24 серпня, 2024

Антибіотикорезистентність у ВІТ: долаємо виклик

Автори:

За матеріалами конференції

У квітні відбулася науково-практична конференція «Міждисциплінарний альянс: хірургія та анестезіологія», під час якої провідні спеціалісти цих медичних галузей висвітлили найбільш актуальні проблеми хірургії та анестезіології, розглянули засновані на доказовій медицині сучасні клінічні протоколи. Зокрема, доповідь «Що ми можемо відповісти зростанню антибіотикорезистентних інфекцій у ВІТ» представив завідувач відділення анестезіології та інтенсивної терапії клініки «Медичний дім Odrex», доцент кафедри анестезіології, інтенсивної терапії і медицини невідкладних станів Одеського національного медичного університету, кандидат медичних наук Ігор Олександрович Йовенко.

Ключові слова: відділення інтенсивної терапії, антибактеріальна терапія, антибіотикорезистентність, грамнегативні мультирезистентні бактерії, цефтазидим/авібактам.

Проблема антибіотикорезистентності на сьогодні не залишає сумнівів, адже, згідно з даними епідеміологічного аналізу, опублікованими в журналі The Lancet (Antimicrobial Resistance Collaborator, 2022), стійкість бактерій до антимікробних засобів є однією з основних причин смерті в усьому світі, а найбільшу загрозу несуть грамнегативні мультирезистентні збудники.

Під мультирезистентними (multidrug-resistant, MDR) мікроорганізмами розуміють мікроби, які нечутливі до ≥1 антибіотика у ≥3 групах антимікробних препаратів. Крім того, додатково виділяють мікроорганізми з розширеною резистентністю (extensively drug-resistant, XDR) та панрезистентні мікроорганізми (pan drug-resistant, PDR).

За даними конгресу Euroanaesthesia 2022, виділяють такі «проблемні» патогени, поширені у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ):

грамнегативні:

- карбапенем-резистентна Acinetobacter baumannii (CRAB);

- карбапенем-резистентна Pseudomonas aeruginosa (CRPA);

- карбапенем-резистентні та такі, що продукують β-лактамази розширеного спектра дії Enterobacterales (Enterobacteriaceae) (CRE та ESBL);

грампозитивні:

- ванкоміцин-резистентні Enterococcus (VRE);

- метицилін-резистентний Staphylococcus aureus (MRSA);

- ванкоміцин-резистентний S. aureus (hVISA, VISA/GISA, VRSA).

Таким чином, знання та розуміння принципів сучасних методів діагностики й лікування інфекційних захворювань у пацієнтів ВІТ зменшує ймовірність негативних результатів лікування.

Як підвищити ефективність стартової (емпіричної) антибіотикотерапії?

Для покращення ефективності емпіричного вибору антимікробного препарату, на думку спікера, важливо провести такий комплекс заходів:

оцінити ризик інфікування резистентними мікроорганізмами;
дослідити локальний мікробіологічний паспорт (визначити найбільш актуальні патогени та їхню чутливість до антибіотиків у конкретному відділенні та згідно з локалізацією інфекції);
проводити постійне навчання персоналу.

В Україні при призначенні антимікробного лікування слід дотримуватися наказу МОЗ від 23.08.2023 № 1513 «Про затвердження Стандарту медичної допомоги «Раціональне застосування антибактеріальних і антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою»».

Одним із ключових пунктів цього Стандарту є стратифікація пацієнтів з інфекційними захворюваннями за ризиком інфікування мікроорганізмами з антимікробною резистентністю (табл. 1), яка розглядається як компонент успішного вибору антимікробного лікування та, як наголосив спікер, має бути «настільною» для кожного лікаря.

Таблиця 1. Стратифікація пацієнтів з інфекційними захворюваннями з урахуванням ризику наявності мікроорганізмів з антимікробною резистентністю та інвазивного кандидозу
Пацієнт	Тип І	Тип ІІ	Тип ІІІa	Тип ІІІb	Тип IV
Характер інфекції	Негоспітальна	Негоспітальна з факторами ризику щодо наявності мікроорганізмів пESBL	Нозокоміальна без факторів ризику щодо наявності мікроорганізмів пESBL	Нозокоміальна з факторами ризику щодо наявності мікроорганізмів пESBL	Нозокоміальна з факторами ризику щодо наявності інвазивного кандидозу
Звернення по медичну допомогу або госпіталізація	Відсутні звернення по медичну допомогу за останні 3 міс	Звернення по медичну допомогу (денний стаціонар, гемодіаліз (тривалістю понад 30 днів), перебування в закладах довготривалого догляду) або госпіталізація тривалістю понад 48 год протягом останніх 3 міс	Тривалість перебування в стаціонарі ≤7 днів (поза ВІТ), відсутність оперативних втручань	Тривалість перебування в стаціонарі >7 днів (у ВІТ >3 днів) або ІОХВ	Пацієнти ІІІ типу з підвищенням температури тіла >38 ^оС протягом >6 днів, яке зберігається на фоні антибіотикотерапії, і санованим первинним афектом за наявності наступних факторів: розповсюджена (≥2 локусів) колонізація Candida spp. Наявність ≥2 факторів ризику інвазивного кандидозу: - в/в катетер; - лапаротомія; - повне парентеральне харчування; - застосування глюкокортикоїдів або імуносупресантів
Антибіотикотерапія тривалістю >1 доби	Відсутність антибіотикотерапії за останні 90 діб	Попередня антибіотикотерапія протягом останніх 90 днів (із будь-якої причини); попереднє лікування інфекції, яка викликана МАМР	Не отримував антибіотикопрофілактику за останні ≥24 год	Попередня антибіотикотерапія
Характеристика пацієнта	Пацієнти без тяжкої супутньої патології	Тяжка супутня патологія (хронічна ниркова недостатність, цироз печінки, цукровий діабет, алкогольна вісцеропатія, наркоманія, імуносупресивний стан)	Будь-які пацієнти	Тяжкий перебіг основного захворювання або наявність тяжкого коморбідного стану
Додаткові фактори ризику наявності мікроорганізмів із МАМР	Відсутні	Перебування в країнах із високим рівнем МАМР (протягом останніх 90 днів)	Відсутні	Фактори ризику MRSA, P. aeruginosa	Попереднє лікування/профілактика азолами
Підозрювана наявність мікроорганізмів із МАМР або інфікування грибами роду *Candida*	Відсутні	Ентеробактерії пESBL	Ентеробактерії пESBL	Ентеробактерії пESBL, MRSA, неферментуючі грамнегативні бактерії (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.)	Ентеробактерії пESBL, MRSA, неферментуючі грамнегативні бактерії (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) та Candida spp.
Примітка: пESBL – продуценти β-лактамаз розширеного спектра; ІОХВ – інфекції області хірургічного втручання; MRSA – метицилін-резистентний Staphylococcus aureus; МАМР – множинна резистентність до антимікробних препаратів; в/в – внутрішньовенний; імуносупресивний стан (вроджений імунодефіцит; прийом хіміотерапевтичних лікарських засобів для лікування онкологічних захворювань; трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин; трансплантація органів; ВІЛ-інфекція ІІІ-IV стадії; тривалий прийом глюкокортикостероїдів і/або інших лікарських засобів, які мають імуносупресивний вплив; променева терапія).

Згідно з Наказом МОЗ України № 1513 від 23.08.2023 року, рекомендовані антибактеріальні препарати слід призначати при обґрунтованій підозрі/підтвердженій наявності грамнегативних MDR-бактерій. Водночас гайдлайн Американського товариства інфекціоністів (IDSA) щодо лікування грамнегативних інфекцій, стійких до антимікробних препаратів (Tamma P.D. et al., 2023), рекомендує призначення відповідних антибіотиків лише у разі ідентифікації збудника або якщо продемонстрована активність антибіотика in vitro. Утім емпіричне лікування виходить за рамки цих настанов. Аналогічні рекомендації Європейського товариства клінічної мікробіології та інфекційних захворювань (ESCMID) щодо лікування інфекцій, спричинених грамнегативними MDR-бактеріями (Paul M. et al., 2022), розглядають виключно цілеспрямовану антибіотикотерапію (після виявлення збудника та визначення його чутливості до антимікробних препаратів).

Ігор Олександрович представив варіанти антибіотикотерапії інфекційних захворювань, спричинених грамнегативними MDR-бактеріями, відображені у трьох вищезазначених документах (табл. 2). Спікер зауважив, що, відповідно до цих настанов, цефтазидим/авібактам рекомендований у багатьох клінічних випадках. Цефтазидим/авібактам являє собою комбінацію β-лактамного антибіотика цефтазидиму та інгібітора β-лактамази – авібактаму, що є ефективним варіантом лікування інфекцій, спричинених грамнегативними MDR-бактеріями. Цей антибактеріальний препарат проявляє in vitro активність проти ізолятів Enterobacterales та P. aeruginosa, що синтезують β-лактамази класів A і C, ESBL, ампіцилін C (AmpC) β-лактамази, карбапенемази Klebsiella pneumoniae (KPC) та оксацилінази (OXA-48).

Таблиця 2. Антибіотикотерапія інфекційних захворювань, спричинених грамнегативними MDR-бактеріями (Paul M. et al., 2022; Tamma P.D. et al., 2023; Наказ МОЗ України № 1513 від 23.08.2023)
Інфекція	Наказ МОЗ України № 1513 від 23.08.2023	ESCMID, 2022	IDSA, 2023
Пієлонефрит або ускладнені ІСШ МАМР, пESBL (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis)	карбапенеми (ертапенем, іміпенем/циластатин, меропенем); фторхінолони (ципрофлоксацин, левофлоксацин); TMP-SMX	цефталозан/тазобактам, цефтазидим/авібактам, меропенем/ваборбактам, іміпенем/циластатин/релебактам, плазоміцин, еравациклін, цефідерокол, поліміксини, аміноглікозиди, фосфоміцин, тайгециклін	TMP-SMX, ципрофлоксацин, левофлоксацин, ертапенем, меропенем, іміпенем/циластатин, аміноглікозиди
Пієлонефрит або ускладнені ІСШ CRE	цефтазидим/авібактам, меропенем (тривала інфузія за відсутності карбапенемаз), аміноглікозиди (амікацин)	меропенем/ваборбактам або цефтазидим/авібактам; аміноглікозиди	TMP-SMX, ципрофлоксацин, левофлоксацин (якщо є чутливість), цефтазидим/ авібактам, меропенем/ваборбактам, іміпенем/циластатин/релебактам, цефідерокол, аміноглікозиди
Пієлонефрит або ускладнені ІСШ P. aeruginosa	цефтолозан/тазобактам або цефтазидим/авібактам: колістин; аміноглікозиди (амікацин)	цефталозан/тазобактам, цефтазидим/авібактам, іміпенем/циластатин/релебактам, плазоміцин, цефідерокол, поліміксини, аміноглікозиди, фосфоміцин, азтреонам	цефтазидим/авібактам, іміпенем/циластатин/релебактам, цефідерокол
Інфекції поза сечовими шляхами – пESBL (E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, P. mirabilis)	карбапенеми (ертапенем, або іміпенем/циластатин, або меропенем)	цефтазидим/авібактам, меропенем/ваборбактам, іміпенем/циластатин/релебактам, поліміксини, аміноглікозиди, фосфоміцин, тайгециклін	меропенем, іміпенем/циластатин, ертапенем; перехід на пероральний ТМР-SMX, ципрофлоксацин, левофлоксацин, якщо є чутливість; цефтазидим/авібактам, меропенем/ваборбактам, іміпенем/циластатин/релебактам для карбапенем-резистентних штамів
Інфекція поза сечовими шляхами CRE	меропенем (тривала інфузія за відсутності карбапенемаз); цефтазидим/авібактам	меропенем/ваборбактам або цефтазидим/авібактам; тайгециклін (у високих дозах при пневмонії); уникати АБТ на основі карбапенему, якщо МІК меропенему ≥8 мг/л	цефтазидим/авібактам, меропенем/ваборбактам, іміпенем/циластатин/релебактам; тайгециклін або еравациклін
Інфекція поза сечовими шляхами МАМР CRE, у тому числі KPC	цефтазидим/авібактам (якщо стійкі до карбапенемів)	цефтазидим/авібактам, меропенем/ваборбактам, іміпенем/циластатин/релебактам, поліміксини, аміноглікозиди, фосфоміцин, тайгециклін	меропенем/ваборбактам, цефтазидим/авібактам, іміпенем/циластатин/релебактам; цефідерокол; тайгециклін, еравациклін
Інтраабдомінальні інфекції CRE, у тому числі КРС	тайгециклін	тайгециклін	тайгециклін, еравациклін
Інфекції поза сечовими шляхами МАМР продуценти метало- β-лактамаз	цефтазидим/авібактам + азтреонам	цефтазидим/авібактам, цефідерокол (умовно рекомендують)	цефтазидим/авібактам + азтреонам; цефідерокол; тайгециклін, еравациклін
Інфекція поза сечовими шляхами МАМР продуценти карбапенемази ОХА‑48	цефтазидим/авібактам	цефтазидим/авібактам, цефідерокол, поліміксини, аміноглікозиди, фосфоміцин, тайгециклін	цефтазидим/авібактам + азтреонам; цефідерокол; тайгециклін, еравациклін
Інфекція поза сечовими шляхами P. aeruginosa	цефтолозан/тазобактам або цефтазидим/авібактам; аміноглікозиди (амікацин)	цефтолозан/тазобактам, іміпенем/релебактам, цефідерокол, цефтазидим/авібактам, поліміксини, аміноглікозиди або фосфоміцин	піперацилін/тазобактам, цефтазидим, цефепім, азтреонам (високодозова інфузія, якщо є чутливість); фторхінолони (коли є чутливість); карбапенеми; цефтолозан/тазобактам, цефтазидим-авібактам, іміпенем/циластатин/релебактам, цефідерокол + тобраміцин або поліміксин
Стійкий до карбапенемів A. baumannii (CRAB)	–	ампіцилін/сульбактам за чутливості та HAP/VAP; за резистентності до сульбактаму – поліміксин або високі дози тайгецикліну; рекомендують комбіновану терапію – два активні in vitro АБ (поліміксин, аміноглікозид, тайгециклін, сульбактам); при МІК меропенему ≤8 мг/л – комбінована терапія карбапенемом (високодозова тривала інфузія)	високі дози ампіцилін/сульбактаму + інший препарат (поліміксин, цефідерокол)
Панрезистентні CR-GNB	–	АБТ найменш стійким АБ на основі МІК, але головним чином – оптимальний контроль над джерелом інфекції	–
Примітка: ІСШ – інфекції сечовивідних шляхів; пESBL – продуценти β-лактамаз розширеного спектра; МАМР – множинна резистентність до антимікробних препаратів; АБТ – антибіотикотерапія; АБ – антибіотик; HAP – госпітальна пневмонія; VAP – вентилятор-асоційована пневмонія; TMP-SMX – сульфаметоксазол/триметоприм; МІК – мінімальна інгібуюча концентрація.

Як підвищити ефективність цілеспрямованої антибіотикотерапії?

З метою покращення лабораторної діагностики інфекційних захворювань і, відповідно, призначення ефективної антибіотикотерапії рекомендовані наступні заходи:

швидка ідентифікація збудника;
визначення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК);
визначення і моніторинг механізмів резистентності (карбапенемаз);
використання Sinergy-test (цілеспрямована комбінація антибіотиків);
лабораторний моніторинг (лактат, прокальцитонін, С-реактивний білок);
бажано – моніторинг концентрації антибіотиків у плазмі крові для досягнення терапевтичних доз;
створення мультидисциплінарної команди, яка буде працювати за принципами Antimicrobial Stewardship.

Розширити діагностичні можливості для забезпечення найбільш ефективного лікування дозволяє використання сучасних мікробіологічних методів, таких як:

системи безперервного моніторингу гемокультур, автоматичні мікробіологічні аналізатори, автоматизовані лабораторії;
матрично-активована лазерна десорбційна/іонізаційна часопролітна мас-спектрометрія (MALDI-ToF мас-спектрометрія);
молекулярно-генетичні методи детекції патогенів і детермінант резистентності (полімеразна ланцюгова реакція, FISH-гібридизація та ін.);
біочипи, морфокінетичний аналіз, парамагнітний резонанс, спектроскопія;
експрес-тести, хромогенні середовища.

Правила забору мікробіологічного матеріалу для найбільш ефективної діагностики представлені в Guide to Utilization of the Microbiology Laboratory for Diagnosis of Infectious Diseases: 2024 Update by the IDSA and the American Society for Microbiology (ASM) (Miller J.M. et al., 2024).

Як застосовувати клінічні рекомендації з антибактеріальної терапії на практиці?

Ігор Олександрович зазначив, що у випадку негоспітальних інфекцій необхідно керуватися клінічними рекомендаціями та місцевими особливостями організації процесів, а у випадку госпітальних інфекцій важливо враховувати локальні дані мікробіологічного пейзажу. Спікер навів клінічні випадки, на прикладі яких продемонстрував практичне використання клінічних рекомендацій.

Клінічний випадок 1

Пацієнт А., з ускладненим апендицитом, без факторів ризику інфікування MDR-патогенами. Згідно з рекомендаціями щодо антимікробного лікування можна використовувати такі препарати:

амоксицилін/клавуланат +/- гентаміцин;

безперервна інфузія піперациліну/тазобактаму +/- гентаміцин;

цефепім + метронідазол;

ципрофлоксацин + метронідазол;

амікацин + метронідазол.

Враховуючи, наприклад, наявність препарату, його ціну та локальний протокол відділення, схема антибактеріального лікування може виглядати наступним чином:

І лінія терапії: амоксициклін/клавуланат +/- гентаміцин;

ІІ лінія терапії: ципрофлоксацин + метронідазол.

Клінічний випадок 2

Пацієнтка Б., 82 років, надійшла до стаціонару з будинку для людей похилого віку.

Причина звернення: зниження артеріального тиску (АТ) і лихоманка.

Скарги: кашель, біль у грудях протягом 1 тижня до дня звернення.

Анамнез захворювання: отримувала піперацилін/тазобактам останні 5 днів без покращення симптомів.

Анамнез життя: хворіє на гіпертонічну хворобу, цукровий діабет, хронічну хворобу нирок.

За 2 місяці до поточного звернення перебувала на стаціонарному лікуванні з приводу гострого порушення мозкового кровообігу (розрив аневризми) та перенесла операцію емболізації аневризми. Знаходилась у ВІТ 10 днів, продовжувала лікування в лікарні 18 днів. Тоді ж перенесла ІСШ, збудником якої була цефтріаксон-резистентна E. coli, із приводу чого отримувала піперацилін/тазобактам 7 днів.

За місяць до поточного звернення перенесла повторно ІСШ, із приводу якої приймала левофлоксацин протягом 7 днів.

Об’єктивно: задишка, частота дихання – 28 вдихів/хв, АТ – 80/42 мм рт. ст., пульс – 120 уд./хв, температура тіла – 38,4 °C, SpO₂ – 86%. Вислуховуються хрипи в нижніх відділах лівої легені.

Лабораторно: лейкоцити – 18Ч10⁹/л, нейтрофіли – 96,9%, лактат – 4 ммоль/л, креатинін – 265 мкмоль/л.

Рентгенологічно: щільний інфільтрат у лівій легені.

У приймальному відділенні стан хворої швидко погіршився через прогресування дихальної недостатності. Пацієнтка була інтубована, підключена до апарату штучної вентиляції легень (ШВЛ), проведено інфузію норадреналіну. Взяті матеріали для бактеріологічного дослідження: два набори культур крові та респіраторна культура.

Який антимікробний препарат призначити?

Враховуючи анамнез, клінічні ознаки та рентгенологічні дані, пацієнтка, ймовірно, має респіраторну інфекцію. Фактори ризику інфікування грамнегативними MDR-бактеріями: нещодавній прийом антибіотиків, попередня колонізація (ймовірно, ESBL E. coli), нещодавня госпіталізація.

Потенційні патогени: грамнегативні MDR Enterobacterales, включаючи продукуючі ESBL, i P. aeruginosa.

Бактеріологічний паспорт будинку престарілих відсутній. Бактеріологічний паспорт ВІТ: чутливість Р. aeruginosa до меропенему у ВІТ становить 75%.

Ґрунтуючись на факторах ризику, клініці септичного шоку та локальному бактеріологічному паспорті, пацієнтці було емпірично призначено меропенем із метою охопити продукуючі ESBL E. coli та P. aeruginosa, а також тобраміцин для додаткового покриття Р. aeruginosa (чутливість у ВІТ становила 85%). Крім того, внутрішньовенно було призначено ванкоміцин у зв’язку з факторами ризику MRSA. Оскільки у пацієнтки в анамнезі не було інфікування CRE або CRAB, прийнято рішення не покривати емпірично ці патогени.

Після початку антибактеріальної терапії відмічалося збереження лихоманки, потреби в інфузії норадреналіну і ШВЛ. Через 8 год бактеріологічне дослідження крові визначило позитивні результати на грамнегативні MDR-бактерії. Результати швидкого тесту через 1 год показали K. pneumoniae з виявленим геном КРС. Було здійснено заміну антибактеріальної терапії на цефтазидим/авібактам.

Через 2 дні бактеріальні посіви підтвердили, що мікроорганізм був стійким до меропенему, але чутливим до тобраміцину. Оскільки K. pneumoniae була резистентною до меропенему, було проведено додатковий тест, який показав чутливість до цефтазидиму/авібактаму, іміпенему/циластатину/релебактаму та меропенему/ваборбактаму.

Пізніше у респіраторних культурах було виявлено резистентну до карбапенемів K. pneumoniae.

Протягом наступних 72 год у пацієнтки нормалізувалася температура тіла, вона була екстубована, аналіз крові показав зниження кількості лейкоцитів до 11Ч10⁹/л. Хвора була переведена до соматичного відділення, із продовженням 7-денного курсу цефтазидиму/авібактаму, оскільки стан пацієнтки швидко покращився завдяки ефективному лікуванню антибіотиками.

Після клінічного поліпшення заплановано переведення назад до будинку для людей похилого віку на 5-й день лікування в стаціонарі.

Отже, для ефективної антибактеріальної терапії негоспітальних інфекцій важливо дотримуватися:

клінічних рекомендацій;
стратифікації пацієнтів за ризиком резистентної інфекції;
фінансових можливостей та клінічної політики стаціонару.

Для ефективного лікування госпітальних інфекцій слід враховувати:

клінічні рекомендації;
локальну чутливість;
стратифікацію пацієнтів за ризиком резистентної інфекції.

Враховуючи всі фактори, клініцисти матимуть можливість раціонально обрати емпіричну з наступним переходом на цілеспрямовану антибактеріальну терапію.

Спікер навів десять «золотих правил» оптимального використання антибіотиків у лікувальних закладах, розроблених Національною/Міжнародною мережевою групою з питань антимікробної резистентності у світі (WARNING, 2023):

посилення профілактики інфекцій та інфекційного контролю;
призначення антибіотиків лише за дійсної потреби;
призначення відповідного антибіотика (антибіотиків) у потрібний час;
призначення антибіотиків в адекватних дозах і шляхом уведення;
якнайшвидше ініціювання цілеспрямованого лікування на основі результатів бактеріологічного дослідження та тестування на чутливість;
дотримання найкоротшої тривалості лікування антибіотиками на основі доказів;
досягнення контролю над джерелом інфекції шляхом його виявлення та усунення або зменшення бактеріального навантаження;
епідеміологічний нагляд, моніторинг використання антибіотиків та якості призначень;
навчання персоналу;
підтримка мультидисциплінарних програм управління антимікробними препаратами (ASP) та посилення співпраці медичних працівників із різних дисциплін.

Антибіотикотерапія, спрямована проти грамнегативних MDR-бактерій, являє значну проблему для сучасної медицини через зростаючу резистентність до традиційних антибіотиків. Цефтазидим/авібактам є перспективним варіантом лікування інфекцій, викликаних цими патогенами, завдяки своїй здатності ефективно інгібувати b-лактамази, які часто спричиняють резистентність. Комбінація цефтазидиму, цефалоспорину третього покоління, та авібактаму, потужного інгібітора b-лактамаз, забезпечує широкий спектр дії та високий рівень бактерицидної активності. Комплексний підхід до емпіричного вибору антибіотикотерапії, зокрема з урахуванням клінічних рекомендацій і даних локального мікробіологічного пейзажу, дозволяє клініцистам здолати виклик антибіотикорезистентності у ВІТ.

Підготувала Марія Пригода

Статтю надруковано за підтримки компанії «Пфайзер» PP-ZVA-UKR-0122

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 3 (60), 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 3 (60), 2024 р.