15 січня, 2025

Інгібітори протонної помпи у практиці хірурга: сучасні настанови та клінічний досвід

Захворювання, що потребують пригнічення секреції соляної кислоти, такі як гастроезофагеальна рефлюксна хвороба або пептична виразка, є дуже поширеними, особливо серед людей похилого віку. На сьогодні у класі антисекреторних засобів інгібітори протонної помпи (ІПП) продемонстрували найкраще співвідношення «користь –  ризик», що було доведено в ході численних клінічних випробувань. Внутрішньовенне введення ІПП забезпечує більш швидке інгібування кислоти у шлунку порівняно з пероральним прийомом, а також є найбільш оптимальним у пацієнтів із гострими станами, такими як кровотеча [1].

Ключові слова: інгібітори протонної помпи, виразкова хвороба, соляна кислота, шлунково-кишкова кровотеча, перфорація виразки, пантопразол.

Епідеміологія кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту

У структурі гастроінтестинальних патологій кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) є основною причиною госпіталізації, захворюваності, смертності та економічних витрат. Пептична виразка, що кровоточить, становить 36% усіх випадків гострої кровотечі з верхніх відділів ШКТ [2]. Річна захворюваність на виразкову кровотечу коливається від 20 до понад 100 випадків на 100 тис. осіб, а рівень смертності досягає 10%.

ІПП зазвичай використовують у клінічній практиці як до, так і після ендоскопії як стандарт лікування виразкової хвороби [3]. Нещодавній огляд епідеміології ускладненої виразкової хвороби (Tarasconi et al., 2020) показав, що кровотеча є найпоширенішим ускладненням пептичної виразки з дуже високим показником 30-денної смертності, який становить 8,6% [4].

Регуляція внутрішньошлункового pH — запорука стабільного гемостазу

Сучасна концепція лікування кровотеч ґрунтується на проведенні ендоскопічного гемостазу, гемостатичної, інфузійно-трансфузійної терапії та застосуванні ін’єкційних ІПП, зокрема пантопразолу, із відповідним рН-моніторингом [5].

Основні завдання антисекреторної терапії при виразкових кровотечах включають створення умов для формування тромбу, попередження лізису тромбу та сприяння репарації виразки (Patchett et al., 1989). Реалізація судинно-тромбоцитарного та гемокоагуляційного компонентів гемостазу відбувається тільки при рН >6, тому підтримання pH на цьому рівні є запорукою стабільного тромбоутворення. Доведено, що введення ІПП внутрішньовенно (в/в) перед ендоскопією сприяє зменшенню стигмат кровотечі високого ризику під час втручання та потребу в ендоскопічній терапії [6, 7].

Водночас за необхідності проведення ендоскопії при пептичній виразці, що кровоточить, застосування ІПП сприяє зниженню частоти рецидиву кровотечі шляхом підтримання внутрішньошлункового рН на нейтральному рівні. G. Javid et al. (2009) оцінювали вплив ІПП, зокрема пантопразолу, на внутрішньошлунковий рН протягом 72 год після ендоскопічного гемостазу. Пацієнти отримували пантопразол перорально (80 мг болюсно, потім 80 мг кожні 12 год протягом 72 год) або в/в (80 мг із подальшою інфузією 8 мг/год протягом 72 год). Середній 72-годинний внутрішньошлунковий рН після перорального режиму становив 6,34 проти 6,32 після інфузії (р=0,62) [8].

Враховуючи фармакодинамічний профіль ІПП, слід розглянути можливість використання їх високих доз (≥80 мг) із уведенням в/в або перорально не рідше ніж двічі на день після ендоскопічного гемостазу.

Гіпотеза про ефективність застосування високодозової терапії ІПП у пацієнтів із виразкою, що кровоточить, заснована на даних in vitro, полягає в тому, що зниження рівня соляної кислоти у шлунку сприяє утворенню та стабільності тромбу [9, 10]. Амбулаторний 72-годинний рН-моніторинг показує, що високі дози ІПП, незалежно від способу введення препарату (в/в або перорально), здатні підтримувати рН шлунка >6 проти середнього 2,04 без використання ІПП (Laine et al., 2008; Hartmann et al., 1998).

Клінічні переваги ІПП перед іншими антисекреторними препаратами

Серед антисекреторних засобів ІПП зарекомендували себе як найбільш ефективні при виразкових кровотечах завдяки прямому механізму дії, стабільному антисекреторному ефекту, сприятливому профілю безпеки, доведеним клінічним результатам і легкому переходу на пероральну форму (Lau J.Y. et al., 2000). Встановлено, що на відміну від ІПП антагоністи H₂-гістамінових рецепторів не забезпечують умови для стабільного гемостазу в найбільш критичний період для кровотечі зі ШКТ (протягом перших 72 год). Крім того, блокатори H₂-гістамінових рецепторів спричиняють ішемію в ділянці виразки, а в/в введення високих доз нерідко викликає побічні явища з боку ШКТ (нудота, блювання), центральної нервової системи (головний біль, запаморочення, рухові розлади, сплутаність свідомості) та серцево-судинної системи (синусова брадикардія, AV-блокада).

Аналіз дев’яти РДК, у яких порівнювали терапію високими дозами ІПП із терапією антагоністами H₂-гістамінових рецепторів після успішної ендоскопічної гемостатичної терапії, підтвердив клінічні переваги застосування ІПП [11-19]. Було встановлено достовірне зменшення подальшої кровотечі при застосуванні різних режимів уведення ІПП порівняно з блокаторами H₂-гістамінових рецепторів (відносний ризик [ВР] 0,5; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,41-0,77).

ІПП, зокрема пантопразол, перевершив також соматостатин за декількома кінцевими точками в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні Tsibouris et al. (2007) [20]. Одній групі досліджуваних уводили пантопразол в/в у дозі 8 мг/год шляхом безперервної інфузії протягом 48 год після введення 40 мг болюсно, а іншій групі – соматостатин 250 мкг/год протягом 48 год після введення 250 мкг болюсно. Рецидив кровотечі у групі соматостатину спостерігався у 17% пацієнтів, натомість як у групі пантопразолу – лише у 5% (р=0,046). При багатофакторному аналізі рецидиви кровотечі реєструвалися у 4,57 раза частіше у групі соматостатину (95% ДІ 1,31-15,91; р=0,02). Уже через 48 год зникнення ендоскопічних стигмат спостерігалося у 92% пацієнтів у групі пантопразолу порівняно із 37% у групі соматостатину (р<0,0001). Слід зазначити, що жодних серйозних побічних ефектів в обох групах виявлено не було.

ІПП при кровотечах з верхніх відділів ШКТ: кому, коли і як призначати

Європейське товариство шлунково-кишкової ендоскопії (ESGE) рекомендує лікування високими дозами ІПП у пацієнтів, які отримують ендоскопічний гемостаз, та в пацієнтів зі стигматами виразки FIIb (фіксований згусток), які не лікуються ендоскопічно (сильна рекомендація) [21]. Згідно з настановою, ІПП слід уводити в/в болюсно з наступною безперервною інфузією (наприклад, 80 мг, потім 8 мг/год) протягом 72 год після ендоскопії. Як альтернативну схему можна використовувати введення високих доз ІПП двічі на добу (в/в або перорально).

У пацієнтів з ендоскопічними стигматами високого ризику, яким було проведено ендоскопічний гемостаз, рекомендовано введення ІПП у дозі 80 мг в/в болюсно з подальшою безперервною інфузією 8 мг/год для зменшення ризику повторної кровотечі з виразки та смертності [22].

Автори клінічної настанови Американського коледжу гастроентерології (American College of Gastroenterology, ACG) дійшли висновку, що ендоскопічна терапія має бути розглянута при виразках з активним розривом або виділеннями, а також при некровоточивих видимих судинах. Одразу після ендоскопічного гемостазу рекомендована безперервна або інтермітуюча терапія високими дозами ІПП протягом 3 днів із подальшим переходом на пероральну форму двічі на день протягом перших двох тижнів (сильна рекомендація, докази середньої та високої якості) [23].

Опублікований гайдлайн базується на даних семи рандомізованих клінічних досліджень (РКД), у яких порівнювалась ефективність високодозової терапії ІПП (80 мг/день протягом не менш ніж 3 днів) із плацебо (шість РКД) [24-29] або без лікування (два порівняння в одному РКД) [30] після успішної ендоскопічної гемостатичної терапії. У ході досліджень були отримані докази високої якості, які продемонстрували, що терапія ІПП значно зменшує подальшу кровотечу, смертність і частоту хірургічного втручання порівняно із плацебо. Поточна настанова ACG 2021 [23] розширила рекомендації ACG 2012 [31], включивши до них інтермітуюче пероральне або в/в введення високих доз ІПП. Експерти дійшли висновку, що терапія ІПП двічі на добу починаючи з четвертого дня після ендоскопії зменшує подальший ризик кровотечі порівняно з призначенням ІПП один раз на добу. Пероральний прийом ІПП двічі на день протягом двох тижнів був визнаний експертною групою безпечним, добре переносимим, легкодоступним і відносно недорогим режимом лікування [23].

Клінічний досвід застосування ІПП в лікуванні перфоративної виразки шлунка та в баріатричній хірургії

Доведена висока ефективність застосування пантопразолу в/в одночасно з усуненням перфорації внаслідок пептичної виразки. Хоча перфорація є менш поширеним ускладненням виразкової хвороби порівняно із кровотечею (співвідношення перфорація/кровотеча ≈ 1:6), вона є найчастішим показанням до екстреної операції та причиною приблизно 40% усіх смертей, пов’язаних із виразкою [32].

Дослідження Z.Y. Leng et al. (2023) включало 108 пацієнтів із пептичною виразкою, які отримували терапію пантопразолом на додаток до хірургічної корекції перфорації (досліджувана група), і тих, кому проводилося виключно хірургічне лікування (контрольна група) [33]. Загальний рівень відповіді в досліджуваній групі був значно вищим, ніж у групі контролю (89,66% проти 74,00%), що вказує на те, що призначення пантопразолу на додаток до хірургічного ушивання перфорації покращує результати лікування. Крім того, комбінована терапія сприяє зниженню ризику, пов’язаного з хірургічним втручанням, та обмежує надмірне використання ІПП, що вказує на певний синергізм цих двох методів лікування [34, 35]. Концентрація маркерів оксидативного стресу (малоновий діальдегід і перекисне окиснення ліпідів) була значно нижчою в досліджуваній групі, що свідчить про те, що пантопразол сприяє загоєнню виразки та пригнічує стресові реакції. До того ж у досліджуваній групі були зареєстровані статистично нижчі індекси запалення та менша частота рецидивів (18,97% проти 36,00% у контрольній групі).

За повідомленням Ng et al. (2010), пантопразол виявився ефективнішим за високі дози фамотидину в запобіганні рецидиву аспірин-асоційованої пептичної виразки, що вказує на здатність ІПП знижувати ризик рецидиву в пацієнтів із виразкою, аналогічно до висновків Leng et al. (2023) [36]. Крім того, Leng et al. (2023) доповіли, що у групі пантопразолу була зареєстрована помітно нижча загальна частота ускладнень, таких як перфорація, кровотеча та обструкція пілоричного відділу, порівняно з контрольною групою (0,00% проти 12,00%).

Таким чином, використання пантопразолу на додаток до хірургічного втручання з корекції перфорації сприяє пригніченню оксидативного стресу, інгібуванню запальної відповіді шляхом зниження регуляції фактора некрозу пухлини α, С-реактивного протеїну та інтерлейкіну 1β, одночасно зменшуючи ризик рецидивів та ускладнень.

Дослідницький комітет Американського товариства метаболічної та баріатричної хірургії (ASMBS) розробив опитувальник із метою дослідження практики профілактичного застосування ІПП серед баріатричних хірургів США для запобігання утворенню крайової виразки після шунтування шлунка за методом Ру [37]. В опитуванні взяли участь 112 хірургів із 32 штатів, більшість із яких працювали в лікарнях (49,5%), інститутах (30,1%) або вели приватну практику (20,4%). Обсяг баріатричних операцій у кожному досліджуваному центрі був високим; зокрема, у 53,9% установ виконувалося понад 200 операцій на рік. Результати опитування показали, що 85,4% баріатричних хірургів використовують ІПП як профілактичний засіб під час госпіталізації, а 90,3% спеціалістів призначають ІПП пацієнтам після виписки. Слід зазначити, що пантопразол був найпоширенішим ІПП, який призначався з профілактичною метою під час госпіталізації.

Безперервна чи інтермітуюча інфузія ІПП: актуальні питання практичного застосування пантопразолу

Ретроспективне дослідження «випадок –контроль» (Hernandez et al., 2023) порівнювало клінічні результати пацієнтів із кровотечею з верхніх відділів ШКТ після інтермітуючої або безперервної інфузії ІПП [38]. Автори зазначили, що у групі інтермітуючого режиму спостерігалося зменшення 30-денного рецидиву кровотечі на 65% та 30-денної повторної госпіталізації на 57% разом із удвічі меншою кількістю використаних флаконів пантопразолу порівняно із групою безперервної інфузії. На думку вчених, у госпіталізованих пацієнтів інтермітуюча інфузія пантопразолу болюсно є не тільки більш ефективною, а й потенційно більш безпечною та економічно вигідною альтернативою порівняно з поточними рекомендаціями щодо 72-годинної безперервної інфузії. Однак для формування більш достовірної доказової бази потрібні подальші дослідження.

У метааналізі H. Sachar et al. було вивчено 13 РДК, у яких брали участь пацієнти з пептичними виразками з високим ризиком кровотечі, що лікувалися за допомогою ендоскопічного гемостазу [39]. Висновки метааналізу вказують на те, що інтермітуюча терапія ІПП може бути порівнянною за клінічними результатами з режимом безперервного введення після ендоскопічного гемостазу.

Оптимальний режим використання ІПП є суперечливим. Попередні систематичні огляди [40-43] не продемонстрували різниці в рівні смертності між різними режимами введення ІПП протягом трьох діб після ендоскопії.

Визначення «високих доз» терапії ІПП в опублікованих метааналізах та систематичних оглядах є неоднозначним [44]. У більшості досліджень «висока доза» визначається як введення ІПП 80 мг в/в болюсно з подальшою безперервною інфузією в/в 8 мг/год протягом 72 год, що становить 656 мг в/в протягом 72 год. Натомість в інших дослідженнях призначали ІПП 40 мг в/в кожні 12 год (загалом 240 мг протягом 72 год), що також вважалося високим дозуванням [45, 46].

Як ACG (2021), так і ESGE (2021) рекомендували високі дози ІПП (≥80 мг/24 год) у вигляді безперервної в/в інфузії, з інтермітуючим уведенням в/в або пероральним застосуванням протягом 72 год після ендоскопії [21, 23].

Стосовно призначення ІПП перед ендоскопією Міжнародна консенсусна група у 2010 році та ESGE рекомендували розглянути безперервний режим уведення ІПП в/в у пацієнтів перед хірургічним втручанням [21]. Базуючись на даних Y. Lei et al. (2023), при ендоскопічних ураженнях низького ризику доцільно починати з безперервного або інтермітуючого режиму введення ІПП в/в із подальшим переходом на періодичне пероральне дозування [44].

Отже, ін’єкції пантопразолу мають високу клінічну ефективність, підтверджену багаторічним досвідом і широкою доказовою базою. Препарат включений до сучасних міжнародних практичних настанов щодо менеджменту кровотеч із верхніх відділів ШКТ та успішно застосовується при інших хірургічних втручаннях.

Пантопразол має низку переваг у критеріях ефективності/безпечності застосування порівняно з іншими ІПП, а саме:

- забезпечує найбільш довготривале й стійке інгібування секреції соляної кислоти, що зумовлено його зв’язуванням як із цистеїном 813, так і з цистеїном 822 (Richter J.E. et al., 2004);

- характеризується постійною лінійною передбачуваною фармакокінетикою, тому порівняно з іншими ІПП його сироваткова концентрація не залежить від дози (van Rensburg C.J. et al., 1999);

- проявляє найбільшу рН-селективність (менш імовірно активується в нейтральному або помірно кислому середовищі) серед інших препаратів ІПП, що забезпечує його добру переносимість і найменшу кількість побічних ефектів, адже він не блокує протонні помпи в інших органах і тканинах (Cheer S.M. et al., 2003). На відміну від пантопразолу омепразол і лансопразол активуються в діапазоні 1,0-4,0, що створює передумови для ушкодження лізосом імунних клітин та протонних помп інших органів (міокард, нирки, кісткова тканина), тим самим підвищуючи ймовірність виникнення небажаних побічних ефектів;

- вирізняється низькою взаємодією з цитохромом Р450 і відсутністю клінічно значущої взаємодії лікарських засобів. На відміну від омепразолу пантопразол не викликає медикаментозних взаємодій при одночасному введенні з фенітоїном, варфарином, діазепамом, β-блокаторами, теофіліном, диклофенаком, фенацетином, ацетамінофеном та ін. (Harvey А., 2016). Тому за необхідності тривалого поєднаного застосування ІПП та цих медикаментів він вважається препаратом вибору. Пантопразол не впливає на ефективність клопідогрелю, натомість як застосування омепразолу/езомепразолу в комбінації із клопідогрелем призводить до зниження його антитромбоцитарної активності та збільшення ризику тромботичних подій (Siller-Matula J.M. еt al., 2009). З огляду на нижчу частоту медикаментозної взаємодії пантопразолу серед препаратів групи ІПП, він є безпечним і ефективним засобом у пацієнтів із коморбідною патологією (Stupnicki et al., 2004).

На фармацевтичному ринку України пантопразол, зокрема, представлений препаратом Паноцид (виробництво Ananta Medicare Ltd.). У хірургічній практиці, наприклад при кровотечі у хворих із виразковою хворобою, найбільш доцільним режимом є ступінчата терапія з початковим призначенням ін’єкційного пантопразолу (Паноцид порошок для розчину 40 мг) і подальшим переходом на пероральну форму (Паноцид таблетки 40 мг № 30). Ін’єкційну форму Паноциду слід використовувати протягом декількох днів (є дані щодо тривалості лікування шляхом уведення в/в до 7 днів). Як тільки стає можливим пероральне застосування пантопразолу, слід переходити від в/в до per os форми в дозі 40 мг.

Висока ефективність таблетованої форми препарату Паноцид у хворих гастроентерологічного профілю була доведена низкою досліджень. Так, призначення Паноциду хворим із гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (ГЕРХ) продемонструвало значне зменшення частоти та інтенсивності печії вже на 2-3-й день лікування у 65% пацієнтів, у 80% були відсутні відрижка, регургітація, дисфагія та біль при ковтанні [48]. На 8-9-й день від моменту призначення Паноциду езофагеальні та екстраезофагеальні прояви хвороби повністю зникли. При ендоскопічному дослідженні у 100% пацієнтів із I-II ступенем ГЕРХ були відсутні ерозивні зміни слизової оболонки стравоходу та її запальний набряк.

Застосування Паноциду в комплексному лікуванні пацієнтів із НПЗП-асоційованою гастропатією супроводжувалося раннім нівелюванням больового й диспепсичного синдромів, загоєнням дефектів слизової оболонки гастродуоденальної зони за відсутності побічних ефектів [49].

Таким чином, пантопразол має суттєві переваги, як-от довготривалий кислотознижувальний ефект, прогнозований результат, добра переносимість, низька частота медикаментозних взаємодій порівняно з іншими ІПП, можливість застосування у хворих із коморбідною патологією. Призначення Паноциду є доцільним при лікуванні гастродуоденальних виразкових кровотеч як основного методу або в комбінації з ендоскопією, для профілактики післяопераційних кровотеч внаслідок різних хірургічних втручань, у хворих у післяопераційному періоді після ушивання перфорації виразки, у баріатричній практиці та при інших патологіях шлунково-кишкового тракту, що потребують інгібування секреції соляної кислоти і зниження кислотності у шлунку.

Література

Bardou M., Martin J. & Barkun A. Intravenous Proton Pump Inhibitors. Drugs 69, 435-448 (2009).
https://doi.org/10.2165/00003495-200969040-00004.
Sunny H. Wong, Joseph J.Y. Sung. Management of GI emergencies: Peptic ulcer acute bleeding, Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, Volume 27, Issue 5, 2013, Pages 639-647, ISSN 1521-6918,
https://doi.org/10.1016/j.bpg.2013.08.003.
Barkun A., Fallone C.A., Chiba N., Fishman M., Flook N., Martin J., Rostom A., Taylor A., for the Nonvariceal Upper GI Bleeding Consensus Conference Group A. Canadian Clinical Practice Algorithm for the Management of Patients with Non-Variceal Upper Gastrointestinal Bleeding. Can. J. Gastroenterol. 2004, 18, 605-609.
Tarasconi A., Coccolini F., Biffl W.L. et al. Perforated and bleeding peptic ulcer: WSES guidelines. World J Emerg Surg 15, 3 (2020). https://doi.org/10.1186/s13017-019-0283-9.
Barkun A.N., Bardou M., Kuipers E.J., Sung J., Hunt R.H., Martel M., Sinclair P. International Consensus Recommendations on the Management of Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding. Ann. Intern. Med. 2010, 152, 101-113.
Scally B., Emberson J.R., Spata E., Reith C., Davies K., Halls H., Holland L., Wilson K., Bhala N., Hawkey C. et al. Effects of Gastroprotectant Drugs for the Prevention and Treatment of Peptic Ulcer Disease and Its Complications: A Meta-Analysis of Randomised Trials. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2018, 3, 231-241.
Kanno T.; Yuan Y.; Tse F.; Howden C.W.; Moayyedi P.; Leontiadis G.I. Proton Pump Inhibitor Treatment Initiated Prior to Endoscopic Diagnosis in Upper Gastrointestinal Bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2022, 1, CD005415.
Javid G., Zargar S.A., U-Saif R. et al. Comparison of po or IV proton pump inhibitors on 72-h intragastric pH in bleeding peptic ulcer. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 1236-1243.
Chaimoff C., Creter D., Djaldetti M. The effect of pH on platelet and coagulation factor activities. Am J Surg 1978;136:257-9.

....

Зорін В.М., Бабін Ю.Ф., Пластун М.Ю. Consilium-medicum Ukraina, 2011. – Т. 5. – № 4. – C. 10-11.
Мосійчук Л.М., Кушніренко І.В. Медична газета «Здоров’я України», 2011, № 22 (275).

Повний спісок літератури – в редакції.

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 5 (62), 2024 р.