27 березня, 2015
Современные аспекты клинического применения эссенциальных фосфолипидов в комплексной терапии хронических гепатитов
Проблема хронических гепатитов (ХГ) является одной из наиболее актуальных в современной инфектологии и гепатологии. Основными этиологическими факторами в развитии ХГ остаются вирусные и токсические (прежде всего алкогольные) поражения печени. Общемедицинское и социальное значение этой проблемы обусловлено широким распространением ХГ и их неблагоприятными последствиями – циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой.
Одним из направлений терапии ХГ, призванной влиять на основные патогенетические звенья заболевания, является применение гепатопротекторов. К этим препаратам относят сравнительно небольшую группу лекарственных средств, оказывающих избирательное действие на печень, направленное на восстановление гомеостаза в органе, повышение его устойчивости к воздействию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. Известно, что при всех заболеваниях этого органа повреждаются мембранные структуры, поэтому патогенетически обоснованным считается применение средств, оказывающих восстанавливающее действие на структуру и функции клеточных мембран, замедляющих деструкцию клеток. Особое место в лечении патологий печени занимают эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), эффективность которых доказана во многих исследованиях.
ЭФЛ играют важную роль в формировании структуры клеточных мембран. Дезинтоксикационный потенциал печени определяется нормальной функцией клеточных мембран, при этом их матрицу составляют именно ЭФЛ. Помимо выполнения структурной функции, ЭФЛ участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировании клеток, стимулируют активность ферментных систем.
Различные патогенные факторы, в частности гепатотропные вирусы и этанол, вызывают повреждение цитоплазматической и митохондриальных мембран гепатоцитов, что закономерно ведет к нарушению внутриклеточного метаболизма и гибели клетки. Следовательно, для нормального функционирования клеточных и субклеточных мембран необходима целостность их фосфолипидных структур. ЭФЛ – это высокоспециализированные липиды: фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилэтаноламин и др. В водной среде молекулы ФХ подвергаются агрегации, образуя двойной слой. Гидрофильные головки располагаются на стороне, обращенной к воде, а гидрофобные хвосты формируют середину двойного слоя.
Такая структура обеспечивает непрерывность и текучесть мембран. Физиологические функции ЭФЛ заключаются в:
– поддержании нормальной текучести и репарации мембран;
– антиоксидантном действии;
– защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения;
– замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы, что проявляется антифибротическим эффектом.
Цель работы – обобщить современные аспекты клинического применения ЭФЛ в лечении ХГ различной этиологии и представить свой опыт применения препарата Энерлив (Berlin-Chemie Menarini).
ЭФЛ в лечении заболеваний, связанных с алкогольным поражением печени
Согласно современным данным литературы, применение препаратов ЭФЛ как источников структурных элементов клеточных мембран патогенетически обосновано. ЭФЛ эффективны при лечении гепатитов различной этиологии, токсических поражений печени, жировой дистрофии.
Вышеперечисленные механизмы действия ЭФЛ определяют их высокую эффективность прежде всего при алкогольном поражении печени. Известно, что этанол оказывает прямое и опосредованное действие на митохондриальные и цитоплазматические мембраны гепатоцитов. Токсические дозы алкоголя проявляют свой эффект благодаря активации свободных радикалов, приводя к увеличению продукции перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активации Fas-зависимого апоптоза. В процессе связанного с активацией ПОЛ повреждения липидного бислоя мембран большое значение имеют ЭФЛ, содержащие ненасыщенные жирные кислоты. Снижение уровня преимущественно легкоокисляемых ЭФЛ при патологии печени связано с расходованием их в реакциях ПОЛ и гидролизом фосфолипазами.
В исследованиях Н.И. Гейвандовой и соавт. (2006) показано, что содержание ЭФЛ в сыворотке крови пациентов с алкогольной болезнью печени, особенно у больных с алкогольным гепатитом и циррозом печени алкогольного генеза, значительно снижено. При этом курс лечения ЭФЛ сопровождается достоверным увеличением содержания фосфолипидов в сыворотке крови. Известно, что низкие показатели сывороточных фосфолипидов при наиболее тяжелых формах алкогольной болезни печени отражают снижение общего пула фосфоглицеридов в организме, что неизбежно сопровождается прогрессированием фиброгенеза. В то же время увеличение насыщенности сыворотки крови фосфолипидами в динамике лечения алкогольных поражений печени ЭФЛ отражает процесс восстановления целостности клеточных мембран, а последняя, в свою очередь, способствует снижению доступа активных форм кислорода в гепатоциты, уменьшению ПОЛ, что свидетельствует об эффективности терапии.
На сегодня гепатопротектор Энерлив – это один из наиболее универсальных и эффективных препаратов ЭФЛ для лечения алкогольных поражений печени, который может быть использован как в качестве средства самостоятельной терапии, так и в комбинации с другими гепатопротекторами. По данным Т.Д. Звягинцевой и соавт., сочетанное применение ЭФЛ и препарата a-липоевой кислоты (Берлитион, Berlin-Chemie Menarini) при лечении хронического алкогольного гепатита оказывает выраженный взаимопотенцирующий гепатопротективный эффект, способствуя регрессии основных клинических и биохимических симптомов алкогольного поражения печени. Ряд авторов (Т.Д. Звягинцева и соавт., 2005; T.D. Lee et al., 2004) считают, что, с одной стороны, восстановление концентрации глутатиона в клетке, снижение степени оксидативного стресса и нормализация клеточного гомеостаза, обусловленные прежде всего действием Берлитиона, с другой – эффекты стимуляции синтеза эндогенных фосфолипидов, повышения текучести и пластичности мембран гепатоцитов, протекция митохондриальных и микросомальных энзимов, наиболее выраженные у препаратов ЭФЛ, позволили повысить эффективность лечения больных хроническим алкогольным гепатитом.
ЭФЛ в коррекции лекарственных повреждений печени
В работе К.Г. Гуревич продемонстрирована эффективность коррекции ЭФЛ лекарственных поражений печени. Известно, что токсическое поражение печени может быть побочным эффектом в случае применения более 800 лекарственных средств. Диагностика таких поражений печени представляет определенные трудности в связи с отсутствием специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости доза-ответ. Под влиянием одного препарата могут возникать различные клинические и морфологические варианты поражения печени.
Эффективность коррекции лекарственных поражений печени препаратами ЭФЛ обусловлена прежде всего активным компонентом ЭФЛ – фосфатидилхолином, который не только является универсальным строительным материалом для гепатоцитов, но и участвует в ряде биохимических реакций в печени, оказывая протективное влияние на гепатоциты в связи с повреждающим действием ряда лекарственных средств. При этом достигаются такие эффекты: снижение уровня индикаторных печеночных ферментов в сыворотке крови; замедление процессов ПОЛ; уменьшение степени выраженности мембранных повреждений лекарственными средствами; ускорение регенерации гепатоцитов; улучшение процессов метаболизма, протекающих в печени. При использовании препаратов, которые могут вызвать лекарственное поражение печени, с гепатопротективной целью целесообразно назначать ЭФЛ не менее 1,8 г/сут на протяжении всего периода применения лекарственных средств, оказывающих повреждающее действие на печень, и еще 2-3 нед после окончания их приема.
ЭФЛ в лечении стеатоза печени
ЭФЛ относятся к липотропным гепатопротективным препаратам, поэтому эффективным является их применение при жировой дистрофии печени. На сегодня выделяют три основных фактора развития стеатоза печени:
• Инсулинорезистентность – метаболический стеатоз печени.
• Злоупотребление алкоголем – алкогольный стеатоз печени.
• Факторы вируса – прежде всего 3 генотип HCV (вирусиндуцированный стеатоз печени).
У одного и того же больного могут быть выявлены несколько факторов риска развития стеатоза печени, при этом на практике оценить степень влияния каждого из них довольно сложно. Присоединение к стеатозу воспаления характеризуется как стеатогепатит; в этом случае прогрессирует фиброз печени с дальнейшим формированием цирроза печени.
В последние годы врачей разных специальностей привлекает метаболический синдром, одним из проявлений которого является стеатоз печени; при этом основным метаболическим нарушением, лежащим в основе стеатоза печени, является инсулинорезистентность, приводящая к замедлению процессов липолиза и депонированию экзогенных жиров и углеводов.
В докладе О.М. Драпкиной подчеркивается, что ЭФЛ оказывают эффекты, потенциально влияющие на проявления метаболического синдрома:
– нормализуют состав клеточных мембран, что обусловливает снижение вязкости мембран, улучшение функции инсулиновых рецепторов и трансмембранного сигнала в инсулиновых клетках-мишенях и, возможно, уменьшение гиперинсулинемии;
– повышают активность липопротеинлипазы, ответственной за внутрисосудистое расщепление липопротеидов очень низкой плотности, что приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов;
– активируют лецитинхолестеринацилтрансферазу, которая участвует в этерификации холестерина в составе липопротеидов высокой плотности;
– встраиваются в липопротеиды высокой плотности и повышают их акцепторные свойства.
Особое значение имеет применение ЭФЛ при лечении алкогольного стеатоза печени, когда вследствие поражения митохондрий нарушается метаболизм жиров. Продолжение употребления этанола неизбежно приводит к развитию стеатогепатита (развивается синдром цитолиза). Поэтому лечение ЭФЛ целесообразно как на стадии стеатоза для предупреждения развития синдрома цитолиза и уменьшения жировой дистрофии гепатоцитов, так и при алкогольном хроническом гепатите и циррозе печени для замедления фиброгенеза и прогрессирования заболевания.
ЭФЛ при хроническом гепатите С
Одним из механизмов прогрессирования хронического гепатита С (ХГС) является развитие жировой дистрофии печени у 75% пациентов, что связано с участием HCV в этом процессе с помощью core-протеина, который взаимодействует в печени с аполипопротеином и нарушает метаболизм липидов. Развитие вирусиндуцированного стеатоза печени предопределяет возможности применения в комплексной патогенетической терапии ЭФЛ у пациентов с ХГС. Однако среди больных ХГС немало лиц, в анамнезе которых имеет место злоупотребление алкоголем. Все более важной проблемой становится сочетание вирусного и алкогольного поражения печени. Так, по данным ряда авторов (G. Ostapovicz et al., 1998; Т.М. Игнатова, 2002), вирус гепатита С выявляют у 12-20% лиц, злоупотребляющих алкоголем, тогда как в общей популяции – только у 1,5-2,0%. В условиях сочетанного поражения печени у некоторых больных невозможно точно установить, что представляет ключевой фактор в развитии поражения печени – алкоголь или вирус гепатита. В подобных случаях считают, что оба этиологических фактора равноценны.
Наш опыт применения препарата Энерлив в комплексной патогенетической терапии 27 больных ХГС (17 мужчин, 10 женщин) в сочетании с алкогольным поражением печени свидетельствует об эффективности и целесообразности такого лечения. Наблюдаемые пациенты находились на диспансерном учете в гепатологическом центре Запорожской инфекционной клинической больницы. Возраст больных составил от 25 до 46 лет (средний возраст – 34,1±2,1 года). Все пациенты получали в комплексной патогенетической терапии Энерлив по 1,8 г/сут (по 2 капсулы 3 раза в день) в течение 3 мес. При этом, со слов больных, на протяжении всего периода лечения они не употребляли алкоголь.
До назначения терапии пациенты жаловались на слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности (81,5%), тяжесть в правом подреберье (88,9%), ухудшение аппетита (51,9%), послабление стула (18,5%), длительный субфебрилитет (14,8%), артралгии (14,8%), кожный зуд (22,2%). У всех больных до начала терапии имел место синдром цитолиза: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 3 верхних границ нормы (ВГН) зарегистрировано у 6 (22,2%) пациентов, у 17 (62,9%) – от 3 до 10 ВГН, у 4 (14,8%) – более 10 ВГН. У 7 (25,9%) больных отмечена гипербилирубинемия в пределах 28,3-57,0 мкмоль/л. У 25 (92,6%) в показателях липидограммы зарегистрировано повышение уровня холестерина в сыворотке крови в среднем до 6,9±0,3 ммоль/л (Рис).
Проводимая комплексная патогенетическая терапия с включением препарата Энерлив сопровождалась улучшением самочувствия пациентов и положительными изменениями в биохимических показателях функционального состояния печени. Так, уже через 1 мес лечения зарегистрировано снижение выраженности синдрома цитолиза. В указанные сроки у 2 (7,4%) больных активность АЛТ нормализовалась, у 16 (59,2%) – была повышена до 3 ВГН, у 9 (33,3%) – оставалась в пределах от 3 до 10 ВГН. При этом у наблюдаемых больных на этом этапе обследования не зарегистрировано высокой (более 10 ВГН) активности АЛТ (рис.).
Через 3 мес терапии самочувствие больных существенно улучшилось: умеренно выраженная слабость сохранялась лишь у каждого третьего пациента, тяжесть в правом подреберье отмечалась у 7 (25,9%). Анализ результатов биохимических исследований показал, что на момент завершения комплексного курса патогенетической терапии с включением препарата Энерлив у 7 (25,9%) пациентов активность АЛТ в сыворотке крови нормализовалась, у 17 (62,9%) – оставалась повышенной до 3 ВГН и лишь у 3 (11,1%) была умеренно повышенной. Также наблюдались положительные изменения в липидограмме: среди пациентов с исходно повышенным уровнем холестерина у половины зарегистрирована его нормализация в сыворотке крови, у остальных – снижение до 5,9±0,4 ммоль/л. Выявленные в нашем исследовании положительные сдвиги в клинико-биохимических показателях у больных ХГС в сочетании с алкогольным поражением печени на фоне комплексной патогенетической терапии с включением препарата Энерлив, вероятно, во многом обусловлены разносторонними эффектами этого препарата.
Анализ данных литературы, касающихся противовирусного лечения ХГС, свидетельствует о более высокой эффективности интерферонотерапии в сочетании с ЭФЛ, чем монотерапии интерфероном a (К.-Й. Гундерманн, 2002). Согласно исследованию C.S. Lieber и соавт., результаты комбинированного противовирусного лечения (пегинтерферон a2а и рибавирин в течение 24-48 нед в зависимости от генотипа вируса) больных ХГС, употреблявших и не употреблявших алкоголь (не более 2 доз этанола в день или 13 доз в неделю), по устойчивому вирусологическому ответу были сопоставимы при условии дополнительного назначения в основной группе пациентов ЭФЛ в суточной дозе 4,5 г.
Вывод
Таким образом, данные литературы и представленные результаты наших исследований свидетельствуют об эффективности препарата Энерлив при лечении больных с токсическими поражениями печени (алкогольного и лекарственного генеза), жировой дистрофией печени (алкогольного и метаболического генеза), хроническим гепатитом С, в том числе в сочетании с противовирусной терапией.
Список литературы находится в редакции.