оцінювання перших симптомів та самодопомоги (Frank M.M., 2016).

Ангіонабряк – це патологія, що потребує особливої настороженості лікарів та проведення ретельної диференційної діагностики, оскільки на момент звернення пацієнти можуть не мати жодних скарг. Анамнез дає змогу проаналізувати симптоми, тривалість хвороби, періодичність епізодів, наявність схожих симптомів в інших членів родини. Пацієнти без встановленого діагнозу мають високий ризик смертності, тому необхідно вчасно розпізнати захворювання, щоб призначити адекватну терапію. САН може бути безсимптомним тривалий час, але навіть перший напад небезпечний для життя

Всесвітня алергологічна організація (WAO) наголошує на важливості раннього початку лікування нападів САН 1-го та 2-го типів. Рекомендовані препарати включають концентрат C1-INH, ікатібант або екалантід. Раннє терапевтичне втручання забезпечує кращі результати: скорочує час регресу симптомів і тривалість нападу незалежно від локалізації чи тяжкості. Важливо зазначити, що при гострих нападах транексамова кислота й андрогени не ефективні.

В Україні доступний концентрат С1-ІNH під торговою назвою Сінрайз (виробництво компанії «Такеда»). Специфічна терапія препаратом Сінрайз демонструє вагомі клінічні переваги:

зменшує кількість, інтенсивність і тривалість нападів на 50% при профілактичному застосуванні;
вдвічі скорочує тривалість гострого нападу і значно знижує його потенційну небезпеку для життя при своєчасному введенні;
суттєво покращує якість життя пацієнтів.

Для дорослих та дітей старших 12 років рекомендовано три режими введення препарату Сінрайз.

Лікування на вимогу для полегшення симптомів у період загострень. Рекомендоване дозування: 1000 МО препарату Сінрайз при перших ознаках гострого нападу. За відсутності належної відповіді протягом 60 хвилин показана друга доза 1000 МО.
Короткострокова профілактика для запобігання розвитку нападу. Рекомендована всім пацієнтам із САН перед медичними маніпуляціями, стресовими ситуаціями (екзамени, співбесіди), відрядженнями або подорожами. Дозування: 1000 МО препарату Сінрайз протягом 24 годин перед процедурою чи стресовою подією.
Довгострокова профілактика для покращення якості життя. Спрямована на зниження частоти й тяжкості нападів. Рекомендоване дозування: 1000 МО препарату Сінрайз з інтервалом кожні три-чотири дні.

Для педіатричних пацієнтів передбачені особливі схеми дозування:

довгострокова профілактика: для дітей віком 6-11 років рекомендована початкова доза 500 МО препарату Сінрайз кожні три-чотири дні;
короткострокова профілактика: для дітей 2-11 років з масою тіла <25 кг – 500 МО, з масою тіла >25 кг – 1000 МО препарату Сінрайз протягом 24 годин перед медичною процедурою;
лікування гострих нападів САН: для дітей 2-11 років з масою тіла <25 кг – 500 МО, з масою тіла >25 кг – 1000 МО препарату Сінрайз при перших ознаках нападу. За відсутності поліпшення протягом 60 хвилин призначається друга доза: 500 МО (маса тіла <25 кг) або 1000 МО (маса тіла >25 кг).

Клінічна ефективність препарату Сінрайз підтверджена дослідженнями: більшість пацієнтів фіксують суттєве полегшення стану, а середній час до настання клінічного покращення скорочується вдвічі після внутрішньовенного введення. Згідно з клінічним дослідженням, у 87,7% пацієнтів на фоні терапії препаратом Сінрайз кількість нападів зменшилась до менш ніж одного епізоду на місяць (Zuraw B.L. et al., 2010).

Отже, САН є рідкісним захворюванням, що має різні клінічні прояви нападів та характеризується підвищенням ризиків загрозливих для життя станів, зокрема набряку гортані. Медична допомога пацієнтам із спадковим ангіонабряком потребує міждисциплінарної співпраці та інтегрованого ведення хворих мультидисциплінарною командою фахівців, до якої мають бути включені лікарі загальної практики – сімейної медицини, педіатри, терапевти, пульмонологи, дерматологи, гастроентерологи, хірурги та інші спеціалісти. Облік та менеджмент пацієнтів із САН здійснюють лікарі-імунологи. Специфічна терапія за допомогою інгібітора С1-естерази суттєво знижує тривалість і частоту нападів САН, ризики ускладнень та покращує якість життя пацієнтів.

Підготувала Катерина Пашинська

Тематичний номер «Педіатрія» № 2 (78) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Педіатрія» № 2 (78) 2025 р.