27 березня, 2015
Габапентин в купировании боли
Габапентин (1-(аминометил)-циклогексануксусная кислота) является
структурным аналогом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и изначально был
зарегистрирован в 1994 г. как антиэпилептическое средство, а вскоре показал
способность купировать нейропатическую боль при постгерпетической невралгии
(ПГН) (A.Z. Segal и соавт., 1996; H. Rosner и соавт., 1996), полиомиелитной
нейропатии (J.J. Zapp, 1996) и симпатической рефлекторной дистрофии (G.A.
Mellick, 1997). В дальнейшем результаты плацебо-контролируемых клинических
исследований (РКИ) подтвердили наличие у габапентина болеутоляющего эффекта при
диабетической нейропатии (M. Backonja и соавт., 1998) и рефлекторной
симпатической дистрофии (M. Rowbotham и соавт., 1998), а эксперименты на
животных моделях позволили определить некоторые механизмы аналгетического
действия препарата (M.J. Field, 1997; Y. Lu, 1999).
Однако спектр его использования в клинической практике остается предметом
дискуссий. В этой статье систематизированы данные опубликованных клинических
наблюдений, исследований и экспериментов с целью определения симптомов, которые
лучше всего реагируют на назначение габапентина, а также выяснения других
аспектов применения этого препарата для купирования нейропатической боли
различного происхождения.
Клинический опыт
Постгерпетическая невралгия
Первое упоминание о способности габапентина облегчать постгерпетическую боль
относится к 1996 г.: в журнале Neurology был опубликован (A.Z. Segal et al.)
клинический случай уменьшения выраженности жгучей боли в области дерматома Т4 на
фоне приема габапентина в дозе 900 мг/сут у 77-летней пациентки, перенесшей 3
месяца назад острую фазу опоясывающего лишая. В дальнейшем подобные результаты
докладывались и другими авторами (H. Rosner, 1996; V.A.I. Filadora, 1999; J.M.
Rosenberg, 1997). В 1998 г. болеутоляющий эффект габапентина при ПГН изучался в
рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (M. Rowbotham et al.).
Пациенты с ПГН были рандомизированы на 2 группы: получавших габапентин (n=113) и
плацебо (n=116). За 8-недельный курс лечения пациенты, принимавшие габапентин
(максимальная суточная доза – 3600 мг), отметили существенное облегчение
выраженности боли (в среднем с 6,3 до 4,2 балла по 10-балльной шкале), тогда как
в группе плацебо уменьшение выраженности боли составило в среднем 0,5 балла.
Кроме того, на фоне приема габапентина больные лучше спали и отметили повышение
качества жизни. Однако дизайн этого исследования не предусматривал отмены
трициклических антидепрессантов и опиоидных аналгетиков, если пациенты принимали
их до распределения в группы. Как считают M. Rowbotham (1991) и W.S. Kingery
(1997), поскольку и те, и другие препараты эффективны в купировании ПГН, по
результатам данного исследования трудно оценить эффект габапентина. Габапентин
мог влиять на ПГН посредством потенцирования эффектов трициклических
антидепрессантов и/или опиатов. В экспериментальных исследованиях габапентин
усиливал антиноцицептивное действие морфина (M. Shimoyama и соавт., 1997). Тем
не менее результаты исследования M. Rowbotham и соавт. позволили предположить,
что габапентин целесообразно назначать для купирования ПГН.
Диабетическая нейропатия
Болевые проявления при диабетической нейропатии регрессировали на фоне приема
габапентина как в отдельных клинических наблюдениях, так и в
плацебо-контролируемых исследованиях. В многоцентровом РКИ (группа габапентина –
84 пациента, группа плацебо – 81) на фоне монотерапии габапентином (исключая
эффекты параллельно принимаемых ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты или
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС) отмечено уменьшение
выраженности боли при диабетической нейропатии в среднем с 6,4 до 3,9 балла по
10-балльной шкале, тогда как в контрольной группе результат составил в среднем
6,5-5,1 балла (M. Backonja, 1998). Также в группе габапентина было отмечено
улучшение характеристик сна и качества жизни. Важно отметить, что в обоих
упомянутых РКИ у пациентов с диабетической нейропатией и ПГН учитывалась только
общая выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), но не изучалось
влияние габапентина на отдельные проявления нейропатической боли, такие как
аллодиния (извращенное восприятие, возникновение болевого ощущения в ответ на
воздействие неболевого раздражителя) или гипералгезия (аномально высокая
чувствительность к болевым стимулам).
Рассеянный склероз
Свойство габапентина облегчать боль у пациентов с рассеянным склерозом было
отмечено в ряде клинических наблюдений (L.M. Samkoff, 1997; M.K. Houtchens,
1997; O.A. Khan, 1998; C. Solaro, 1998). В двух открытых неконтролируемых
исследованиях (M.K. Houtchens; C. Solaro, 1998) габапентин в дозе до 1200 мг/сут
уменьшал выраженность болезненных тонических спазмов, дизестезий и парестезий.
На фоне приема препарата пароксизмальные болевые ощущения пульсирующего,
колющего характера, а также связанные с судорогами, редуцировались в большей
мере, чем ноющая тупая боль. Для дальнейшего изучения болеутоляющего эффекта
габапентина при рассеянном склерозе требуется проведение РКИ.
Нейропатическая боль при онкологических заболеваниях
В неконтролируемом клиническом исследовании (A. Caraceni и соавт., 1999) 22
пациентам с онкопатологией, которые лишь частично отвечали на терапию опиатами,
дополнительно к этим препаратам назначали габапентин. В результате выраженность
жгучей боли уменьшилась в среднем с 5,1 до 2 баллов, а частота эпизодов
стреляющей боли – с 7,2 до 2,2 балла в сутки. У 7 из 9 пациентов исчезла
аллодиния. Хотя в исследовании не учитывались дозы принимаемых опиатов и другие
назначения, его результаты выглядят обнадеживающими для онкологических пациентов
с резистентной нейропатической болью.
Другие случаи применения габапентина
В литературе найдены сообщения об отдельных клинических случаях, когда прием
габапентина способствовал облегчению боли при рефлекторной симпатической
дистрофии (G.A. Mellick, 1997), эритромелалгии (T. McGraw, 1997), идиопатической
невралгии тройничного нерва (T.C. Sist, 1997), периферической нейропатии (T.C.
Sist, 1997; M. MaCafferey, 1998), нейропатии после торакотомии (T. McGraw,
1999), а также при центральных болевых синдромах (M.D. Merren, 1998; T.J. Ness,
1998), синдроме Гийена-Барре (острый первичный идиопатический полирадикулоневрит)
(A. Khatri, 1997) и миалгиях у онкологических больных, получающих химиотерапию
таксанами (van H. Deventer, 1999). По данным этих публикаций, габапентин
наиболее эффективно облегчал нейропатическую боль режущего и жгучего характера.
В открытом неконтролируемом исследовании N. Attal и соавт. (1998) у 18 пациентов
с нейропатической болью центрального или периферического генеза изучалось
влияние габапентина на отдельные характеристики спонтанной и стимулированной
боли. В максимальной дозе 2400 мг/сут препарат умеренно редуцировал спонтанную
пароксизмальную боль, а также холодовую и тактильную аллодинию. В то же время
габапентин не влиял на порог восприятия механических и тепловых стимулов, не
уменьшал выраженность механической и тепловой гипералгезии.
Из приведенных клинических случаев и РКИ можно заключить, что габапентин
наиболее эффективно подавляет спонтанную пароксизмальную боль режущего и жгучего
характера, а также устраняет проявления холодовой и тактильной аллодинии. Тупая
ноющая боль и гипералгезия хуже поддаются терапии габапентином. Важным (но не
окончательным) также является вывод о том, что тип болевых симптомов определяет
ответ на прием габапентина в большей мере, чем их этиология. Клинический опыт
применения габапентина в качестве противоболевого средства суммирован в таблице.
Экспериментальные данные
В экспериментах на животных изучались эффекты габапентина в отношении
отдельных характеристик нейропатических болевых синдромов, таких как болевой
порог, аллодиния и гипералгезия.
Болевой порог
В полном соответствии с результатами клинических исследований габапентин не
изменял порог болевой чувствительности на животных моделях нейропатической боли
(J.C. Hunter, 1997), острой боли при артрите (Y. Lu, 1999),
формалин-индуцированного (N. Shimoyama, 1997; M.H. Yoon, 1999) или термического
повреждения (J.H. Jun, 1998). Препарат усиливал ответ нейронов задних рогов
спинного мозга на болевые импульсы, поступающие по афферентным нервным волокнам
С- и As-типа, но не усиливал ответ на импульсацию с волокон Ab-типа у здоровых
крыс (L.C. Stanfa, 1997). Однако у животных с проявлениями воспаления габапентин
дозозависимо снижал возбудимость нейронов задних рогов в ответ на болевую
импульсацию с волокон С-типа, но не Ab-типа. Подобный выборочный эффект
габапентина получен и на модели селективного лигирования корешков спинномозговых
нервов (V. Chapman, 1998).
Аллодиния
На животных моделях повреждения нервов и тканей (M.J. Field, 1997; J.C.
Hunter, 1997; S.Abdi, 1998, H.L. Pan, 1999), а также диабетической нейропатии
(M.J. Field, 1999) габапентин убедительно продемонстрировал способность
редуцировать механическую и холодовую аллодинию. В тех дозах, которые
обеспечивали антиаллодинический эффект, габапентин не влиял на порог восприятия
боли.
Гипералгезия
Системное или интратекальное (в полость позвоночного канала) введение
габапентина животным с повреждениями нервов и тканей (M.J. Field, 1997; W.H.
Xiao, 1997), термическим поражением (J.H. Jun, 1998; D.L. Jones, 1998),
гипералгезией, вызванной введением субстанции Р (B.J. Patridge, 1998) и острым
артритом (Y. Lu, 1999) приводило к редукции механической и термической
гипералгезии. Предварительное введение габапентина животным также предотвращало
развитие гипералгезии, что свидетельствует в пользу превентивного эффекта
препарата.
Эффект габапентина в отношении гипералгезии по-видимому опосредован центральным
механизмом, поскольку интратекальные инъекции препарата обеспечивали эффект
такой же степени выраженности, как при системном применении. Следует отметить,
что, несмотря на результаты экспериментальных работ, в клинической практике
назначение габапентина пациентам с нейропатической болью никак не влияло на
гипералгезию (N. Attal, 1998).
Данных о влиянии габапентина на характеристики спонтанной боли у животных нет.
Потенциальные механизмы аналгетического действия габапентина
Для нейропатических болевых синдромов характерны такие клинические
проявления, как спонтанная боль, аллодиния, гипералгезия и суммация боли.
Нейропатическая боль обычно плохо отвечает на терапию НПВП и опиатами. Известны
периферические и центральные механизмы развития нейропатической боли (M. Devor,
1991; J. Mao, 1995). Аномальная активация натриевых каналов нейронов на
периферии обусловливает генерацию эктопических разрядов; по всей видимости, этот
механизм отвечает за возникновение спонтанной пароксизмальной боли. Центральный
механизм реализуется за счет повышения чувствительности (сенситизации) нейронов
задних рогов спинного мозга к повторяющейся аномальной ноцицептивной импульсации
из поврежденных нервов и периферических тканей. Этот механизм отвечает как за
появление, так и за хронизацию боли. Причиной центральной сенситизации считается
активация в ЦНС N-метил-d-аспартатных (NMDA) рецепторов глутаматом/аспартатом.
Уменьшение тормозного влияния на спинномозговые нейроны вследствие дефицита ГАМК
также приводит к центральной гиперчувствительности. Парадокс состоит в том, что
аналгетические эффекты габапентина скорее всего не связаны с влиянием препарата
на известные механизмы формирования нейропатической боли.
Как показали исследования in vitro на культуре нейронов, габапентин не способен
блокировать потенциалы действия, вызванные активацией натриевых каналов (D.M.
Rock, 1993). С этими данными соотносятся результаты экспериментов,
свидетельствующие о том, что скорость проведения ноцицептивного импульса по
волокнам С- и Ad-типа, как и их ответ на болевую стимуляцию, не изменялись на
фоне введения габапентина здоровым крысам. В то же время препарат дозозависимо
(в диапазоне доз 30-90 мг) подавлял эктопическую импульсацию у животных с
частично лигированным седалищным нервом. На этой же модели при введении
габапентина получено дозозависимое подавление механической аллодинии. Эффект
селективного блокирования эктопических импульсов с поврежденных нервов,
отмеченный у габапентина в этих экспериментах, был схож с эффектом от системного
введения лидокаина (M. Devor, 1992). В полном противоречии с этими данными
габапентин в дозе 50 мг/кг при системном применении не влиял на эктопическую
болевую импульсацию у крыс с селективным лигированием корешков спинномозговых
нервов, хотя в такой же дозе эффективно ослаблял механическую аллодинию.
Результаты этого исследования являются сильным аргументом против в вопросе о
наличии у препарата периферического механизма влияния на аллодинию.
Габапентин как структурный аналог ГАМК легко проникает через
гемато-энцефалический барьер при системном назначении (K.L. Gao, 1993), однако
не связывается с рецепторами к ГАМК (N. Suman-Chauhan, 1993; C.P. Taylor, 1998).
Хотя габапентин может влиять на синтез и высвобождение этого нейромедиатора, он
не участвует в процессах захвата и метаболизации эндогенной ГАМК (T.Z. Su, 1995;
A. Goldlust, 1995). Установлено, что антиаллодинический эффект габапентина не
уменьшается под влиянием антагонистов ГАМК-рецепторов (J.H. Hwang, 1997). В
связи с этим становится понятным, что антиаллодинический эффект препарата,
подтвержденный в экспериментах, скорее всего не связан с усилением тормозных (ГАМК)
влияний на ЦНС или со стимуляцией выработки эндогенной ГАМК.
NMDA-рецептор представляет собой сложный молекулярный комплекс, который включает
основной глутамат-связывающий сайт (его агонистом является
D-серин) и несколько регуляторных сайтов, в частности глицин-связывающий. На
моделях формалин-индуцированной ноцицепции, а также у животных с гипералгезией,
вызванной субстанцией-Р, активацией NMDA-рецепторов или термическим
повреждением, габапентин показал себя как антагонист глицинового сайта
NMDA-рецепторов; его антигипералгетический эффект блокировался введением
D-серина. Однако специальные молекулярные исследования не выявили каких-либо
взаимодействий габапентина с NMDA-рецепторами (D.M. Rock, 1993; C.P. Taylor,
1998).
Габапентин-специфический сайт впервые был обнаружен в ЦНС (N. Suman-Chauhan,
1993), а позднее идентифицирован как a2d-субъединица потенциал-зависимых
кальциевых каналов (N.S. Gee, 1996). Кроме габапентина, с этой субъединицей
может связываться S-изомер прегабалина. Высказывались предположения, что
габапентин уменьшает гипералгезию посредством связывания с этим сайтом,
поскольку было показано, что S-изомер прегабалина оказывает схожий
антигипералгетический эффект. Хотя участие потенциал-зависимых кальциевых
каналов в механизме возникновения гипералгезии считается доказанным (A.B.
Malmberg, 1994), трудно представить, что эффекты габапентина в отношении
гипералгезии и аллодинии обусловлены только этим его свойством. Кроме того,
специфичность габапентина в отношении блокирования кальциевых каналов не
изучена, а средние дозы габапентина, которые применялись в клинических
исследованиях, в несколько сот раз превышают дозы специфических блокаторов
кальциевых каналов.
Таким образом, механизмы аналгетического действия габапентина остаются неясными.
Габапентин не взаимодействует напрямую с NMDA- и ГАМК-рецепторами. Хотя
габапентин может модулировать синтез ГАМК, этот механизм скорее всего не
является основным, поскольку блокирование ГАМК-рецепторов не влияет на
антиаллодинический эффект препарата. Также противоречивыми являются данные о
периферическом механизме, связанном с подавлением аномальной активации натриевых
каналов. Причинно-следственная связь между взаимодействием габапентина/прегабалина
с a2d-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов и болеутоляющим
эффектом препаратов не подтверждена. В экспериментах на животных показана
определенная схожесть антигипералгетического эффекта габапентина и антагонистов
NMDA-рецепторов (J. Mao, 1992). Приведенные данные дают повод предположить, что
a2d-субъединица потенциал-зависимых кальциевых каналов и NMDA-рецепторы играют
ключевую роль в развитии и поддержании гипералгезии. Однако в поддержку этой
гипотезы накоплено мало информации.
Клинические аспекты применения габапентина как аналгетика:
сомнения и перспективы
В ограниченном числе клинических наблюдений и исследований габапентин
показал себя как многообещающее средство для уменьшения выраженности
нейропатического болевого синдрома. Однако не вполне понятными остаются
некоторые аспекты: эффективность препарата, показания к его назначению, профиль
побочных явлений, а также сравнительные характеристики габапентина и других
противоболевых средств.
Можно ли считать габапентин универсальным аналгетиком?
По данным экспериментальных и клинических исследований, габапентин не
изменяет пороги болевой чувствительности, поэтому вряд ли может претендовать на
роль стандартного аналгетика наподобие опиатов, которые проявляют свой
болеутоляющий эффект за счет повышения порогов восприятия боли. Не получены
данные об эффективности габапентина при ноцицептивной боли (обусловленной
воздействием повреждающих раздражителей на периферические болевые рецепторы,
расположенные в различных тканях). Зато при нейропатической боли (вызванной
органическим поражением различных отделов нервной системы, ответственных за
проведение ноцицептивных импульсов и формирование болевого ощущения) препарат в
двух РКИ (M. Backonja
и соавт., 1998; M. Rowbotham и соавт., 1998) показал умеренный, но статистически
достоверный болеутоляющий эффект у больных с диабетической нейропатией и ПГН.
Однако в этих исследованиях выраженность боли оценивалась как общая сумма баллов
по ВАШ, но не изучалось влияние габапентина на отдельные симптомы: спонтанную
боль, аллодинию и гипералгезию, а также на показатели психического и физического
состояния пациентов. В неконтролируемых открытых исследованиях показана
способность габапентина редуцировать спонтанную боль, а также термическую и
механическую аллодинию независимо от этиологии болевого синдрома. Особенно
эффективно габапентин купировал пароксизмальную боль режущего и жгучего
характера. Остается неясным, влияет ли габапентин на гипералгезию. Для
подтверждения данных, которые были получены в единичных клинических наблюдениях
и небольших исследованиях, требуется провести более масштабные РКИ.
Побочные эффекты габапентина
В сравнении с другими адъювантными аналгетиками габапентин рассматривается
как хорошо переносимый препарат с меньшим количеством побочных эффектов и
минимальным спектром лекарственных взаимодействий. В открытом исследовании
безопасность габапентина изучалась у пациентов с эпилепсией (M.J. McLean, 1999).
В дозах, превышающих 1800 мг, препарат переносился больными достоверно лучше,
чем в дозах менее 1800 мг, и этот результат все еще ждет логичного объяснения.
48,3% (2216) пациентов отметили у себя следующие побочные эффекты: сонливость
(15,2%), головокружение (10,9%), астению (6%), головную боль (4,8%), тошноту
(3,2%), атаксию (2,6%), увеличение массы тела (2,6%) и ослабление зрения (2,1%).
В общей сложности 10,6% участников исследования (234 из 2216) прекратили прием
габапентина по причине побочных эффектов. В данном исследовании не сравнивалась
безопасность габапентина и других противоэпилептических средств, не
анализировалось влияние побочных эффектов на результативность лечения эпилепсии.
Схожий профиль побочных эффектов наблюдался в исследованиях, где пациенты
получали габапентин для коррекции болевого синдрома: головокружения (24%),
сонливости (23-27%), нарушения сознания (8%) и атаксии (7%) (M. Backonja et al.,
1998; M. Rowbotham et al, 1998). В единичных случаях докладывалось о развитии на
фоне приема габапентина полинейропатии (H.J. Gould, 1998) и психомоторного
возбуждения (M.K. Childers, 1997). Лишь в одном исследовании напрямую
сравнивались габапентин и амитриптилин – широко применяемое адъювантное средство
для купирования нейропатической боли (C.M. Morello, 1999). Преимущества
габапентина не подтвердились. У пациентов, получавших габапентин, чаще
отмечались седация и головокружение, в то время как на сухость во рту чаще
жаловались больные, принимавшие амитриптилин. При этом пациенты обеих групп
хорошо переносили лечение и достигли сравнимых уровней купирования боли.
Обладает ли габапентин преимуществами перед другими адъювантными
аналгетиками?
Было проведено лишь одно рандомизированное двойное слепое перекрестное
исследование, в котором сравнивалась эффективность габапентина и амитриптилина у
пациентов с болевыми проявлениями диабетической нейропатии (C.M. Morello, 1999).
Эффект облегчения боли от умеренного до выраженного был отмечен у 52% больных
(11 из 21), получавших габапентин (в средней суточной дозе 1565 мг), и у 67%
пациентов (14 из 21) группы амитриптилина (средняя суточная доза – 59 мг). В
этом небольшом исследовании не подтвердились преимущества габапентина перед
амитриптилином. Прямое сравнение влияния препаратов на отдельные симптомы
нейропатической боли не проводилось, поэтому не было выяснено, обладает ли
габапентин более высокой эффективностью в отношении купирования нейропатической
боли определенного характера, в частности жгучей и спонтанной пароксизмальной
боли. Профиль побочных эффектов этих двух терапевтических режимов статистически
достоверно не отличался.
Таким образом, габапентин проявил себя как эффективное средство для облегчения
нейропатической боли, связанной с диабетической нейропатией, ПГН, рассеянным
склерозом и онкопатологией. В частности, препарат способен купировать спонтанную
пароксизмальную боль жгучего и режущего характера, а также уменьшать
выраженность холодовой и тактильной аллодинии. Тупая, ноющая боль и гипералгезия
в меньшей мере отвечают на терапию габапентином. Результаты экспериментальных
исследований в основном соотносятся с клиническими данными.
В частности, и клинические, и экспериментальные исследования четко подтвердили
наличие у габапентина антиаллодинического эффекта и отсутствие влияния препарата
на болевые пороги. Однако для дальнейшего изучения клинических эффектов
габапентина в отношении отдельных симптомов нейропатической боли требуется
провести масштабные клинические исследования с тщательно продуманным протоколом.
Anesth. Analg. 2000; 91: 680-7.
Перевод с англ. Дмитрия Молчановаu>