15 січня, 2025
Ефективність і безпека низькомолекулярного гепарину в лікуванні гострого панкреатиту: систематичний огляд і метааналіз
Останні дослідження свідчать, що низькомолекулярний гепарин (НМГ) може відігравати певну роль у зменшенні тяжкості гострого панкреатиту (ГП). Цей систематичний огляд і метааналіз спрямовані на узагальнення наявних даних щодо ефективності та безпеки НМГ у лікуванні середньотяжкого та тяжкого перебігу ГП. Докази середнього й високого рівня якості свідчать, що раннє застосування НМГ може покращувати прогноз для ГП середньотяжкого та тяжкого ступеня в контексті зниження ризику смерті, органної недостатності та частоти судинного тромбозу.
Ключові слова: гострий панкреатит, низькомолекулярний гепарин, лікування панкреатиту, клінічні наслідки панкреатиту, систематичний огляд і метааналіз.
ГП є однією з основних причин госпіталізації з приводу шлунково-кишкових захворювань, частота якого становить від 13 до 45 випадків на 100 тис. населення на рік [1]. У лікуванні ГП основою є підтримувальна терапія, яка включає такі заходи, як відновлення об’єму рідини, знеболення та рання нутритивна підтримка [5]. Однак вплив фармакологічних втручань на перебіг захворювання та запобігання ускладненням залишається предметом подальших досліджень.
Останні дані свідчать, що НМГ може відігравати певну роль у зменшенні тяжкості ГП, потенційно покращуючи мікроциркуляторні порушення й знижуючи частоту некрозу та інших ускладнень, включаючи судинні тромбози [8]. Крім того, НМГ може зменшувати продукцію фактора некрозу пухлин α і запобігати виникненню цитокінових штормів [9]. Однак, оскільки пацієнти з тяжким ГП вважаються такими, що мають підвищений ризик кровотеч як наслідок панкреатичного/перипанкреатичного некрозу, призначення антикоагулянтів у таких хворих традиційно сприймається дуже обережно і не рекомендоване поточними клінічними настановами [5, 10-12]. До цього часу кілька рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) показали зниження частоти тяжких ускладнень після додавання терапії НМГ до стандартного лікування при середньотяжкому та тяжкому ГП. Крім того, чотири метааналізи, які оцінювали ефективність і безпеку застосування антикоагулянтів у пацієнтів із тяжким ГП, підтвердили, що це може значно покращувати прогноз захворювання. Однак ці метааналізи мають певні методологічні недоліки [9, 13-15].
Представлений систематичний огляд і метааналіз спрямовані на узагальнення наявних даних щодо ефективності та безпеки додавання НМГ до терапії середньотяжкого та тяжкого ГП. Метою є оцінка терапевтичної ролі НМГ у вповільненні прогресування хвороби, зниженні летальності, запобіганні панкреатичному некрозу, місцевим і системним ускладненням, а також у зменшенні потреби в хірургічних втручаннях, що дозволить вдосконалити майбутню клінічну практику.
Характеристика досліджень
До статистичного аналізу даних було включено 13 досліджень, опублікованих у період із 2004 по 2022 рік [25-37]. Вісім із них були рандомізованими контрольованими [25, 26, 30-35], а п’ять – проспективними або ретроспективними нерандомізованими дослідженнями (н-РКД) [27-29, 36, 37]. Загалом дослідження охопили дані 13 709 пацієнтів (6971 отримували НМГ у групі втручання, а 6738 – стандартне лікування в контрольній групі). Беручи для аналізу лише РКД, до групи втручання було включено 670 пацієнтів і до контрольної групи – також 670.
Гіперчутливість до НМГ, вагітність, лактація, порушення згортання крові та термінальні стадії хронічних захворювань з індексом коморбідності Чарлсона ≥5 були зазначені як критерії виключення у всіх відібраних для аналізу дослідженнях. Тип, дозування та тривалість призначення НМГ варіювалися від стандартних профілактичних схем (НМГ у дозі 1 мг/кг маси тіла підшкірно кожні 12 год протягом семи днів) до лікування терапевтичними дозами НМГ (2 мг/кг/добу або 40 мг/добу).
Вихідні характеристики пацієнтів
Пацієнти у групі втручання та групі контролю не мали суттєвих відмінностей за базовими характеристиками, такими як стать, вік, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), оцінка за шкалою Бальтазара, індекс коморбідності за Чарлсоном, індекс тяжкості гострого панкреатиту за даними комп’ютерної томографії (КТ), рівень тромбоцитів, сироваткової амілази та білірубіну.
Окрім того, рівень альбуміну (95% довірчий інтервал [ДІ] від 0,21 до 0,73) та оцінка за шкалою APACHE II (середня різниця [СР] 0,08; 95% ДІ від 0,05 до 0,12) були вищими у групі втручання. Натомість як протромбіновий час (СР -0,09; 95% ДІ від -0,15 до -0,03) був довшим у групі контролю.
Аналіз первинних результатів
Порівняння груп втручання та контролю виявило перевагу НМГ над стандартним лікуванням за такими показниками: зниження загальної смертності (відносний ризик [ВР] 0,44; 95% ДІ від 0,31 до 0,64), смертності при тяжкому ГП (ВР 0,33; 95% ДІ від 0,20 до 0,54), утворення некротичних колекторів (ВР 0,24; 95% ДІ від 0,09 до 0,62), індекс тяжкості за КТ (СР -1,38; 95% ДІ від -2,26 до -0,50), частота органної недостатності (ВР 0,67; 95% ДІ від 0,48 до 0,93), ізольований некроз пiдшлункової залози (ВР 0,24; 95% ДІ від 0,11 до 0,53), кількість пацієнтів із прогресуванням індексу тяжкості за результатами КТ (ВР 0,24; 95% ДІ від 0,12 до 0,47), шок (СР 0,84; 95% ДІ від 0,72 до 0,98).
Аналіз підгруп, проведений залежно від дизайну досліджень, показав, що за результатами РКД підтверджено загальний ефект на користь групи втручання щодо зниження ризику смерті (ВР 0,34; 95% ДІ від 0,25 до 0,46), тоді як органна недостатність не досягала статистично значущих відмінностей між групами (ВР 0,60; 95% ДІ від 0,35 до 1,02).
Аналіз вторинних результатів
Аналіз вторинних результатів показав більш кращі показники у групі втручання порівняно з контрольною групою за шкалою APACHE II (СР -1,81; 95% ДІ від -2,63 до -0,98), необхідністю переведення до відділення інтенсивної терапії (ВР 0,77; 95% ДІ від 0,67 до 0,89), середнім часом досягнення толерантності до дієти (СР -2,55; 95% ДІ від -4,99 до -0,12) та системними ускладненнями під час лікування (ВР 0,42; 95% ДІ від 0,32 до 0,55). У свою чергу, щодо показника вилікуваних пацієнтів (ВР 1,20; 95% ДІ від 0,87 до 1,66) і місцевих ускладнень (ВР 0,62; 95% ДІ від 0,25 до 1,55) між двома групами не було виявлено статистично значущої різниці.
Група втручання продемонструвала кращі результати порівняно з контрольною групою за такими показниками: шлунково-кишкові кровотечі (ВР 0,64; 95% ДІ від 0,44 до 0,94), тривалість перебування в лікарні (СР -6,08; 95% ДІ від -10,08 до -2,07), потреба в оперативних втручаннях (будь-якого типу) (ВР 0,50; 95% ДІ від 0,29 до 0,87), потреба в хірургічному втручанні (ВР 0,39; 95% ДІ від 0,24 до 0,65) та тромбоз судин (ВР 0,43; 95% ДІ від 0,31 до 0,61).
Натомість щодо потреби в ендоскопічному втручанні (ВР 0,72; 95% ДІ від 0,27 до 1,93), показників за шкалою Бальтазара (СР 0,01; 95% ДІ від -0,11 до 0,12) та ступеня некрозу (СР 0,02; 95% ДІ від -0,31 до 0,36) не було виявлено статистично значущих відмінностей між двома групами.
Аналіз підгруп, проведений залежно від дизайну досліджень, показав, що за результатами РКД група втручання мала кращий бал за APACHE II (СР -1,10; 95% ДІ від -1,39 до -0,81), системними ускладненнями (ВР 0,42; 95% ДІ від 0,32 до 0,55), тромбозом судин (ВР 0,15; 95% ДІ від 0,04 до 0,55) та потребою в оперативному втручанні (ВР 0,42; 95% ДІ від 0,25 до 0,69). При цьому зіставні результати між двома групами були отримані за показником місцевих ускладнень (ВР 0,51; 95% ДІ від 0,15 до 1,68) та шлунково-кишковими кровотечами (ВР 0,54; 95% ДІ від 0,25 до 1,18).
Оцінка лабораторних показників після лікування
Щодо лабораторних параметрів після лікування, то статистично значущої різниці між групою втручання та контрольною групою виявлено не було за такими показниками, як кількість тромбоцитів та рівень альбуміну. Натомість протромбіновий час (СР 0,72; 95% ДІ від 0,17 до 1,27) був довшим у групі втручання.
Аналіз чутливості та аналіз за підгрупами
Враховуючи різні стадії захворювання (середньотяжкий та тяжкий перебіг), результати підгрупового аналізу показали перевагу групи втручання щодо показників загальної смертності (ВР 0,34; 95% ДІ від 0,25 до 0,45). Підгруповий аналіз показав кращі результати для групи втручання щодо середньотяжкого ГП (ВР 0,20; 95% ДІ від 0,05 до 0,87) та тяжкого ГП (ВР 0,34; 95% ДІ від 0,25 до 0,47). Щодо потреби в будь-якому оперативному втручанні (ВР 0,50; 95% ДІ від 0,29 до 0,87) група втручання знову продемонструвала перевагу, однак підгруповий аналіз не виявив статистично значущих відмінностей між двома групами для середньотяжкого (ВР 0,48; 95% ДІ від 0,21 до 1,14) та тяжкого ГП (ВР 0,51; 95% ДІ від 0,22 до 1,18). Частота органної недостатності у двох групах була однаковою (ВР 0,64; 95% ДІ від 0,34 до 1,21). Підгруповий аналіз на основі тяжкості захворювання показав зіставні результати між двома групами для середньотяжкого (ВР 0,45; 95% ДІ від 0,03 до 6,93) та тяжкого ГП (ВР 0,64; 95% ДІ від 0,32 до 1,28).
У підгруповому аналізі за тривалістю застосування НМГ (<8 днів проти 8-14 днів) група втручання показала кращі результати порівняно з контрольною групою щодо зниження ризику смерті (ВР 0,34; 95% ДІ від 0,25 до 0,45). Підгруповий аналіз показав кращі результати у групі втручання для НМГ <8 днів (ВР 0,32; 95% ДІ від 0,19 до 0,55) та 8-14 днів (ВР 0,34; 95% ДІ від 0,24 до 0,49).
Що стосується органної недостатності, то група втручання мала перевагу лише у випадку тривалості застосування НМГ 8-14 днів (ВР 0,64; 95% ДІ від 0,34 до 1,21). Підгруповий аналіз показав зіставні результати між контрольною та групою втручання за тривалості НМГ <8 днів (ВР 0,83; 95% ДІ від 0,34 до 2,05), але кращі результати в групі втручання при застосуванні НМГ 8-14 днів (ВР 0,42; 95% ДІ від 0,28 до 0,64).
Під час вивчення потенційних відмінностей залежно від дози НМГ (профілактична проти терапевтичної) підгруповий аналіз не виявив статистично значущої різниці щодо ризику смерті (ВР 0,41; 95% ДІ від 0,29 до 0,58), обидві підгрупи мають перевагу для групи втручання. Підгруповий аналіз показав подібні результати для профілактичної (ВР 0,33; 95% ДІ від 0,20 до 0,53) і терапевтичної дози (ВР 0,53; 95% ДІ від 0,32 до 0,88) на користь НМГ.
Щодо потреби в будь-якому втручанні, то результати групи втручання та контролю були однаковими (ВР 0,57; 95% ДІ від 0,32 до 1,02). Підгруповий аналіз показав зіставні результати для профілактичної (ВР 0,57; 95% ДІ від 0,27 до 1,24) та терапевтичної дози (ВР 0,43; 95% ДІ від 0,09 до 2,21).
Натомість щодо органної недостатності група втручання показала кращі результати порівняно з контрольною при застосуванні НМГ у профілактичній дозі (ВР 0,73; 95% ДІ від 0,43 до 1,23). Підгруповий аналіз за дозою НМГ показав кращі результати для профілактичної дози в групі втручання (ВР 0,51; 95% ДІ від 0,32 до 0,81) та зіставні між двома групами – для терапевтичної дози (ВР 0,92; 95% ДІ від 0,43 до 1,97).ід 0,35 до 1,02).
Обговорення
Проведені підгрупові аналізи показали, що як профілактичні, так і терапевтичні дози НМГ здатні знижувати показники смертності, тоді як щодо органної недостатності застосування профілактичних доз НМГ виявилось більш ефективним порівняно з терапевтичними дозами. Цей результат має велике значення, оскільки побоювання щодо виникнення ускладнень, пов’язаних із кровотечами після введення терапевтичних доз НМГ, може призводити до небажання застосовувати наукові докази в цьому питанні. Науково доведений факт того, що використання профілактичних доз НМГ впливає на зменшення показників смертності у пацієнтів із середньотяжким і тяжким ГП, може заохочувати до впровадження цієї клінічної практики на глобальному рівні. Аналіз результатів, отриманих у підгрупах пацієнтів із середньотяжким і тяжким ГП, показав зниження смертності в обох підгрупах після застосування НМГ. Такий сприятливий ефект був досягнутий при введенні протягом <8 днів, а також при більш тривалому введенні, від 8 до 14 днів. Цей результат дозволяє зробити висновок, що застосування НМГ у профілактичній дозі протягом <8 днів є ефективним методом зниження смертності в пацієнтів із середньотяжким і тяжким ГП. Проте тривале введення НМГ протягом 8-14 днів, ймовірно, знижує частоту органної недостатності, але ці дані потребують підтвердження у великих РКД.
Висновки
Ці систематичний огляд і метааналіз підтверджують думку, що призначення НМГ має значний позитивний вплив на прогноз при середньотяжкому та тяжкому ГП. У підсумку, дані середньої й високої якості свідчать про те, що раннє застосування НМГ може поліпшувати прогноз, зокрема знижувати летальність, зменшувати органну недостатність і частоту судинних тромбозів. Крім того, докази низької й помірної якості свідчать про те, що додавання НМГ до стандартного лікування може знижувати ризик кровотечі та скорочувати тривалість перебування в лікарні.
Виходячи з отриманих результатів, рекомендовано включати НМГ до схем лікування в пацієнтів із ГП середньотяжкого та тяжкого ступеня, враховуючи співвідношення ефективності та безпеки. Однак необхідні подальші надійні РКД із більшими вибірками для більш точного визначення оптимальної дози НМГ у лікуванні середньотяжкого та тяжкого ГП, а також відповідних термінів і тривалості терапії.
Реферативний огляд підготувала Дарія Чорна
За матеріалами: Podda M., Murzi V., Marongiu P. et al. Emergency Surgery Unit, Department of Surgical Science, University of Cagliari, SS554, Km 4,500, 09042 Monserrato, Cagliari, Italy, Department of Health Sciences, University
of Piemonte Orientale, Novara, Italy, 10 September 2024.
Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 5 (62), 2024 р.
