30 листопада, 2024
Тривала або переривчаста інфузія меропенему в лікуванні нозокоміальної пневмонії
Результати порівняльного клінічного дослідження
Ефективність тривалих інфузій меропенему в пацієнтів із нозокоміальною (госпітальною) пневмонією (ГП) недостатньо визначена. Автори порівняли клінічні результати тривалої та переривчастої інфузії у дорослих пацієнтів із ГП у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ), зосередившися на показнику смертності на 14-й день. У дослідженні взяли участь 64 пацієнти, які отримували тривалу інфузію меропенему, і 97 пацієнтів – переривчасту. Смертність на 14-й день склала 10 (15,6%) хворих у групі тривалої інфузії та 22 (22,7%) – у групі переривчастої інфузії (скориговане відношення ризиків [ВР] 0,55; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,23-1,31; р=0,174). Значні відмінності у показнику смертності спостерігалися в пацієнтів з емпірично призначеним меропенемом (скориговане ВР 0,17; р=0,045) та у випадках ГП, спричиненої грамнегативними збудниками (скориговане ВР 0,01; р=0,033). Тривала інфузія меропенему порівняно з переривчастою інфузією, як варіант лікування ГП, може мати потенційну перевагу в певних категорій пацієнтів.
Ключові слова: пневмонія, вентилятор-асоційована пневмонія, відділення інтенсивної терапії, внутрішньовенна інфузія, меропенем.
ГП є однією з найпоширеніших внутрішньолікарняних інфекцій, що відзначається високим рівнем смертності й становить глобальну проблему для системи охорони здоров’я [1-3]. Основними збудниками є грамнегативні бактерії, зокрема карбапенем-резистентні Acinetobacter baumannii (CRAB) і Pseudomonas aeruginosa (CRPA) [4-6]. Сплеск резистентності та дефіцит нових антибіотиків зумовили акцент лікування на оптимізації їх дозування [7, 8].
Антибактеріальна активність β-лактамних антибіотиків залежить від тривалості їх концентрації вище рівня мінімальної пригнічувальної концентрації (МПК) [9]. Слід зазначити, що у критично хворих пацієнтів часто спостерігаються зміни фармакокінетики препаратів, що призводить до недостатніх їх концентрацій у крові [10-12]. При цьому неефективна експозиція призводить до зниження антибактеріальної чутливості патогенів, тому оптимізація дозування є виправданою [13, 14]. Відомо, що тривала або безперервна інфузія β-лактамних антибіотиків асоціюється зі зниженням смертності в пацієнтів із сепсисом [15-17].
Антибіотики, що вводяться внутрішньовенно, повинні дифундувати через структурно складний гематоальвеолярний бар’єр у легені [18]. У результаті концентрація препарату в легеневій тканині стає значно нижчою порівняно з такою у сироватці крові [19]. Для досягнення ефективного рівня антибіотика у патологічному вогнищі інфекції – легенях – була запроваджена практика тривалої інфузії меропенему у критично хворих пацієнтів із ГП. Проте ефективність такої тактики залишалася суперечливою [23, 24]. Метою цього дослідження було порівняти клінічні результати застосування тривалої та переривчастої інфузії меропенему в пацієнтів із ГП.
Матеріали та методи
Дизайн дослідження та пацієнти
Було проведено ретроспективний аналіз пацієнтів із ГП, які проходили лікування у ВІТ Медичного центру Асан (м. Сеул, Республіка Корея) із травня 2018 року по квітень 2020 року, щоб дослідити ефективність тривалої інфузії меропенему порівняно з переривчастою. У дослідженні взяли участь хворі віком від 18 років, які отримували меропенем не менше 48 годин. ГП визначалася як така, що виникла через 48 год після госпіталізації або впродовж 7 днів після виписки з лікарні. Діагноз підтверджувався клінічними даними, лабораторними і рентгенологічними дослідженнями. Пацієнтів виключали, якщо вони не отримували меропенем щонайменше 48 год, отримували його протягом 48 год до включення в дослідження або приймали інші β-лактамні антибіотики.
Інфузія меропенему
Пацієнти отримували меропенем шляхом внутрішньовенної тривалої або переривчастої інфузії. У групі тривалої інфузії пацієнти отримували 1 г меропенему у 100 мл фізіологічного розчину протягом 3 год кожні 8 год, із навантажувальною дозою 1 г за 30 хвилин. Хворі у групі переривчастої інфузії отримували 1 г меропенему за 30 хвилин кожні 8 годин. Дози коригувалися відповідно до кліренсу креатиніну, а медичний персонал визначав тип інфузії та інші антибактеріальні препарати.
Збір даних та результати
Дані збиралися з електронних медичних карток, включаючи демографічні показники, бали за шкалою органної недостатності, асоційованої із сепсисом (SOFA) та співвідношення PaO2/FiO2 протягом 24 год після включення в дослідження. Первинним результатом була різниця у смертності на 14-й день між групами порівняння. Аналіз по підгрупах проводився серед пацієнтів, які отримували емпіричне лікування та мали культурально підтверджені грамнегативні збудники ГП. Ключові вторинні результати включали 28-денну смертність, відключення від апарата штучної вентиляції легень (ШВЛ) та переведення з ВІТ на 14-й день. Також реєстрували рівень С-реактивного білка і виникнення резистентності до карбапенемів.
Результати
Із 687 пацієнтів, які проходили лікування меропенемом, в остаточний аналіз було включено 161 пацієнта, із яких 64 особи отримували тривалу інфузію і 97 осіб – переривчасту інфузію.
Вихідні характеристики
Вихідні характеристики хворих були загалом збалансовані між групами. Середній вік учасників становив 63,8±12,9 року, при цьому понад дві третини пацієнтів були чоловіками. Найпоширенішим станом у групі тривалої інфузії був імунодефіцит (34,4%), тоді як у групі переривчастої інфузії найчастіше відзначався цукровий діабет (32,0%). Показники за шкалою SOFA та співвідношення PaO2/FiO2 були подібними в обох групах, що свідчило про порівнянний рівень тяжкості захворювання. Вентилятор-асоційовану пневмонію (ВАП) діагностували у 26 (40,6%) пацієнтів у групі тривалої інфузії та у 38 (39,2%) хворих у групі переривчастої інфузії. Середня тривалість антибіотикотерапії не мала суттєвих відмінностей (9,0 днів у групі тривалої інфузії проти 7,0 днів у групі переривчастої інфузії, р=0,165). Більшість (66,4%) пацієнтів припинили лікування меропенемом під час перебування у ВІТ через деескалацію антибіотикотерапії.
Мікробіологічні дані
Мікробіологічні профілі в обох групах показали подібну картину. Із 64 пацієнтів у групі тривалої інфузії 8 (12,5%) осіб мали документально підтверджену бактеріємію, у групі переривчастої інфузії з 97 пацієнтів було виявлено 5 (5,2%) таких випадків. В обох групах проводилася ідентифікація збудників: у групі тривалої інфузії 37 (57,8%) зразків мокротиння показали наявність патогенів, у групі переривчастої інфузії – 59 (60,8%) (р=0,744). Мікробний профіль збудників був представлений переважно грамнегативними патогенами і складав 39,1% у групі тривалої інфузії та 46,4% у групі переривчастої інфузії. Найбільш поширеними були Acinetobacter baumannii або Acinetobacter iwoffii, Pseudomonas aeruginosa та Klebsiella pneumoniae або Klebsiella oxytica.Частка грампозитиних патогенів склала близько 6% в обох досліджуваних групах, основними з яких були Staphylococcus aureus та Corynebacterium striatum. Значну частку серед виділених збудників складали карбапенемрезистентні ентеробактерії: 20,3% – у групі тривалої інфузії та 28,9% – у групі переривчастої інфузії. Патогени з множинною лікарською стійкістю були виявлені у 7 (10,9%) зразках у групі тривалої інфузії та у 21 (21,6%) – у групи переривчастої інфузії (р=0,092).
Загальні результати лікування
На 14-й день спостереження померло 10 (15,6%) пацієнтів у групі тривалої інфузії та 22 (22,7%) хворих у групі переривчастої інфузії (р=0,272). Клінічні результати, включаючи мікробіологічні показники, загалом були зіставними в обох групах. Не спостерігалося значних відмінностей у відсотках покращення рівня С-реактивного білка (65,1% у групі тривалої інфузії проти 64,2% у групі переривчастої інфузії, р=1,000). У групі тривалої інфузії 24,4% пацієнтів мали резистентність до карбапенемів, у групі переривчастої інфузії – 26,9% (р=0,829) хворих. Навіть після поправки на коваріанти, такі як солідний рак, хронічні захворювання печінки, бали за шкалою SOFA і бактеріємія, не виявлено суттєвих відмінностей між групами (скориговане ВР 0,55; 95% ДІ 0,23-1,31, р=0,174) (рисунок).
Рис. Показники виживаності на 14-й день лікування по підгрупах
Аналіз підгруп
У підгруповому аналізі в пацієнтів як з емпірично призначеною антибіотикотерапією, так і на підставі результатів культурального дослідження перевага в показниках виживаності на 14-й день лікування була достовірно вищою у групах тривалої інфузії меропенему порівняно з переривчастою інфузією (рисунок). Так, при проведенні емпіричної антибіотикотерапії скориговане (для солідного раку, ВАП, балів за шкалою SOFA та попереднього застосування пеніциліну й хінолону) ВР смертності на 14-й день у пацієнтів групи тривалої інфузії порівняно із групою переривчастої інфузії становило 0,17 (95% ДІ 0,03-0,96, p=0,045). У хворих, яким меропенем призначали на підставі культурального підтвердження збудників, скориговане (для цирозу печінки, бактеріємії, балів за шкалою SOFA, септичного шоку, грампозитивних збудників та попереднього застосування хінолону) ВР становило 0,01 (95% ДІ 0,01-0,83, p=0,033). Крім того, у пацієнтів із карбапенем-резистентними збудниками, включаючи CRAB і CRPA, спостерігалася нижча захворюваність на 14-й день у групі тривалої інфузії (0,0%) порівняно з пацієнтами групи переривчастої інфузії (25,0%), хоча ці відмінності не досягали статистичної значущості.
Обговорення
Це дослідження було проведене для порівняння клінічних результатів пацієнтів, які отримували тривалі та переривчасті інфузії меропенему. Хоча не було ніяких відмінностей у клінічних результатах залежно від типу інфузії, у пацієнтів, які отримували тривалу інфузію, спостерігалися нижчі показники 14-денної летальності, особливо серед тих, хто отримував емпіричне лікування або призначення відповідно до результатів культурального дослідження. Це може свідчити про потенційну перевагу тривалої інфузії у певних пацієнтів із ГП. Частота розвитку резистентності до карбапенемів після тривалої інфузії була подібною до такої після переривчастої інфузії.
Антибіотики нового покоління, такі як цефтазидим/авібактам, цефтолозан/тазобактам і цефідерокол, продемонстрували ефективність у лікуванні ГП, але їхні клінічні результати не перевершують результати лікування меропенемом. Крім того, зафіксовано випадки резистентності до нових комбінованих препаратів, тому впроваджуються програми антимікробного менеджменту, спрямовані на зменшення резистентності та збереження антимікробного арсеналу у ВІТ.
Оптимальне дозування та тривалість інфузії меропенему залишаються невизначеними. Результати дослідження свідчать, що дози 2 г або тривалі інфузії (>3 год) можуть забезпечувати кращу експозицію в тканинах, хоча це також може підвищувати ризик токсичності, зокрема нейротоксичності. Нещодавно проведене дослідження визначило, що оптимальними режимами дозування є 2 г меропенему кожні 8 год шляхом тривалих інфузій не менше 3 год.
Це дослідження має обмеження, такі як малий розмір вибірки і низька статистична потужність, що є типовим для ретроспективних досліджень. Через його ретроспективний характер неможливо було точно визначити причини вибору способу інфузії меропенему медичним персоналом. Аналіз підгруп показав можливі переваги тривалої інфузії, однак ці результати потребують обережної інтерпретації. Потрібні великі проспективні дослідження для підтвердження переваг тривалих інфузій над переривчастими у специфічних підгрупах пацієнтів.
Висновки
У цьому дослідженні тривала інфузія меропенему* для лікування ГП продемонструвала кращі клінічні результати, ніж переривчаста інфузія. Його висновки свідчать про потенційну перевагу тривалої інфузії у важкохворих пацієнтів із нозокоміальною пневмонією, які отримували емпіричне лікування, або з культурально підтвердженими збудниками, що є карбапенем-резистентними ентеробактеріями. Для підтвердження цих висновків у конкретних підгрупах необхідно провести велике рандомізоване контрольоване дослідження.
Довідка від редакції
* На фармацевтичному ринку України меропенем представлений препаратом Мепенам, порошок для розчину для ін’єкцій по 0,5 та 1,0 г, виробництва АТ «Київмедпрепарат» (фармацевтична корпорація «Артеріум», лідер роздрібного ринку антибактеріальних препаратів (згідно бази даних Pharmxplorer, 2009-2024.
Довідка ТОВ «Проксіма Рісерч Інтернешнл» № 430 від 21.03.2024 р., за підсумками 2023 року)).
Реферативний огляд підготувала Дар’я Чорна
За матеріалами: Hyun D.G., Seo J., Lee S.Y., Ahn J.H., Hong S.B., Lim C.M., Koh Y., Huh J.W. Extended Versus Intermittent Meropenem Infusion in the Treatment of Nosocomial Pneumonia: A Retrospective Single-Center Study. Antibiotics (Basel).
2023 Oct 15;12(10):1542.
Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 4 (61), 2024 р.
