30 листопада, 2024

Інгібітори протонної помпи в профілактиці шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів ВІТ

Результати дослідження REVISE та оновленого метааналізу Y. Wang (2024)

Критично хворі пацієнти, які перебувають у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ), мають ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі (ШКК) і пов’язаних із цим несприятливих наслідків (Cook D. et  al., 2001). З метою запобігання ШКК у пацієнтів ВІТ проводиться профілактика стресових виразок, рекомендована за наявності таких факторів ризику, як штучна вентиляція легень (ШВЛ), коагулопатія, а також печінкова або ниркова недостатність.

Ключові слова: стресові виразки, штучна вентиляція легень, шлунково-кишкова кровотеча, інгібітори протонної помпи, пантопразол, Пантасан.

Визначення, класифікація та фактори ризику виникнення ШКК у пацієнтів ВІТ

Кровотеча із верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (стравоходу, шлунка або дванадцятипалої кишки) визначається як первинна, якщо вона є причиною госпіталізації, і як вторинна, якщо вона є ускладненням, яке виникає у госпіталізованих з інших причин хворих (Cook D. et al., 2018). Вторинна кровотеча з верхніх відділів ШКТ, як правило, характерна для пацієнтів старшого віку, які мають більш тяжкий стан і супутні захворювання, зокрема серцево-легеневу патологію або хронічну ниркову недостатність (Loperfido S. et al., 1994).

Основні фактори ризику вторинних кровотеч із верхніх відділів ШКТ представлені на рисунку.

Рис. Фактори ризику клінічно значущих кровотеч із верхніх відділів ШКТ (Cook D. et al., 2018)

ШКК із верхніх відділів ШКТ як наслідок стресових виразок умовно класифікують на приховані, відкриті та клінічно значущі (таблиця). У більш ранніх дослідженнях (опублікованих до 2000 року) під час проведення ендоскопії стресові виразки слизової оболонки шлунка виявляли у 75-100% критично хворих пацієнтів із травмами або опіками (Czaja A.J. et al., 1974). Прихована ШКК виникала у 15-50%, а явна кровотеча – у 5-25% важкохворих, які не отримували профілактику.

Ще приблизно чотири десятиліття тому в ряді рандомізованих клінічних досліджень було показано, що проведення профілактики утворення стресових виразок у важкохворих пацієнтів значно знижує ризик кровотечі з верхніх відділів ШКТ (Alhazzani W. et al., 2018). Це призвело до того, що практика запобігання ШКК у пацієнтів ВІТ, які мали фактори ризику, була підкріплена клінічними рекомендаціями провідних медичних товариств (ASHP, 1998; Madsen K.R., 2014; Rhodes A. et al., 2017).

Таблиця. Класифікація та частота виникнення вторинних ШКК у важкохворих пацієнтів (адаптовано за Cook D. et al., 2018)
Категорія	Частота виникненнята ознаки
Прихована кровотеча	Приблизно 15-50% серед різних категорій критично хворих пацієнтів* Позитивні тести на приховану кров у калі або проби зі шлунка
Відкрита кровотеча	Приблизно 5% серед різних категорій пацієнтів ВІТ; приблизно 0,3% пацієнтів терапевтичних і хірургічних відділень Гематемезис, свіжа кров або «кавова гуща» в аспіраті з назогастрального зонда, мелена
Клінічно значуща кровотеча	Приблизно 3% пацієнтів ВІТ; приблизно 0,2% пацієнтів терапевтичних і хірургічних відділень Відкрита кровотеча на додаток до ≥1 з наступних ознак: • спонтанне зниження систолічного артеріального тиску (САТ) або діастолічного на ≥20 мм рт. ст. протягом 24 год до або після кровотечі; • ортостатичне збільшення пульсу на ≥20 уд./хв і зниження САТ на 10 мм рт. ст.; • зниження гемоглобіну на ≥2 г/дл протягом 24 год або переливання ≥2 Од еритроцитів упродовж 24 год після початку кровотечі; • інвазивні втручання (такі, як ендоскопія з лікувальною метою або призначення/збільшення дози вазопресорів)
* Статистика на основі ранніх досліджень, опублікованих до 2000 року.

Основні групи засобів, які призначають пацієнтам ВІТ для профілактики ШКК

Втручання з метою профілактики кровотечі з верхніх відділів ШКТ у пацієнтів, які перебувають у ВІТ, спрямовані на зниження кислотності й включають застосування антацидів, сукральфату, блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів (Н₂-блокаторів), інгібіторів протонної помпи (ІПП). За даними M. Krag et al. (2015), антисекреторну терапію критично хворим пацієнтам призначали близько 80-90% лікарів. Виходячи з результатів досліджень, найбільш часто з цією метою використовувалися ІПП та Н₂-блокатори, що залежало від уподобань лікаря або політики лікарні (Litton E. et al., 2014).

Проведений W. Alhazzani et al. (2013) метааналіз рандомізованих клінічних досліджень показав, що ІПП можуть бути більш ефективними, ніж Н₂-блокатори, у запобіганні кровотечі з верхніх відділів ШКТ. Однак достовірність цього висновку була низькою через недостатню кількість наявних даних, методологічні обмеження включених досліджень і можливу упередженість публікацій.

Невизначеність із призначенням конкретного класу препаратів зросла з появою повідомлення стосовно того, що застосування ІПП порівняно з Н₂-блокаторами пов’язане з більшим ризиком виникнення нозокоміальної пневмонії та інфекції Clostridioides difficile (MacLaren R. et al., 2014; Bateman B.T. et al., 2013) і, відповідно, вищою вірогідністю несприятливого результату. Таким чином, згодом з’явилися протиріччя стосовно очікуваних переваг від пригнічення кислотності в пацієнтів ВІТ (Pappas M. et al., 2016), що потребувало проведення широкомасштабних, добре спланованих досліджень із високим ступенем достовірності.

Для оцінки відносного впливу різних класів препаратів для профілактики стресових виразок на рівень смертності у хворих ВІТ, які перебувають на ШВЛ, було проведено міжнародне рандомізоване клінічне дослідження PEPTIC, у якому порівнювали два терапевтичні підходи: призначення ІПП та Н₂-блокаторів (Young P.J. et al., 2020). До фінального аналізу було включено 26 771 пацієнта, середній вік яких склав 58 років. Клінічно значущі кровотечі з верхніх відділів ШКТ виникли в 1,3% хворих у групі ІПП та в 1,8% – у групі Н₂-блокаторів (р=0,009). Смертність на 90-й день госпіталізації становила 18,3 і 17,5% у групі ІПП та групі Н₂-блокаторів відповідно без статистично значущої різниці. Частота інфікування C. difficile та тривалість госпіталізації суттєво не відрізнялися в групах порівняння. Серед пацієнтів із високим ступенем тяжкості захворювання рандомізація на ІПП була пов’язана з підвищеним ризиком госпітальної смертності порівняно з рандомізацією на Н₂-блокатори.

Оскільки той факт, що профілактика утворення стресової виразки знижує частоту ШКК, був уже доведеним, а дослідження, що вивчали застосування різних агентів та оптимальну стратегію, мали невелику вибірку та методологічні недоліки, існувала потреба в подальшому з’ясуванні цього питання.

Ефективність ІПП у зниженні клінічно значущих вторинних кровотеч

У 2022 році S.S. Deliwala et al. був проведений систематичний пошук у базах даних MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science та ClinicalTrials.gov рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), у яких ІПП та Н₂-блокатори застосовувалися для профілактики стресових виразок у критично хворих пацієнтів із метою оцінки частоти ШКК та клінічних результатів лікування.

Загалом було проаналізовано 14 РКД за участю 28 526 пацієнтів. Застосування ІПП продемонструвало достовірне зниження клінічно значущої ШКК (відносний ризик [ВР] 0,61; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,39-0,97) і перевершило за цим показником Н₂-блокатори. Не було виявлено відмінностей між групами порівняння щодо смерті від усіх причин або частоти розвитку пневмонії.

Послідовний аналіз клінічно значущих ШКК виключав ризик хибнопозитивних результатів, тому, на думку авторів, ймовірність того, що майбутні дослідження вплинуть на отримані висновки, є малою.

У 2024 році було оприлюднено результати ще двох значущих досліджень. Перше було сфокусоване на профілактиці стресових виразок у хворих, які перебували на ШВЛ. Дослідження REVISE (R-Evaluating the Inhibition of Stress Erosions) ставило за мету визначити вплив препарату групи ІПП пантопразолу порівняно з плацебо на клінічно важливі кровотечі з верхніх відділів ШКТ, 90-денну смертність та інші показники (Cook D. et al., 2024). Це було широкомасштабне міжнародне рандомізоване сліпе дослідження з паралельними групами, що проводилося у 68 ВІТ лікарень у Канаді, Австралії, Саудівській Аравії, Великобританії, США, Кувейті, Пакистані та Бразилії із загальною кількістю учасників 4821. Пацієнти були рандомізовані на прийом 40 мг пантопразолу внутрішньовенно або ідентичного плацебо щодня. Клінічно значущі кровотечі з верхніх відділів ШКТ виникли у 25 (1,0%) із 2385 пацієнтів, які отримували пантопразол, й у 84 (3,5%) із 2377 пацієнтів, які отримували плацебо (ВР 0,30; 95% ДІ 0,19-0,47; р<0,001). Через 90 днів померло 696 (29,1%) із 2390 пацієнтів у групі пантопразолу та 734 (30,9%) із 2379 пацієнтів у групі плацебо (ВР 0,94; 95% ДІ 0,85-1,04; р=0,25). Частота вентилятор-асоційованої пневмонії, інфекції C. difficile, смерті у ВІТ та госпітальної смерті не відрізнялися в групах пантопразолу й плацебо. Автори дійшли висновку, що серед пацієнтів, які перебували на ШВЛ, пантопразол призводив до значно нижчого ризику клінічно значущих кровотеч із верхніх відділів ШКТ порівняно з плацебо, без суттєвого впливу на смертність.

Цього ж року Y. Wang et al. (2024) представили оновлений метааналіз «Інгібітори протонної помпи для профілактики шлунково-кишкових кровотеч». Загалом було включено 12 досліджень за участю 9533 пацієнтів. Докази, що мають високий ступінь достовірності, підтвердили зменшення кровотеч із верхніх відділів ШКТ на фоні прийому ІПП (ВР 0,51; 95% ДІ 0,34-0,76). Також було показано, що ІПП можуть мати незначний вплив або взагалі не впливати на смертність (ВР 0,99 [95% ДІ 0,93-1,05]; низька достовірність). Аналіз підгруп із проміжним рівнем достовірності показав, що вплив ІПП на смертність може відрізнятися залежно від тяжкості захворювання. Так, ІПП можуть знижувати 90-денну смертність у менш важких пацієнтів (ВР 0,89; 95% ДІ 0,80-0,98) і підвищувати цей показник у більш важких хворих (ВР 1,08; 95% ДІ 0,96-1,20).

Практика застосування ІПП у ВІТ: погляд клініциста

Коментар Семюела Брауна, професора Університету Юти (США)

Робота лікаря інтенсивної терапії включає своєчасне призначення антибіотиків, прискорення відповідного хірургічного втручання, підтримку фізіологічних функцій та ментального стану пацієнта, поки він не буде готовий до одужання, а також запобігання ускладненням у цьому вразливому стані (Brown S.M., 2024). Це вкрай напружена робота, навіть якщо вона часто належним чином протоколюється. Афоризм «унція профілактики коштує фунта лікування» залишається актуальним, оскільки відповідає дійсності. Водночас іноді «унція профілактики» може, навпаки, нашкодити – як у питанні про пригнічення шлункової кислотності в пацієнтів ВІТ, які перебувають на ШВЛ.

Попередні дослідження щодо призначення ІПП у критично хворих пацієнтів не змогли дати чітких відповідей щодо впливу такого лікування на смертність. Результати двох великих досліджень – SUP-ICU (Krag M. et al., 2018) і PEPTIC припустили, що вплив на смертність може відрізнятися залежно від тяжкості захворювання і що антисекреторні препарати потенційно менш безпечні у більш важких пацієнтів. Ці спостереження продовжують турбувати спільноту реаніматологів щодо безпечності застосування ІПП у ВІТ.

Цьогоріч D. Cook et al. представили результати великого дослідження REVISE, у якому виявили чітке зниження ризику клінічно значущих ШКК при застосуванні пантопразолу порівняно з плацебо. Хоча для остаточних висновків поки що зарано, початкова тяжкість захворювання не була пов’язана з різницею в частоті кровотеч або смерті. Слід зазначити, що дослідження REVISE було добре сплановане і проведене, з узагальненими критеріями прийнятності та відмінним експериментальним розподілом.

Практично одночасно з REVISE група науковців повідомили про результати великого метааналізу (Wang et al., 2024), який функціонально об’єднав дані дослідження REVISE з висновками попереднього дослідження SUP-ICU (у якому приблизно три чверті пацієнтів відповідали критеріям REVISE). Ці дані підтвердили сприятливий вплив пантопразолу на ШКК і не підтвердили зв’язок із пневмонією або інфекцією C. difficile, а також продемонстрували гетерогенність впливу лікування на смертність. Однак результати свідчать про зниження частоти смерті серед менш важких пацієнтів і вищу смертність серед більш важких хворих.

У цьому аспекті слід зазначити, що вплив ІПП на зниження смертності може нівелюватися набагато потужнішими факторами – критичним перебігом захворювання, попереднім станом здоров’я та рішенням про обмеження лікування, що мають місце у пацієнтів, які перебувають на ШВЛ. Запропоновані показники для оцінки безпеки (пневмонія та інфекція C. difficile), які можуть сприяти смертності, були рідкісними і суттєво не відрізнялися між групами ані в дослідженні REVISE, ані в метааналізі Y. Wang et al. (2024). Такі результати є типовими при оцінці безпеки; їх важко виявити навіть у високоякісних дослідженнях, зважаючи на низьку частоту подій та значний причинно-наслідковий «шум». Однак відсутність істотних даних дає підстави вважати, що гіпотетична різниця у смертності серед більш важких пацієнтів є випадковою знахідкою.

Отже, що наразі відомо з усіх цих даних? ІПП незначно, але достовірно знижують ризик клінічно значущих ШКК і мають високий потенціал щодо зниження смертності у менш важких пацієнтів, які перебувають на ШВЛ. Крім того, ІПП можуть дещо підвищувати смертність у тяжкохворих пацієнтів. Враховуючи труднощі, пов’язані з випробуваннями за участю тяжкохворих пацієнтів, у яких не очікується значущого зниження смертності, це все, що ми знатимемо в осяжному майбутньому.

Якою може бути тактика лікаря в такому випадку?

На мою думку, доцільним є профілактичне призначення ІПП пацієнтам, які перебувають на ШВЛ, якщо оцінка їхнього стану за шкалою APACHE II становить <25 балів (або інший відповідний еквівалент). У більш важких хворих, напевно, варто зарезервувати застосування ІПП для випадків, коли пацієнт отримує антиагрегантні засоби, особливо за супутньої антикоагулянтної терапії.

Висновки

У переважній більшості порівняльних і плацебо-контрольованих досліджень ІПП, а саме пантопразол, призводив до значно нижчого ризику клінічно значущих кровотеч із верхніх відділів ШКТ порівняно з плацебо, без суттєвого впливу на смертність. В останньому метааналізі Wang et al. (2024) було підтверджено сприятливий вплив пантопразолу на ризик ШКК і відсутність зв’язку з пневмонією або інфекцією C. difficile та наявний гетерогенний вплив на смертність залежно від тяжкості стану пацієнтів.

В Україні одним із препаратів пантопразолу, представленим у формі для ін’єкцій, є Пантасан (Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд.), один флакон якого містить пантопразолу натрію сесквігідрату еквівалентно пантопразолу 40 мг. Пантопразол перетворюється на свою активну форму в кислому середовищі, а саме в парієтальних клітинах шлунка, де він пригнічує H⁺/K⁺-ATФ, тобто кінцеву фазу утворення соляної кислоти, незалежно від природи подразника, що стимулює її утворення.

Ефект при пероральному та внутрішньовенному застосуванні препарату є однаковим. Об’єм розподілу становить 0,15 л/кг, його кліренс складає приблизно 0,1 л/год/кг. Період напіввиведення – 1 година. Через специфічну активацію пантопразолу в парієтальних клітинах період напіввиведення не корелює з тривалістю дії (пригнічення секреції кислоти). У діапазоні доз від 10 до 80 мг фармакокінетика пантопразолу залишається лінійною як після перорального прийому, так і після внутрішньовенного введення.

Для профілактики стресових виразок у пацієнтів ВІТ, які перебувають на ШВЛ, Пантасан застосовують у дозі 40 мг (один флакон) на добу внутрішньовенно.

Література

Cook D.J., Griffith L.E., Walter S.D. et al. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care 2001;5:368-375.
Rhodes A., Evans L.E., Alhazzani W. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 2017;43:304-377.
Cook D., Heyland D., Griffith L., Cook R., Marshall J., Pagliarello J. Risk factors for clinically important upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Crit Care Med 1999;27:2812-2817.
Krag M., Perner A., Wetterslev J. et al. Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 2015;41:833-845.
Alhazzani W., Alshamsi F., Belley-Cote E. et al. Efficacy and safety of stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a network meta-analysis of randomized trials. Intensive Care Med 2018;44:1-11.
ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis: ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP board of directors on November 14, 1998. Am J Health Syst Pharm 1999;56:347-379.
Madsen K.R., Lorentzen K., Clausen N. et al. Guideline for stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit. Dan Med J 2014;61: C4811-C4811.
Rhodes A., Evans L.E., Alhazzani W. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 2017;43:304-377.
Cook D., Guyatt G. Prophylaxis against Upper Gastrointestinal Bleeding in Hospitalized Patients. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2506-2516. doi: 10.1056/NEJMra1605507. PMID: 29949497.
Loperfido S., Monica F., Maifreni L. et al. Bleeding peptic ulcer occurring in hospitalized patients: analysis of predictive and risk factors and comparison with out-of-hospital onset of hemorrhage. Dig Dis Sci 1994;39:698-705.
Czaja A.J., McAlhany J.C., Pruitt B.A. Jr. Acute gastroduodenal disease after thermal injury: an endoscopic evaluation of incidence and natural history. N Engl J Med 1974;291:925-929.
Pappas M., Jolly S., Vijan S. Defining appropriate use of proton-pump inhibitors among medical inpatients. J Gen Intern Med 2016;31:364-371.
Litton E., Eastwood G.M., Bellomo R. et al. A multicentre feasibility study evaluating stress ulcer prophylaxis using hospital-based registry data. Crit Care Resusc. 2014;16(3):158-163.
Alhazzani W., Alenezi F., Jaeschke R.Z., Moayyedi P., Cook D.J. Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2013;41(3):693-705.
MacLaren R., Reynolds P.M, Allen R.R. Histamine‑2 receptor antagonists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectious complications in the intensive care unit. JAMA Intern Med. 2014;174(4):564-574.
Bateman B.T., Bykov K., Choudhry N.K. et al. Type of stress ulcer prophylaxis and risk of nosocomial pneumonia in cardiac surgical patients: cohort study. BMJ. 2013;347: f5416.
Kedika R.R., Souza R.F., Spechler S.J. Potential anti-inflammatory effects of proton pump inhibitors: a review and discussion of the clinical implications. Dig Dis Sci. 2009;54(11):2312-2317.
PEPTIC Investigators for the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Alberta Health Services Critical Care Strategic Clinical Network, and the Irish Critical Care Trials Group; Young P.J., Bagshaw S.M., Forbes A.B., Nichol A.D. et al. Effect of Stress Ulcer Prophylaxis With Proton Pump Inhibitors vs Histamine‑2 Receptor Blockers on In-Hospital Mortality Among ICU Patients Receiving Invasive Mechanical Ventilation: The PEPTIC Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Feb 18;323(7):616-626.
Deliwala S.S., Hamid K., Goyal H., Ponnapalli A., Zayed Y., Bala A., Lakshman H., Malladi S., Jones S., Santana M., Leon B., An M.T., Chawla S. Proton Pump Inhibitors Versus Histamine‑2-Receptor Antagonists for Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Patients: A Meta-analysis and Trial Sequential Analysis. J Clin Gastroenterol. 2022 Mar 1;56(3):204-217.
Wang Y., Parpia S., Ge L., Cook D. et al. Proton-Pump Inhibitors to Prevent Gastrointestinal Bleeding – An Updated Meta-Analysis. NEJM Evid. 2024 Jul;3(7): EVIDoa2400134. doi: 10.1056/EVIDoa2400134. Epub 2024 Jun 14. PMID: 38874580.
Brown S.M. Uncertain Answers – Proton-Pump Inhibition in the ICU. N Engl J Med. 2024 Jul 4;391(1):78-79. doi: 10.1056/NEJMe2405782. Epub 2024 Jun 14. PMID: 38875100.
Krag M., Marker S., Perner A. et al. Pantoprazole in patients at risk for gastrointestinal bleeding in the ICU. N Engl J Med 2018;379:2199-2208.
Cook D., Deane A., Lauzier F., Zytaruk N., Guyatt G., Saunders L., Hardie M., Heels-Ansdell D., Alhazzani W. et al. REVISE Investigators. Stress Ulcer Prophylaxis during Invasive Mechanical Ventilation. N Engl J Med. 2024 Jul 4;391(1):9-20. doi: 10.1056/NEJMoa2404245. Epub 2024 Jun 14. PMID: 38875111.

Підготувала Марія Ареф’єва

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 4 (61), 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 4 (61), 2024 р.