27 березня, 2015

Генітальний герпес – погляд на проблему

Автори:

Л.С. Осипова, к.м.н., кафедра клінічної імунології і алергології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, С.Я. Сольський, к.м.н., кафедра акушерства і гінекології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Т.В. Сольська, к.м.н., головний імунолог клінічної лікарні «Феофанія», м. Київ

Проблеми діагностики і лікування вірусних інфекцій є одними з найбільш важких завдань для сучасної медицини. В основному це зумовлено поширенням вірусів, труднощами діагностики, внутрішньоклітинною персистенцією збудників, їхньою участю у процесах імуногенезу.

Л.С. Осипова Так, частка інфікованих вірусом простого герпесу (ВПГ) становить близько 90% загальної популяції Землі. В останні роки поряд із збільшенням частоти усіх захворювань, що передаються статевим шляхом, зросла частота генітального герпесу. При цьому близько 33% інфікованих ВПГ страждають генітальним герпесом, а серед жінок репродуктивного віку він зустрічається в 7-40% спостережень.
У Росії, за різними оцінками, близько 30 мільйонів людей хворіють на генітальний герпес і щорічно з’являється до 910 тис. нових випадків цієї інфекції (М.А. Гомберг, 2006).
Небезпека герпетичної інфекції полягає в її прямій онкогенній дії, а також непрямому канцерогенному ефекті, який проявляється в порушенні функції клітинних протоонкогенів, що призводить до виникнення злоякісних новоутворень шийки матки і піхви у жінок, а також передміхурової залози – у чоловіків.
Безсимптомне носійство вірусу у жінок є чинником ризику звичних викиднів і вродженої герпетичної інфекції у дітей у 75% випадків.
Крім того, доведений механізм імунодепресивної дії вірусів герпесу з утворенням циркулюючих імунних комплексів, що може призводити до ураження сперматозоїдів у чоловіків у вигляді іммобілізації гамет і утворення антиспермальних антитіл. Останнє, зокрема, відносять до факторів ризику розвитку чоловічої безплідності.
У 1999 р. Л.Н. Хахалін зробив висновок про те, що у пацієнтів з рецидивуючою генітальною герпетичною інфекцією є специфічний імунодефіцит, в основі якого лежить унікальна здатність активних вірусів та вірусів, що перебувають у процесі реплікації виробляти білок, здатний блокувати гени системи HLA і відповідно перешкоджати контролю імунної системи над інфекцією.
Ці дані підтверджені виявленням певних антигенів системи HLA при типових і безсимптомних формах генітального герпесу (CW4, A1, B8, DR2, B27, CW2, B41, B16, B35).
Встановлено, що первинне інфікування вірусом простого герпесу 1 типу відбувається в ранньому дитячому віці (періоді новонародженості). Прийнято вважати, що більше ніж 90% дорослого населення інфіковані ВПГ 1 типу. В 40% випадків первинне інфікування ВПГ 1 типу відбувається повітряно-крапельним шляхом. Передача ВПГ 2 типу відбувається переважно статевим (контактним) шляхом. Вхідними воротами служать неушкоджені слизові оболонки й ушкоджена шкіра.
В етіології генітального герпесу основне значення має ВПГ 2 типу. Однак збудником генітального герпесу може бути сполучення ВПГ 1 і 2 типу або моноінфекція ВПГ 1 типу. На сьогодні роль ВПГ 1 типу в етіології генітального герпесу збільшилася до 30-50%.
Після адсорбції вірусу на поверхні клітини-мішені відбувається його «роздягання», усередину клітини проникає ДНК, що ініціює продукцію нуклеїнових кислот і протеїнів «дочірніх» вірусів. Нові сформовані віріони залишають клітину, вражаючи навколишні тканини. Поза клітиною вірус перебуває протягом досить нетривалого періоду (від 1 до 4 год). Тривалість існування віріонів ВПГ у середньому становить 3 доби. Інкубаційний період коливається від 1 до 10 днів.
Вірус розмножується в ядрі клітини-мішені, дозріваючи шляхом брунькування на ядерній мембрані. Після інфікування клітини синтез нових вірусних білків починається через 2 год, і максимальна їхня кількість накопичується через 8 год. Інфекційні віріони з’являються через 10 год і досягають найбільших титрів через 15 год.
Перша генерація «дочірніх» вірусних часток починає надходити в навколишнє середовище (міжклітинний простір, кров, лімфу й інші біологічні середовища) приблизно через 18 год. Це легко простежується в клінічній практиці у випадку неконтрольованих процесів (наприклад, при вітряній віспі, оперізуючому герпесі, генералізації ВПГ-інфекції) – елементи герпетичної висипки виникають на шкірі або слизових оболонках поетапно, хвилями.
Однією з найважливіших біологічних властивостей герпесвірусів є здатність до латентного (неактивного) існування в організмі людини. Латентна інфекція є результатом персистенції вірусу в клітинах гангліїв нервової системи. Увійшовши в контакт із нейро-клітинними з’єднаннями, вірус починає пересуватися провідником чутливого нерва вбік регіонарного ганглія. У межах провідників і нервових клітин ганглія герпесвіруси трансформуються в безоболонкові частинки, які тривалий час безсимптомно перебувають у нервових клітинах ганглія. Під впливом стресів, гормональних порушень, ультрафіолетового або радіоактивного опромінення, тяжких захворювань, зниження місцевої й загальної реактивності організму відбувається активація вірусних часток.
Активовані частинки залишають нервову клітину ганглія й починають активний рух у зворотному напрямку, перетворюючись у зрілу вірусну частку, здатну до репродукції.
Іншим механізмом рецидиву генітальної герпетичної інфекції є постійна репродукція й вивільнення вірусу із сакральних гангліїв. При перевищенні певного порогу вмісту вірусних часток швидко розвивається клінічна форма інфекції.
Схильність генітального герпесу до рецидивів підтверджується даними епідеміологічних досліджень. Так, близько 30 млн дорослих у США страждають на рецидивуючий генітальний герпес, а щорічно реєструється більше ніж 500 тис. нових випадків захворювання. При цьому у переважній більшості спостережень (80-95%) рецидивуючий перебіг генітального герпесу має субклінічні форми.
Найбільшу значимість у виникненні рецидивів герпесу має персистенція вірусів у гангліях нервової системи, що виникає в результаті ослаблення місцевого або загального імунітету.
Реакції імунної системи людини у відповідь на інфікування ВПГ включають появу антитіл, а також активацію механізмів клітинного захисту та синтез інтерферонів (ІФН).
При герпетичній інфекції виникає первинна і вторинна імунна відповідь. Первинною є продукція антитіл при першому контакті з конкретним герпесвірусом. У цьому випадку протигерпетичні антитіла починають утворюватися з 4-го дня після контакту імунної системи з антигенами вірусу. Спочатку утворюються імуноглобуліни класу М, які зв’язують вільні віріони, вкриваючи їхню поверхню та сприяючи розпізнаванню віріонів фагоцитуючими клітинами. Після презентації антигенів імунокомпетентним клітинам починається утворення антитіл класу IgG (з 14-го дня). Цей вид антитіл більш ефективний у стримуванні та ліквідаціїї герпесвірусної інфекції.
Термін «життя» IgМ у середньому становить 7 днів. У зв’язку з цим стійке підвищення їх титру протягом перших двох тижнів захворювання свідчить про первинну інфекцію. Термін життя протигерпетичних IgG становить у середньому 21 день. У разі продовження підвищення титру IgG після четвертого тижня від початку інфекції слід вважати, що розвиток первинної інфекції триває.
При вторинній герпесвірусній інфекції практично відразу ж удається зареєструвати підвищений рівень імуноглобулінів класу G.
Необхідно відзначити, що серологічне визначення титру антитіл не завжди є вірогідним показником перебігу інфекції. Так, в осіб, інфікованих ВПГ, існує довічна присутність антитіл і, як правило, невідповідність титру антитіл і клінічних проявів захворювання.
Іншим важливим фактором імунологічного захисту є природні «клітини-вбивці» (NK – Natural killer cells) – це збірна назва групи лімфоцитів, які призначені для руйнування вільно циркулюючих віріонів. При герпетичній інфекції їх оболонка вкрита протигерпетичними антитілами класів IgM та IgG.
Усі люди генетично розрізняються за активністю й потенціалом NK-системи. Активність NК збільшується у 20-100 разів у присутності адекватної кількості ІФН та інтерлейкіну-2. Тому одним із методів посилення системи NК-клітин у хворих є застосування препаратів інтерферонів та індукторів інтерферонів.
Специфічні «клітини-вбивці», цитотоксичні Т-лімфоцити з фенотипом СD8+ є найбільш спеціалізованими клітинами, які знищують усі віріони, що знаходяться у крові, у міжклітинному просторі та руйнують усі інфіковані клітини.
Вважається, що у хворих з рецидивуючими герпес-вірусними інфекціями є ізольований або комбінований дефект імунітету – специфічний імунодефіцит.
Численними дослідженнями доведено порушення різних ланок імунної системи під час рецидивів герпетичної інфекції:
· недостатній синтез протигерпетичних гаплотипоспецифічних імуноглобулінів G та/або зниження авідності («міцності зв’язування») антитіл-імуноглобулінів М;
· на піку віремії при численних рецидивах інфекції рівень гамма-інтерферону майже у два рази нижчий від вікової норми;
· порушення синтезу гаплотипоспецифічних Т-кілерів.
Інтерферони найбільш активні по відношенню до тих віріонів, які перебувають у процесі репродукції. Інтерферони стримують процес розмноження й знижують концентрацію вірусу в тканинах. Однак екзогенно привнесені інтерферони мають короткостроковий ефект, а активність і кількісний резерв ендогенних інтерферонів у кожної людини генетично індивідуальний.
Найбільшу небезпеку в плані поширення інфекції становить комбінація рецидивуючого генітального герпесу з іншими захворюваннями, які передаються статевим шляхом.
Таким чином, основними етапами патогенезу герпетичної інфекції є розмноження в місці інокуляції, рецидивування поблизу місця первинного ураження, інфікування сенсорних гангліїв вегетативної нервової системи, довічна персистенція інфекції, ураження імунокомпетентних клітин і вторинний імунодефіцит, прогредієнтний перебіг (збільшення тяжкості захворювання з часом).
Лікування хворих з рецидивуючим герпесом на сучасному етапі включає використання аналогів нуклеозидів в епізодичному та превентивному (супресивному) режимі. Епізодична терапія полягає у пероральному прийомі препаратів у момент загострення інфекції. Для більшості хворих із частими рецидивами превентивна терапія більш доцільна, ніж епізодичне лікування.
За останні 10 років збільшилася кількість досліджень, у яких показано, що культури ВПГ 2 типу, одержані від пацієнток із рецидивами генітального герпесу на тлі тривалої супресивної терапії (більше 4 місяців), мають резистентність до ацикловіру. Під час безсимптомного вірусовиділення виникає можливість інфікування статевих партнерів.
Лікування генітального герпесу спрямоване на елімінацію вірусу шляхом застосування двох основних методів – хіміотерапії (аномальними нуклеозидами) та імунотерапії, які, як правило, використовуються в комбінації, і допоміжних методів, таких як застосування препаратів, що зменшують інтоксикацію й сенсибілізацію організму (ентеросорбентів, гепатопротекторів), вітамінотерапії, і, тільки при значному ексудативному компоненті, – інгібіторів простагландинів (нестероїдні протизапальні препарати, наприклад мелоксикам).
Імунотерапія є одним з найважливіших методів лікування герпетичної інфекції, тому що в такий спосіб можна впливати на імунну відповідь.
Протигерпетична імунна відповідь розвивається при першому контакті з антигенами ВПГ протягом 14-28 днів, в організмі послідовно утворюються неспецифічні альфа-, бета- та гамма-інтерферони, специфічні протигерпетичні антитіла, а також підсилюється активність Т-кілерів і природних кілерів. Це дозволяє перервати репродукцію вірусу й призводить до клінічного видужання. У разі дефекту в різних ланках імунної системи повноцінна відповідь не формується. Здатність ІФН, які є неспецифічною універсальною ланкою імунітету, пригнічувати формування білків вірусної оболонки, капсиду та ДНК-вірусу дозволяє використовувати не тільки ІФН, а й їхні індуктори в лікуванні не лише хронічного, але й гострого вірусного процесу.
Причому утворення ендогенного ІФН є більш фізіологічним процесом, ніж постійне введення великих доз екзогенного ІФН, які до того ж швидко виводяться з організму й блокують за принципом негативного зворотного зв’язку синтез аутологічних ІФН. Індуктори ІФН на відміну від екзогенних препаратів (рекомбінантних ІФН) не призводять до утворення в організмі пацієнта антитіл до ІФН, здебільшого вони низькоалергенні. Індуктори ІФН викликають пролонговану продукцію ендогенного ІФН у фізіологічних дозах, достатніх для досягнення терапевтичних і профілактичних ефектів. Індуктори ІФН мають не тільки антивірусний, а й імунокоригуючий ефект, що дозволяє віднести їх до нового покоління препаратів універсально широкого спектра дії.
З огляду на патогенетичні особливості герпетичної інфекції й обмежені можливості фармакотерапії поряд з аномальними нуклеозидами рекомендують застосовувати поетапну імунотерапію. У гострому періоді протягом 10-12 днів застосовують препарати ІФН або індукторів ІФН. Останнім часом з огляду на велику кількість побічних ефектів ІФН навіть у гострому періоді часто застосовують індуктори ІФН. Потім застосовуються індуктори ІФН (без антивірусних препаратів) ще протягом 1-2 місяців. Потрібно віддавати перевагу препаратам, які мають не тільки імуномодулюючу дію, а й пряму противірусну активність. Таким препаратом є гропринозин (інозин пранобекс).
Гропринозин є високоефективним імуномодулятором широкого спектра. Він підсилює дифференціювання пре-Т-лімфоцитів, стимулює індуковану мітогенами проліферацію Т- та В-лімфоцитів, підвищує функціональну активність Т-лімфоцитів, у тому числі їхню здатність до утворення лімфокінів. Препарат стимулює також активність природних кілерів (NK-клітин) навіть у здорових людей, стимулює активність макрофагів як щодо фагоцитозу, так і процесінгу й презентації антигена, завдяки чому після прийому препарату в організмі підвищується кількість антитілопродукуючих клітин; стимулює синтез інтерлейкіну-2, мікробіцидність, експресію мембранних рецепторів, здатність реагувати на лімфокіни й хемотаксичні фактори.
Додавання препарату в культуру лімфоцитів, які активовані субоптимальною дозою конканаваліну А, уже через 16 год супроводжувалося підвищеним накопиченням ендогенного ІФН. Препарати інозину попереджають поствірусне ослаблення імунітету. Це є особливо важливим щодо клітин, які зайняті в процесах імунологічного захисту. Гропринозин також сповільнює синтез вірусної РНК. Відбувається нерозпізнання або невірне розпізнання вірусної РНК із невірною транскрипцією генетичного коду вірусів. Це перешкоджає використанню рибосомальної РНК клітин для розмноження вірусів. Сучасні роботи переконливо показують, що гропринозин має не тільки імуностимулюючу, а й безпосередню противірусну дію. А в Британському національному формулярі (British National Formulary), який виданий у березні 2008 року, інозин пранобекс (активна речовина гропринозину) включений у групу противірусних препаратів та рекомендується в терапії всіх герпетичних інфекцій.
Завдяки перерахованим вище властивостям гропринозин може бути з успіхом застосований для лікування й профілактики гострих і хронічних вірусних інфекцій, особливо всіх видів герпетичної інфекції. Препарат значно полегшує перебіг герпетичного процесу, а також відновлює імунологічні порушення, викликані збудниками.
Крім того, гропринозин здатний потенціювати противірусну дію інших противірусних препаратів. Застосування гропринозину дозволяє пом’якшити перебіг захворювання й запобігти виникненню вторинних бактеріальних ускладнень.
Препарат має дуже низьку токсичність. Показано, що застосування препарату у дозі 4-6 грамів на добу протягом 4-6 місяців не викликає побічних ефектів.
Ми застосовуємо гропринозин у хворих в дозі 50 мг/кг маси тіла на добу протягом 15-21 дня. Добова доза гропринозину розподіляється на 3-4 прийоми. Можна використовувати спрощену схему застосування гропринозину – 500 мг (1 таблетка) на 10 кг маси тіла протягом доби, тобто, якщо пацієнт важить 60 кг – 6 таб. на добу (2 таб. 3 рази на добу), якщо 80 кг – 8 таб. на добу (2 таб. 4 рази на добу). Після основного курсу призначаємо підтримуючу дозу гропринозину по 2 таб. (1000 мг) 1 раз на добу протягом 3 місяців (дітям до 30 кг по 1 таб. (500 мг) 1 раз на добу протягом того ж часу).
Під нашим спостереженням перебували 76 хворих віком від 21 до 41 року з рецидивуючою генітальною герпетичною інфекцією. У всіх пацієнтів спостерігалася важка форма перебігу захворювання з частотою рецидивів більше 6 разів на рік, тривалістю рецидиву від 7 до 10 днів і давниною патологічного процесу від 2 до 9 років.
У момент рецидиву хворі скаржились на везикульозні та ерозивно-виразкові висипання в аногенітальній ділянці, що супроводжуються больовим синдромом, свербежем, загальним нездужанням, слабкістю, у багатьох випадках – збільшенням пахових лімфатичних вузлів і підвищенням температури тіла до субфебрильних цифр.
Всім обстежуваним було проведене дослідження стану імунної системи до і після курсу лікування.
У більшості випадків до початку терапії лабораторні ознаки імунної недостатності були схожі й полягали в достовірному зниженні кількості зрілих Т-лімфоцитів (CD3+-клітини), вмісту субпопуляції Т-лімфоцитів-хелперів (CD4+-клітини), індексу CD4+/CD8+, недостатності фагоцитарної й поглинальної функції нейтрофілів периферичної крові. Усі пацієнти були розділені на дві групи. У першу групу увійшли 53 хворих, схема лікування яких містила засоби, що блокують розмноження вірусу, пробіотики та гропринозин.
Другу групу склали 23 жінки, лікування яких передбачало ті ж препарати за винятком гропринозину.
Оцінка ефективності проведеної терапії проводилася на підставі динаміки суб’єктивних симптомів захворювання, тривалості рецидиву та міжрецидивного періоду, показників функціонування імунної системи.
Після проведеного лікування найбільш значимими були результати зменшення тривалості рецидиву в групі хворих, які одержували гропринозин. Вже на 4-5-й день лікування у хворих цієї групи відбувалося зникнення основних симптомів захворювання.
У другій групі тривалість рецидиву становила 7-9 днів.
До критеріїв оцінки ефективності лікування, крім скорочення тривалості рецидиву, відносили також кількість рецидивів протягом року (тривалість спостереження 5 років). Слід зазначити, що пацієнти першої групи одержували курси гропринозину в разі виникнення повторних рецидивів та при кожному епізоді ГРВІ (тобто в середньому 3-4 рази проягом одного року).
З боку імунної системи після курсу терапії виявлені такі зміни: у пацієнтів першої групи спостерігалася позитивна динаміка імунологічних показників, що полягає у відновленні кількості зрілих Т-лімфоцитів, CD4+-клітин, відсотка фагоцитуючих клітин, їх поглинальної здатності.
На рисунку відображена частота рецидивів генітального герпесу при включенні в комплексну терапію гропринозину.
Отже, застосування гропринозину в комплексній терапії хворих з герпетичною інфекцією призводить до значного покращання клінічного перебігу захворювання, відновлення імунологічних показників, дозволяє скоротити терміни лікування та зменшити кількість рецидивів протягом року. Необхідно зазначити, що гропринозин добре переноситься пацієнтами усіх вікових категорій.

Список літератури знаходиться в редакції.

Номер: № 4/1 Березень - Тематичний номер «Педіатрія»