27 березня, 2015
Ацетилсалициловая кислота – ключевая позиция в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) является приоритетным направлением современной медицины. Это обусловлено тем, что заболевания системы кровообращения преобладают в структуре общей смертности в большинстве стран мира.
По предварительным данным, в России в 2007 г. от ишемической болезни сердца (ИБС) и нарушения мозгового кровообращения умерли 602 тыс. и 440 тыс. человек соответственно. Как отмечается в недавних рекомендациях Европейского общества кардиологов и других научных обществ по сердечно-сосудистой профилактике, помимо нормализации образа жизни, огромное и всевозрастающее значение имеет медикаментозная терапия. В арсенал медикаментозных средств входят антигипертензивные препараты, липидоснижающие средства (в основном статины), препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензиновой системы, и антиагреганты. Назначение антиагрегантных или антитромботических препаратов признано обязательным звеном профилактики и терапии большинства ССЗ.
Ацетилсалициловая кислота (АСК), клиническая эффективность и безопасность которой подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями у широкого спектра кардиологических больных, на сегодняшний день рассматривается как главный компонент профилактической терапии. Роль АСК и других антитромбоцитарных препаратов в лечении и профилактике атеротромботических осложнений у больных с различными ССЗ была предметом недавнего метаанализа 287 клинических исследований.
Другим важным источником информации по этому вопросу является Согласительный документ экспертов Европейского общества кардиологов (ЕОК) об использовании антитромбоцитарных средств. Основная цель этого документа состоит в том, чтобы показать, у каких категорий больных на основе доказательств, полученных в клинических исследованиях, преимущества от применения антитромбоцитарных препаратов превышают риск развития геморрагических осложнений. В настоящей статье анализируются возможности использования АСК в различных клинических ситуациях как одного из наиболее хорошо изученных и широко применяемых препаратов этой группы.
Патофизиология тромбоцитов
Тромбоциты являются основными компонентами нормального гемостаза и ключевыми участниками патологического тромбообразования вследствие их способности к адгезии и аккумуляции в местах повреждения сосудистой стенки. Хотя активация и адгезия тромбоцитов рассматриваются как физиологический ответ на внезапное повреждение или разрыв атеросклеротической бляшки, направленный на восстановление ее целостности, неконтролируемое прогрессирование этого процесса приводит к формированию тромба внутри сосуда с его окклюзией и развитием транзиторной ишемии или инфаркта органа. Доступные в настоящее время антитромбоцитарные препараты оказывают влияние на некоторые этапы в процессе активации, адгезии, высвобождения активных веществ и агрегации тромбоцитов и тем самым существенно влияют на риск развития артериального тромбоза, что, впрочем, неотделимо от повышенного риска кровотечений.
При обсуждении вопросов, связанных с проведением антитромботической терапии, важно помнить о том, что ежедневно в обычных физиологических условиях продуцируется приблизительно 1011 тромбоцитов, однако при необходимости уровень продукции может увеличиваться в десятки раз. Тромбоциты образуются вследствие фрагментации цитоплазмы мегакариоцитов с максимальной продолжительностью жизни около 10 дней у мужчин. Они являются безъядерными кровяными клетками, которые служат источником в циркулирующей системе хемокинов, цитокинов и факторов роста. Помимо этого, активированные тромбоциты могут синтезировать простаноиды, главным образом тромбоксан А2 (ТxА2), из арахидоновой кислоты. Хотя тромбоциты не синтезируют протеины de novo, они могут вносить некоторые конструктивные элементы в протеины, включая интерлейкин-1, в течение нескольких часов. Таким образом, тромбоциты участвуют в воспалительных процессах и повреждении сосудистой стенки, о чем ранее не было известно, а антитромботическое лечение может соответственно оказывать влияние на воспалительные и пролиферативные ответы, обусловленные сигналами связанных с тромбоцитами белков.
Механизм действия АСК
Данные, полученные в большом количестве клинических исследований, убедительно свидетельствуют о том, что профилактическое действие АСК связано с постоянной инактивацией циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах. В исследованиях, в которых тестировалась эффективность и безопасность этого препарата в широком диапазоне доз (от 30 до 1500 мг), были получены следующие данные. Во-первых, антитромботический эффект АСК был продемонстрирован в дозах 75-150 мг, как и ожидалось в исследованиях по определению активности ЦОГ-1 у людей. Во-вторых, несмотря на период полураспада в 20 мин в крови человека, антитромботическое действие АСК наблюдается в интервале от 24 до 48 ч после приема, отражая необратимость инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1 и продолжительность подавления продукции ТхА2 в течение этого времени.
Существуют и другие механизмы действия АСК: ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена FI, активация фибринолиза через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхление» волокон фибрина.
Хотя поиски минимальной эффективной дозы АСК для ингибирования функции тромбоцитов в большой степени происходят из-за существующих опасений одновременного подавления продукции простациклина сосудистой стенкой, насколько последнее в зависимости от дозы ослабляет антитромботическое действие АСК в случае развития клинического синдрома сосудистой окклюзии, достоверно не известно. Является ли дозозависимое ингибирование АСК такого медиатора тромборезистентности, как простациклин, ответственным за несколько сниженную ее эффективность при использовании высоких доз, остается недостаточно доказанным.
Позиции АСК в современных рекомендациях. Рекомендации по первичной профилактике
Эффективность АСК в первичной профилактике ССО изучалась в 6 плацебо контролируемых исследованиях с общим числом включенных лиц около 58 тыс. Абсолютная польза применения этого препарата зависела от уровня сердечно-сосудистого риска в контрольной группе (то есть у пациентов, получавших плацебо). Следовательно, при обсуждении целесообразности назначения АСК с целью первичной профилактики необходимо в первую очередь оценить индивидуальный риск развития ССО в ближайшие 5-10 лет. На основании этой информации и известной степени снижения риска под действием АСК можно рассчитать число ССО, которых удастся избежать при длительном лечении этим препаратом, и определить, перевешивает ли польза лечения возможный риск, связанный с развитием геморрагических осложнений.
В исследовании WHS (Women’s Health Study) оценивалось профилактическое действие низких доз АСК (100 мг через сутки) у почти 40 тыс. здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше. Через 10 лет наблюдения было выявлено относительное снижение риска первого нефатального инсульта на 17% (р=0,04), ишемического инсульта (ИИ) на 24% (р=0,009) без увеличения риска геморрагического инсульта (р=0,31), но не было обнаружено влияния на риск фатального или нефатального инфаркта миокарда (ИМ; р=0,83) или смерти от сердечно-сосудистых причин.
Следует принять во внимание, что большинство женщин, участвовавших в исследовании WHS, были моложе 65 лет и могли быть отнесены к группе низкого риска, и только около 10% из них были старше 65 лет. Однако именно в этой небольшой подгруппе и был продемонстрирован наибольший профилактический эффект АСК. Риск больших ССО снизился на 26%; достоверно снизился риск как инсультов (на 30%; р=0,05), так и ИМ (на 34%; р=0,04).
Рекомендации по вторичной профилактике
Ранее не было выявлено различий в клинической эффективности АСК в зависимости от пола в исследованиях по вторичной профилактике у пациентов, перенесших ИМ, инсульт или транзиторную ишемическую атаку. АСК у мужчин и женщин в равной мере уменьшала риск повторных коронарных осложнений – ИМ или смерти от коронарной катастрофы (на 19 и 25% соответственно; р=0,6) и риск инсульта (17 и 22% соответственно; р=0,7). В настоящее время нет убедительных данных о различии в клинической эффективности АСК в зависимости от пола, что отражено во всех действующих рекомендациях по лечению и профилактике ССЗ.
Артериальная гипертензия. В настоящее время Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом по артериальной гипертонии прием АСК в дозе 75-100 мг/сут рекомендован всем больным артериальной гипертензией (АГ) с анамнезом сердечно-сосудистых событий и при отсутствии противопоказаний. При первичной профилактике АСК рекомендуется назначать больным АГ старше 50 лет, при умеренно повышенном уровне креатинина, а также при общем риске ССО і15-20% в течение 10 лет. Считается, что именно у таких больных польза от предотвращения сосудистых осложнений (прежде всего ИМ) превышает риск развития кровотечений на фоне терапии АСК. Подчеркивается также, что для снижения риска развития геморрагического инсульта антитромбоцитарные препараты должны назначаться только при достижении адекватного контроля уровня артериального давления (АД).
В этих рекомендациях отмечается, что нет данных о негативном влиянии АСК на действие антигипертензивных препаратов. В исследовании НОТ назначение низких доз АСК не оказывало влияния на уровень АД и не требовало коррекции доз принимаемых гипотензивных средств. Низкие дозы АСК, применяемые в повседневной кардиологической практике, существенно не влияют на ЦОГ-2 и, следовательно, на синтез вазодилатирующих простагландинов. В клинических исследованиях было показано, что они не оказывают отрицательного воздействия на уровень АД, функциональное состояние почек, течение и прогноз сердечной недостаточности и других ССЗ.
Стабильная ИБС. Внутрисосудистый тромбоз – пусковой момент острых осложнений ИБС. Кроме того, некоторые компоненты процесса тромбообразования (тромбоциты, отдельные факторы свертывания и фибринолиза) активно участвуют в повреждении сосудистой стенки, формировании и развитии атеросклеротических бляшек. Поэтому назначение средств, влияющих на активность тромбоцитов, – важный компонент вторичной профилактики ИБС.
Все больные ИБС при отсутствии противопоказаний должны принимать АСК в дозе 75-150 мг/сут. Доказано, что назначение АСК больным стабильной стенокардией существенно снижает риск развития ССО (на 33-50%). Регулярное и длительное лечение АСК в дозах 75-150 мг/сут сопровождается снижением риска развития повторного ИМ на 20-40%. Терапия АСК продолжается и после процедур инвазивного лечения (ангиопластики), в течение первого года вместе с клопидогрелем. АСК при назначении в раннем периоде после операции коронарного шунтирования снижает частоту тромбоза шунтов, а в отдаленном периоде является средством вторичной профилактики также в малых дозах (75-150 мг/сут).
Острый ИМ. В новых рекомендациях ВНОК по диагностике и лечению больных с ИM с элевацией сегмента ST подчеркивается, что АСК обладает доказанным положительным влиянием на летальность, частоту повторного ИМ и инсульта начиная с ранних сроков заболевания вне зависимости от использования тромболитической терапии. Поэтому все больные с подозрением на ИM с элевацией сегмента ST, не имеющие противопоказаний и в предыдущие несколько суток не использовавшие АСК, должны как можно быстрее принять АСК в дозе 250 мг. Первую таблетку, не покрытую кишечнорастворимой оболочкой, следует разжевать. Препарат быстрее всасывается при разжевывании. При выраженной тошноте и рвоте, а также заболевании верхних отделов желудочно-кишечного тракта возможно введение АСК внутривенно (250-500 мг) или в свечах (300 мг). В дальнейшем показано неограниченно длительное (пожизненное) использование АСК внутрь в дозе 100 (75-160) мг 1 раз в сутки.
Комбинированное использование ингибиторов агрегации тромбоцитов различного механизма действия – АСК и клопидогреля – показано при ИM с элевацией сегмента ST при восстановлении коронарного кровотока с помощью тромболитической терапии или транслюминальной баллонной ангиопластики (ТБА) со стентированием, а также в случаях, когда не используются методы восстановления кровотока по тромбированным коронарным артериям.
В отличие от АСК действие производных тиенопиридина развивается медленно. Для ускоренного проявления эффекта рекомендуется начинать лечение с нагрузочной дозы. Учитывая, что клопидогрель показан практически при всех вариантах лечения ИM с элевацией сегмента ST (за исключением больных, которым необходима срочная операция коронарного шунтирования), следует принять его одновременно с АСК как можно раньше, например еще на догоспитальном этапе, причем в нагрузочной дозе. Обычная величина нагрузочной дозы составляет 300 мг; при планирующейся первичной ТБА она может быть увеличена до 600 мг.
Поддерживающая доза клопидогреля – 75 мг 1 раз в сутки. Длительность применения этого препарата в сочетании с АСК после тромболитической терапии или в случаях, когда реперфузионное лечение не проводилось, составляет до 4 нед, после ТБА со стентированием – до 1 года. При одновременном применении АСК и клопидогреля перед операцией коронарного шунтирования и другими крупными хирургических вмешательствами клопидогрель следует отменить за 5-7 суток, кроме случаев, когда опасность отказа от срочного вмешательства превосходит риск повышенной кровопотери.
После ИM с элевацией сегмента ST АСК должна применяться неограниченно долго у всех больных, не имеющих противопоказаний (аллергия, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагический диатез).
Лечение и вторичная профилактика ишемического инсульта. АСК – антиагрегантный препарат, рекомендованный для лечения ИИ. По данным 2 крупных исследований – International Stroke Trial (IST) и Chinese Acute Stroke Trial (CAST), назначение АСК в дозе 160-300 мг при ИИ в течение 48 ч позволяет снизить смертность и частоту возникновения повторного ИИ.
Антитромбоцитарная терапия представляет собой одно из ведущих направлений по вторичной профилактике ИИ. Пациентам, перенесшим ИИ или транзиторную ишемическую атаку, рекомендуется в течение 3 лет (или постоянно) прием одного из таких антитромбоцитарных средств: АСК, дипиридамола, клопидогреля или тиклопидина.
В последние годы АСК рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг/сут, поскольку прием более высоких доз препарата повышает риск кровоизлияния и осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Метаанализ нескольких рандомизированных исследований показал, что регулярный прием АСК снижает риск развития инсульта. При использовании низких (<160 мг), средних (160-325 мг) и высоких (500-1500 мг) доз АСК не отмечено существенных различий в частоте развития инсульта, но при использовании низких доз реже встречались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.
В исследовании ESPS2 (European Stroke Prevention Study, 1996), в котором сравнивалась эффективность дипиридамола в дозе 400 мг и АСК 50 мг, было показано существенное преимущество комбинации АСК и дипиридамола над изолированным приемом этих антитромбоцитарных средств. Комбинированная терапия АСК и дипиридамола снижала риск развития повторного инсульта на 22%, что достоверно выше, чем при приеме только АСК или дипиридамола.
Противопоказания и переносимость
Противопоказания к приему АСК делятся на абсолютные (острая, подострая пептическая язва; геморрагический диатез; гиперчувствительность к салицилатам; беременность сроком >36 нед) и относительные (хроническая и рецидивирующая язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; бронхиальная астма; гиперчувствительность к противовоспалительным препаратам; поражение почек в анамнезе; ранние сроки беременности (I-II триместры), период грудного вскармливания; печеночная и почечная недостаточность).
Частота побочных эффектов во многом зависит от дозы АСК. Применяемые в кардиологии и неврологии дозы АСК (75-325 мг/сут) в несколько раз ниже обычных болеутоляющих (1000-3000 мг/сут) и антиревматических (3000-6000 мг/сут) доз, что снижает вероятность появления побочных эффектов при длительном лечении. Практически у всех лиц, длительно принимающих даже небольшие дозы АСК, отмечают увеличение кровопотерь с калом, что при бессимптомном течении, как правило, не требует изменения дозы.
Самый частый из клинически значимых побочных эффектов АСК – раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, вплоть до образования эрозий и язв. Среди основных симптомов выделяют изжогу, тошноту, тяжесть и боль в эпигастрии, рвоту, иногда желудочно-кишечные кровотечения различной тяжести. В этих случаях АСК отменяют, при активных кровотечениях нередко требуется экстренная госпитализация.
Основным путем улучшения субъективной переносимости АСК и значительного снижения риска желудочно-кишечных осложнений является использование более безопасных ее форм. Одно из наиболее оптимальных направлений – использование препарата Кардиомагнил (Nycomed, Дания), п редставляющего собой эффективную низкодозовую комбинацию АСК (75 или 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроксидом магния. Эффективность препарата обеспечивается дополнительным эффектом – адсорбцией соляной кислоты и созданием с ней буферных соединений, что позволяет минимизировать ульцерогенное действие АСК на слизистую оболочку желудка. Кроме того, гидроксид магния имеет ряд других положительных свойств: снижает активность пепсина, обладает обволакивающим действием, связывает лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное влияние на слизистую оболочку желудка. Гидроксид магния не влияет на всасываемость АСК. Препарат применяется 1 раз в сутки, что обеспечивает хороший комплайенс пациентов. Таким образом, возможность широкого применения Кардиомагнила в клинической практике улучшает переносимость АСК, что крайне важно при длительной терапии.
Основное внекишечное осложнение длительного приема АСК – геморрагический инсульт, однако риск этого осложнения невелик – <0,3%. Длительный прием АСК может сопровождаться увеличением времени кровотечения, осложняя проведение многих хирургических вмешательств. Но следует помнить, что перед определенными видами инвазивных вмешательств (БКА, стентирование) АСК специально назначают с целью профилактики внутрисосудистого тромбоза. Среди других возможных нежелательных последствий длительного приема АСК – повышение частоты образования гематом после травм, рецидивирующие носовые кровотечения. Метаанализ рандомизированных исследований показал, что при адекватном назначении АСК польза от предотвращения сосудистого тромбоза при консервативном лечении, а также в послеоперационном периоде больше, чем незначительное повышение риска кровотечений.
Заключение
В настоящее время АСК остается наиболее доступным и широко распространенным антиагрегантным препаратом для первичной и вторичной профилактики ССЗ и их осложнений. При отсутствии противопоказаний АСК должна быть назначена всем лицам с повышенным риском развития сердечно-сосудистых катастроф, а также больным с различными ССЗ.
«Русский медицинский журнал», т. 16, № 11, 2008 г.