27 березня, 2015

Антитромбоцитарная терапия:
как снизить риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта?

Антитромбоцитарная терапия в настоящее время является важным методом лечения и профилактики кардиоваскулярных событий (инфарктов миокарда, инсультов) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Перечень показаний для такого лечения довольно широк и в последние годы продолжает пополняться.

Г.Д. Фадеенко В соответствии с международными и национальными рекомендациями (Европейского общества кардиологов Американской ассоциации сердца, Украинской ассоциации кардиологов) антитромбоцитарная терапия признана доступным и эффективным методом первичной и вторичной профилактики тромбозов. Так, эту терапию обязательно следует проводить больным с острыми (острым коронарным синдромом – ОКС, инфарктом миокарда – ИМ) и хроническими формами ишемической болезни сердца (стабильной стенокардией), в том числе после коронарной реваскуляризации (стентирования, аортокоронарного шунтирования) и перенесенного ИМ.
Абсолютными показаниями для назначения антитромбоцитарной терапии являются: острый ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки и нарушения мозгового кровообращения в анамнезе. Рекомендована обязательная профилактика кардиоваскулярных тромбозов и у больных группы высокого риска – пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, дислипидемией, ожирением, заболеваниями периферических сосудов. Кроме того, антитромбоцитарная терапия используется в качестве альтернативы варфарину при ревматических пороках митрального клапана, после операции на клапанах и при нарушениях сердечного ритма (фибрилляции/трепетании предсердий). Особенностью антитромбоцитарной терапии является большая продолжительность ее применения – в течение нескольких лет, десятилетий, в идеале – пожизненно.

Ацетилсалициловая кислота
В качестве антитромбоцитарной терапии сегодня наиболее широко применяется ацетилсалициловая кислота (АСК). В медицине она используется более 100 лет, однако только начиная с 80-х годов прошлого столетия – в качестве антитромбоцитарного средства после опубликования результатов первых плацебо контролируемых исследований по ее эффективности у больных с нестабильной стенокардией и ИМ. С тех пор неоспоримые доказательства целесообразности назначения АСК как базисного средства лечения и профилактики кардиоваскулярных тромбозов неоднократно подтверждены в многочисленных многоцентровых исследованиях с участием сотен тысяч пациентов.
Метаанализ таких исследований показал, что прием АСК снижал суммарный риск развития сосудистых эпизодов на 24%: нефатального ИМ – на 34%, нефатального инсульта – на 25%, сосудистой смерти – на 15%. Поскольку инсульт у женщин является более частой патологией, чем ИМ, рассматривается вопрос о возможной первичной профилактике не только ИМ, но и инсульта у всех женщин старше 65 лет.
Основной механизм действия АСК состоит в необратимом ингибировании циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов и сосудистого эндотелия, что приводит к уменьшению синтеза предшественников тромбоксана А2 (индуктора агрегации тромбоцитов и мощного вазоконстриктора). Однако именно ингибирование ЦОГ-1 тромбоцитов обусловливает ее антиагрегантный эффект, поскольку вследствие безъядерной структуры тромбоцита невозможен ее ресинтез. Таким образом, АСК приводит к утрате способности тромбоцитов к агрегации на протяжении всего периода их жизни (7-10 сут).
Известно, что для поддержания физиологического гемостаза достаточно 20% тромбоцитов, способных к агрегации, а ежедневному обновлению подлежат лишь около 10% тромбоцитарного пула. Из этого следует, что даже после однократного приема АСК необходим интервал минимум в 5 суток для появления в периферической крови хотя бы 50% активных в отношении агрегации тромбоцитов.
Влияние на ЦОГ-1 клеток сосудистого эндотелия менее выражено и носит обратимый характер, поскольку имеется возможность синтеза данного фермента в необходимом количестве. Поэтому после однократного приема АСК для восстановления активности ЦОГ-1 сосудов необходимо 3-6 ч. АСК аналогичным образом влияет и на ЦОГ-2, однако незначительно из-за невысоких концентраций последней в тканях и ее низкой чувствительности к АСК (чувствительность к АСК у ЦОГ-2 в 50-100 раз ниже по сравнению с ЦОГ-1).
Доказано, что антитромботические свойства АСК проявляются с низких доз препарата.
Помимо снижения агрегации тромбоцитов, АСК опосредованно путем ингибирования ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 угнетает синтез простагландинов. ЦОГ-1 обеспечивает выработку простагландинов в здоровых тканях. Эти простагландины отвечают за физиологическую цитопротекцию в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В частности, именно простагландины стимулируют синтез и секрецию слизи и бикарбоната натрия в слизистой оболочке желудка, а также пролиферацию эндотелия желудка и кишечника. Уменьшение синтеза простагландинов снижает цитопротекторные свойства слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, что чревато развитием побочных эффектов: усугублением симптомов гастроэзофагеального рефлюкса, АСК-индуцированных гастро- и дуоденопатий (гастрита, дуоденита, пептической язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки) и их геморрагических осложнений. Даже низкие (75-325 мг/сут) дозы АСК ассоциируются с повышением риска желудочно-кишечных поражений в 2-4 раза.
Посредством фермента ЦОГ-2, который активируется преимущественно в воспаленных тканях, образуются простагландины, участвующие в воспалении. В связи с этим противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе АСК, обусловлено ингибированием ЦОГ-2. Большинство НПВП (исключая АСК и селективные НПВП) ингибируют оба фермента – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. АСК, как указывалось выше, ингибирует преимущественно ЦОГ-1, селективные НПВП – преимущественно ЦОГ-2. Вместе с тем преимущественное ингибирование одной из ЦОГ не исключает частичного влияния на другую, поэтому все НПВП имеют в большей или меньшей степени выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ. В связи с этим одновременный прием любых НПВП значительно повышает не только частоту желудочно-кишечных симптомов, а и их тяжесть.
Желудочно-кишечные кровотечения опасны как для здоровья, так и для жизни пациента, в то же время риск таких кровотечений при приеме АСК у пациентов без язвенного анамнеза невысокий и составляет 0,5% в год (для сравнения: риск спонтанных кровотечений – 0,1%). Вместе с тем довольно часто развиваются АСК-индуцированные гастро- и дуоденопатии. Такие повреждения значительно ухудшают переносимость лечения, часто являются причиной отмены препарата, что само по себе может отрицательно влиять на течение основного заболевания.
Вероятность появления этих побочных эффектов не всегда учитывается кардиологами при назначении АСК. Основными особенностями АСК-индуцированной гастро- и дуоденопатий являются:
– возникновение на ранних сроках лечения – через 1-3 мес (частота 10-15%);
– отсутствие субъективной симптоматики язв – «немые» язвы, которые выявляются при эндоскопии верхних отделов ЖКТ;
– локализация язв и эрозий в антральном отделе желудка (язвы чаще единичные, неглубокие; эрозии – множественные, поверхностные).
К наиболее значимым факторам риска в развитии АСК-индуцированных поражений ЖКТ относят пожилой возраст, язвенный анамнез, тяжелые сопутствующие заболевания, совместный прием антикоагулянтов, глюкокортикостероидов, других НПВП.
При одновременном приеме АСК и НПВП (в том числе селективных – коксибов, блокирующих ЦОГ-2) происходит суммирование негативных эффектов, что значительно повышает риск желудочно-кишечных осложнений (кровотечений). Данный факт недооценивается практическими врачами, несмотря на то что, по данным исследований, не менее половины всех пациентов, принимающих коксибы, получали и АСК.
Неселективные и селективные (коксибы) НПВП широко используются для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата. Частота приема НПВП увеличивается с возрастом. Среди лиц старше 65 лет более 70% регулярно принимают НПВП как минимум еженедельно, 34% – ежедневно. К сожалению, кардиологи, назначающие АСК с целью лечения и профилактики кардиоваскулярных событий, не всегда учитывают факт одновременного приема больным НПВП, например, для лечения хронических воспалительных заболеваний суставов, синдрома хронической боли в спине и др. Вместе с тем поражение ЖКТ при одновременном приеме АСК и НПВП встречается приблизительно у 1 из 20 пациентов, в том числе у 1 из 7 среди пожилых лиц. Проведенные исследования показали, что применение даже низких доз АСК одновременно с НПВП дополнительно увеличивает риск поражения ЖКТ, в том числе желудочно-кишечных кровотечений.

Тиенопиридины
Тиенопиридины по механизму действия являются неконкурентными антагонистами рецепторов аденозиндифосфата (АДФ). Они селективно и необратимо связывают АДФ с рецепторами тромбоцитов, блокируя активацию и агрегацию последних, уменьшая количество функционирующих АДФ-рецепторов (без их повреждения) и препятствуя сорбции фибриногена. В целом фармакологический эффект тиенопиридинов подобен таковому АСК. Антиагрегантный эффект тиенопиридинов также сохраняется в течение всего периода существования тромбоцитов (7-10 дней).
Комбинированное использование АСК и тиенопиридинов повышает антитромбоцитарный эффект. Комбинацию этих препаратов рекомендовано назначать на протяжении ограниченного промежутка времени после коронарного стентирования.
Тиенопиридины не влияют непосредственно на слизистую оболочку ЖКТ, однако они воздействуют на агрегацию тромбоцитов, что, в свою очередь, влияет на высвобождение различных тромбоцитарных факторов роста, участвующих в ангиогенезе. Нормальный ангиогенез является одним из ключевых механизмов, обеспечивающих регенерацию поврежденных слизистых оболочек желудка и кишечника. Именно поэтому угнетение функции тромбоцитов ухудшает репарационные свойства слизистой оболочки ЖКТ. Несмотря на то что тиенопиридины считаются неагрессивными в отношении желудка и кишечника, они способствуют повышению их уязвимости к повреждениям в результате воздействия других препаратов (в том числе АСК), а также собственных эндогенных факторов или инфекции.
В действующих рекомендациях Американского общества кардиологов и Американской кардиологической ассоциации тиенопиридины используют в качестве альтернативного антитромбоцитарного препарата у больных с низкой переносимостью АСК из-за побочных эффектов со стороны ЖКТ. Однако назначение даже такой альтернативной терапии не гарантирует устранения достаточно высокого риска развития желудочно-кишечных побочных эффектов. Так, проведенные многоцентровые исследования показали, что риск желудочно-кишечных кровотечений вследствие приема тиенопиридинов в стандартных дозах сопоставим с таковым после лечения АСК в дозе 100 мг/сут.
К группе тиенопиридинов относятся клопидогрель и тиклопидин. Препараты этой группы назначают в стандартной дозе 75 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Стратегии профилактики гастроинтестинальных осложнений антитромбоцитарной терапии
Для устранения АСК- и НПВП-индуцированных поражений ЖКТ в настоящее время обсуждается несколько стратегий: отмена АСК, замена АСК на клопидогрель, дополнительное назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Практические врачи обычно легко отменяют АСК при возникновении поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно при появлении эрозий или язв, мотивируя это тем, что прекращение воздействия препарата уже само по себе будет способствовать их устранению. Однако это является заблуждением, поскольку, как указывалось выше, АСК обладает системным эффектом, и для устранения повреждения и восстановления слизистой оболочки желудка и кишечника необходимо специальное лечение и определенное время (4-8 нед и более). Вследствие отмены антитромбоцитарной терапии увеличивается риск развития сердечно-сосудистых катастроф, особенно у больных с АСК-индуцированным желудочно-кишечным кровотечением. Это обусловлено тем, что нарушения в системе гемостаза при кровотечении последовательно переходят из стадии гипокоагуляции в стадию гиперкоагуляции и после остановки кровотечения чреваты тромбозами и тромбоэмболиями (ДВС-синдром). В связи с этим отмена АСК на фоне развившегося желудочно-кишечного кровотечения в несколько раз увеличивает риск тромботических осложнений.
В соответствии с последним консенсусом Американского общества кардиологов, Американского общества гастроэнтерологов, а также Американской ассоциации сердца (АСС/АСG/АНА, 2008) в большинстве случаев отмена АСК нецелесообразна. Авторы консенсуса рекомендуют до решения об отмене АСК в каждой конкретной ситуации определить индивидуальный риск не только повторных кровотечений, но и развития сердечно-сосудистых событий.
Что касается ранее существовавших рекомендаций по замене АСК на клопидогрель при возникновении АСК-индуцированных гастро- и дуоденопатий, то в настоящее время они также подвергаются критике. Результаты нескольких крупных исследований доказали, что тиенопиридины (клопидогрель, тиклопидин) в стандартных дозах обусловливают такой же риск кровотечений, как и АСК в дозе 100 мг/сут. Поэтому эксперты с целью безопасности предостерегают от замены АСК на тиенопиридины.
Наиболее целесообразным в такой ситуации является дополнительное назначение к антитромбоцитарной терапии антисекреторных препаратов из группы ИПП (омепразол, эзомепразол, пантопразол). Данные препараты позволяют проводить контролируемую фармакологическую блокаду выработки соляной кислоты (с поддержанием рН желудка >6) и, соответственно, способствуют ингибированию фибринолиза (разрушения фибрина соляной кислотой), заживлению язв и эрозий, а также препятствуют развитию рецидивов кровотечений. ИПП действуют около 12-24 ч и могут вводиться как парентерально, так и перорально.
Основываясь на данных проведенных проспективных рандомизированных исследований, эксперты сделали вывод о том, что совместное применение АСК и ИПП является более эффективным в профилактике повторных желудочно-кишечных кровотечений, чем замена АСК на клопидогрель. Не рекомендуется использовать в лечении и профилактике желудочно-кишечных осложнений, вызванных антитромбоцитарной терапией, Н2-блокаторы рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин) и цитопротекторы (мизопростол, сукральфат), поскольку по эффективности они значительно уступают ИПП и могут иметь выраженные побочные эффекты.
Не менее важными являются мероприятия по профилактике поражений ЖКТ вследствие приема АСК: осторожный и взвешенный подход при проведении комбинированной терапии АСК с НПВП, гепаринами, варфарином; дополнительное назначение ИПП, особенно при комбинированной или двойной антитромбоцитарной терапии, с обязательным эндоскопическим контролем; лечение инфекции Н. pylori (при ее выявлении); выбор оптимальной дозы АСК.
Назначая антитромбоцитарную терапию, врач должен осознавать ответственность такого назначения. Поэтому необходимо собрать подробный анамнез пациента с выяснением возможного приема НПВП и оценкой его необходимости, язвенного анамнеза и предрасположенности к язвенной болезни, с выяснением наличия жалоб со стороны ЖКТ. При необходимости сочетания АСК с другими препаратами, усиливающими ее негативное влияние на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ, или в случае отягощенного язвенного анамнеза необходимо обязательное назначение ИПП в поддерживающей дозе внутрь в течение длительного времени. При появлении диспептических жалоб во время лечения АСК также целесообразно дополнительное назначение ИПП. Появившиеся недавно единичные сообщения о возможном влиянии омепразола на увеличение резистентности к АСК не имеют доказательной базы и касаются пока одного из ИПП.
Перед началом длительной антитромбоцитарной терапии у пациентов с язвенным анамнезом рекомендовано обследование с целью выявления инфекции Н. pylori (дыхательный уреазный тест, фекальный тест, антитела). При выявлении этой инфекции обязательна эрадикация (проведение стандартной антихеликобактерной терапии). Доказано, что инфекция Н. pylori является независимым фактором риска в отношении повреждения слизистой оболочки, может вызывать длительное хроническое воспаление, эрозии и язвы. Эрадикация инфекции снижает риск желудочно-кишечных повреждений и повторных кровотечений, особенно при антитромбоцитарной терапии.
Существует мнение о том, что в целях профилактики осложнений пациентам, получающим антитромбоцитарную терапию (особенно двойную), перед проведением каких-либо вмешательств (полипэктомии, колоноскопии, экстракции зубов и др.) следует отменять ее на несколько дней для профилактики геморрагических осложнений. Особенно это касается пациентов, недавно перенесших ОКС, стентирование коронарных артерий. Таким больным показана двойная антитромбоцитарная терапия в абсолютном большинстве случаев, даже при эндоскопических и других небольших вмешательствах. Вместе с тем доказано, что потенциальный вред от кардиоваскулярных событий значительно превосходит таковой от возможных геморрагий и их последствий, если пациенту дополнительно назначен ИПП.

Выбор АСК-содержащего препарата
В последние годы активно дискутируется вопрос об оптимальных дозах АСК, обеспечивающих адекватный антитромбоцитарный эффект и профилактику сердечно-сосудистых осложнений. При повышении дозы пропорционально возрастает риск желудочно-кишечных осложнений, в том числе и кровотечений.
Результаты метаанализа 65 исследований, включавших около 60 тыс. пациентов, показали, что АСК в низких дозах (75-100 мг/сут) при длительной терапии не менее эффективно предотвращает риск кардиоваскулярных событий, чем использование препарата в средних (160-325 мг/сут) и высоких (500-1500 мг/сут) дозах. Наряду с этим применение АСК в дозах свыше 200 мг/сут сопровождалось достоверным повышением риска развития кардиоваскулярных событий у пациентов с ОКС на 23% по сравнению с теми, кто принимал АСК в низких дозах (<100 мг/сут). При повышении дозы АСК с 75 до 160 мг/сут частота желудочно-кишечных кровотечений возрастала в 2 раза, а при повышении до 325 мг/сут – в 4 раза.
Оптимальной дозой АСК с доказанным антитромботическим эффектом при минимальном риске осложнений признана суточная доза препарата 75 мг/сут. Исключения составляют неотложные состояния (ОКС, острый ишемический инсульт), когда необходима быстрая блокада тромбоксана А2. В таком случае рекомендуется однократный прием АСК в дозе 162-325 мг.
В настоящее время на рынке Украины представлены несколько лекарственных форм АСК: обычная, кишечнорастворимая и комбинированная. Кишечнорастворимая форма АСК теоретически предусматривает уменьшение воздействия на слизистую оболочку желудка, поскольку благодаря специальному покрытию не взаимодействует с нею, а растворяется лишь в кишечнике. Однако известно, что неблагоприятные эффекты АСК как раз в большей степени обусловлены не местным (при контакте с желудком), а системным воздействием (угнетение синтеза простагландинов). В связи с чем такая форма АСК не может полностью решить проблему устранения побочных эффектов.
Это подтвердили и результаты исследований, в которых было показано, что риск возникновения кровотечений из верхних отделов ЖКТ был одинаков при использовании как кишечнорастворимой, так и обычной формы АСК. Исследование N. Hiroaki и соавт. (2009), посвященное изучению частоты образования дефектов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема различных лекарственных форм низкодозовых препаратов АСК (растворимых и покрытых оболочкой энтеросолюбильных таблеток), продемонстрировало, что формирование эрозий слизистой оболочки ЖКТ было зафиксировано у 54 из 98 пациентов (60,7%), принимающих растворимые таблетки АСК, и у 38 из 101 больного (37,6 %), получавших АСК в форме энтеросолюбильных таблеток. Авторы исследования пришли к выводу, что прием кишечнорастворимых таблеток АСК сопровождается достоверно меньшей вероятностью развития эрозий, чем при приеме шипучих таблеток (р=0,0015), но не отражается на вероятности развития язвенных дефектов (частота формирования язвенных дефектов была одинаковой как на фоне приема растворимых (шипучих), так и энтеросолюбильных таблеток АСК).
Представляет интерес комбинированная форма АСК, которая, помимо основного вещества, для уменьшения гастротоксичности содержит невсасывающийся антацид, – препарат Кардиомагнил (Nycomed, Дания). Препарат выпускается в двух дозировках: 75/15,2 и 150/30,39 мг АСК и гидроксида магния соответственно.
К основным преимуществам Кардиомагнила можно отнести такие:
– оптимальную дозу АСК, достаточную для обеспечения необходимого антитромбоцитарного эффекта как для длительного применения (75 мг) при минимальных побочных эффектах, так и для острых состояний, требующих более высоких доз (150 мг);
– включение в состав препарата гидроксида магния, который даже в небольшой дозе способен частично нейтрализовать соляную кислоту желудочного сока, защищая тем самым слизистую оболочку желудка от повреждения. Благодаря невысокой дозе гидроксид магния безопасен, не вызывает диарею, метеоризм и другие побочные эффекты, не влияет на всасываемость АСК в отличие от антацидных препаратов;
– быстроту наступления эффекта;;
– безопасность при длительном применении;
– выраженное гастропротекторное действие.
ББлагодаря быстроте наступления гастропротекторного эффекта Кардиомагнил способен быстро устранить симптомы АСК-индуцированной гастропатии без отмены АСК, если им заменить обычную форму АСК.
Кардиомагнил может использоваться не только в качестве препарата для первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных событий, но и в качестве средства, позволяющего одновременно снизить частоту побочных воздействий АСК.
Таким образом, антитромбоцитарная терапия является обязательной составляющей лечения и профилактики многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Такое лечение может сопровождаться побочными явлениями со стороны верхних отделов ЖКТ. Вместе с тем во многих случаях можно избежать или предотвратить вышеуказанные нежелательные побочные эффекты благодаря применению комбинированного препарата, содержащего АСК и невсасывающийся антацид, – Кардиомагнила.

Список литературы находится в редакции.

Номер: № 10 Червень - Медична газета "Здоров’я України"