27 березня, 2015
Определение натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности
Натрийуретические пептиды (НУП) являются циркулирующими в крови гормонами, которые секретируются кардиомиоцитами и играют важную роль в регулировании внутрисосудистого объема крови и сосудистого тонуса. Предсердный (Atrial) НУП (ANP) впервые выделили из ткани предсердий крыс в 1991 г. De Bold et al. Другие НУП, мозговой (brain) или B-тип (BNP) и C-тип (CNP), были обнаружены в мозговых тканях свиньи.
Обоснование использования НУП в диагностике сердечной недостаточности
В 1986 г. J. Burnett впервые выявил увеличение концентрации ANP при
клинически выраженной сердечной недостаточности (СН). Затем M. Mukoyama et al.
при обследовании пациентов с СН различной этиологии продемонстрировали прямую
корреляцию уровня BNP с функциональным классом хронической сердечной
недостаточности (ХСН), что в дальнейшем нашло подтверждение и в работе A.
Karabulut et al.
J. Morwani et al. доказали, что уровень BNP достоверно отличается у больных со
сниженной менее 40% фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) вследствие
перенесенного инфаркта миокарда и при сохраненной систолической функции ЛЖ. I.
Watanabe et al. получили подтверждение этих данных позднее. N. Davidson et al.
определяли уровни НУП у пациентов с ХСН и продемонстрировали достоверно более
высокие их концентрации при ФВ ЛЖ менее 35%. M. Bay et al. выявили отрицательную
корреляцию между уровнем физиологически неактивного N-концевого фрагмента
предшественника BNP (NT-proBNP) и ФВ ЛЖ. Похожие данные получили H. Sumida et al.:
концентрации ANP и BNP повышались пропорционально тяжести дисфункции ЛЖ. T.
McDonagh et al. при исследовании случайной выборки из 1252 пациентов различного
возраста доказали, что определение уровня BNP достоверно превосходило
определение ANP по точности выявления систолической дисфункции ЛЖ. M. Cowie et
al. в исследовании Hillingdon Heart Failure Study определили концентрации ANP,
BNP и NT-proANP у 122 пациентов, направленных в клинику с подозрением на СН. В
результате диагноз СН был подтвержден у 35 (29%) пациентов, прогностическая
ценность положительного результата определения уровня BNP составила 70%, ANP –
55%, NT-proANP – 54%.
По опубликованным в 2002 г. данным многоцентрового исследования Тhe Breathing
Not Properly Multinational Study (BNP Study), в котором приняли участие 1586
пациентов, поступивших в приемное отделение 7 медицинских центров США, Франции и
Норвегии c ведущей жалобой на одышку в покое или при нагрузке, окончательный
диагноз СН, как главной причины одышки, поставлен у 744 пациентов (47%). В
группе пациентов, у которых врач отвергал или считал маловероятной СН,
окончательный диагноз СН установлен 123 пациентам (17,1 %) из 721. С помощью
определения уровня BNP правильный диагноз мог быть установлен сразу у 111
пациентов (90,2%). Результаты этого исследования показали, что определение BNP
позволяет не только исключить СН, но и подтвердить этот диагноз. Тогда же были
обнародованы данные британского исследования UK Natriuretic Peptide Study,
включившего 306 пациентов с предполагаемой СН. После клинико-инструментального
обследования СН была подтверждена у 104 (34%) больных, для показателя NT-proBNP
125 пг/мл прогностическая ценность отрицательного результата составила 44 и 97%
соответственно, а для уровня BNP 100 пг/мл – 59 и 87% соответственно.
E. Lubien et al. сопоставили концентрацию BNP в крови с эхокардиографическими
параметрами (трансмитральным диастолическим потоком) у 249 пациентов и выявили
достоверно более высокие уровни пептида у больных с диастолической дисфункцией
ЛЖ, в частности с ее рестриктивным типом. Похожее исследование, выполненное E.
Morita et al., позволило выявить достоверное повышение уровня BNP у пациентов с
диастолической дисфункцией ЛЖ по сравнению с группой контроля, а также
зависимость уровня BNP от наличия гипертрофии ЛЖ, размеров левого предсердия, ФВ
ЛЖ.
В 2006 г. в Италии было исследовано 357 пациентов с наличием или отсутствием СН.
Уровень BNP в группе больных с СН в среднем составил 469 пг/мл, а в группе
больных без ХСН – 43 пг/мл. Среди пациентов с СН при диастолической или
систолической дисфункции и при их сочетании уровень BNP составил в среднем 373,
550 и 919 пг/мл соответственно; для уровня BNP 80 пг/мл чувствительность теста
составила 84%, специфичность – 91%.
Интерпретация результатов определения уровней НУП в диагностике сердечной
недостаточности
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC, 2008),
Украинской ассоциации кардиологов (2006) имеются доказательства в пользу
использования определения НУП для диагностики СН, определения степени тяжести,
принятия решения о госпитализации или выписке больного и идентификации пациентов
высокого риска.
Нормальная концентрация НУП у нелеченного пациента имеет высокое отрицательное
прогностическое значение и опровергает СН как возможную причину симптоматики,
что особенно важно при первичном контакте с пациентом. Несмотря на оптимальное
лечение, высокие уровни НУП свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе.
В качестве метода диагностики и определения тактики ведения пациентов с СН
оцениваются уровни BNP и NT-proBNP. Период полувыведения BNP короче (около 20
мин), чем NT-proBNP (120 мин). Соответственно концентрация NT-proBNP в плазме
крови всегда выше – у здорового взрослого составляет около 200 пг/мл, тогда как
концентрация BNP – около 25 пг/мл. Более медленный путь элиминации NT-proBNP
(почечный) обусловливает и большую стабильность его in vitro по сравнению с BNP,
ферментативное разрушение которого эндопептидазами продолжается и после взятия
образца. Благодаря этому определение уровня NT-proBNP более удобно в клинической
практике и дает возможность использовать этот метод для скрининга.
Уровни BNP и NT-proBNP зависят также от пола и возраста пациента. Наиболее
строгими в настоящее время можно считать рекомендации, учитывающие эти факторы.
Однако они имеют скорее теоретический характер. Для практических целей
используется понятие «точки разделения» (cut point или cut off), устанавливаемые
на основании клинических данных и с учетом всех возможных методических
расхождений. Для BNP такой общепринятой границей разделения нормы и патологии
является 100 пг/мл – значения показателя ниже этого уровня позволяют считать ХСН
маловероятной. Высокая вероятность СН предполагается, когда значения превышают
400 пг/мл. Для NT-proBNP СН маловероятна при значениях менее 300 пг/мл; высокая
вероятность патологии для пациентов моложе 50 лет – при показателях от 450 пг/мл
и выше, 50-75 лет – от 900 пг/мл, старше 75 лет – более 1800 пг/мл. Следует
отметить, что между общепринятыми нижними и верхними пределами точки разделения
нормы и патологии находится «серая зона» неопределенных значений – в этом
интервале показатели BNP и NT-proBNP не позволяют однозначно отвергнуть или
подтвердить диагноз. Таким образом, «серая зона» для BNP находится в пределах
100-400 пг/мл, для NT-proBNP у пациентов в возрасте < 50 лет – 300-450 пг/мл,
50-75 лет – 300-900 пг/мл, >75 лет – 300-1800 пг/мл и требует повышенного
внимания врача и дополнительных исследований.
Результаты двух больших рандомизированных исследований предоставили
дополнительные данные в пользу применения определения уровня НУП при неотложных
состояниях. Согласно данным исследования BASEL определение НУП в отделении
неотложной помощи способствовало сокращению времени до назначения обоснованного
лечения, уменьшению сроков госпитализации и сокращению общей стоимости
мероприятий до 26%. Данные канадского исследования IMPROVE-CHF подтвердили, что
результаты исследования BASEL применимы для универсальной системы медицинского
обеспечения. Определение уровней NT-proBNP в рамках исследования IMPROVE-CHF
позволило сократить время пребывания в отделении неотложной помощи на 21%, число
регоспитализаций в течение 60 дней на 35% и прямые расходы на все неотложные
визиты, госпитализации и последующее амбулаторное обслуживание на 15%.
Согласованное мнение по определению уровня НУП у пациентов с одышкой сводится к
следующим позициям:
– может быть использовано для выявления СН, обусловленной систолической и
диастолической дисфункцией ЛЖ, а также патологии клапанов сердца и
правожелудочковой недостаточности;
– для дифференциальной диагностики у пациентов с одышкой, особенно неясной
этиологии; в экстренных ситуациях; во время медицинских профосмотров, наряду с
рутинными методами обследования, такими как электрокардиография (ЭКГ),
клинический анализ крови, оценка функции почек, рентгенография органов грудной
клетки;
– уровень НУП может быть интерпретирован как непрерывно изменяющийся, и у
пациентов с остро возникшей одышкой их пороговый уровень имеет два значения –
исключающий СН и подтверждающий ее наличие; могут быть состояния без наличия СН
с повышенным уровнем НУП, так называемая «серая зона», требующая дополнительных
методов исследования; показатели в пределах «серой зоны» возможны у 25%
пациентов с одышкой, при этом 3/4 из них имеют СН, обычно нетяжелую и с
благоприятным прогнозом;
– пороговый уровень для обоих НУП (BNP и NT-proBNP) у пациентов с остро
возникшей одышкой не нуждается в уточнении пола и возраста, оптимизация
диагностической точности необходима при почечной дисфункции и у пациентов с
ожирением.
Качественный метод определения NT-proBNP при сердечной недостаточности
(иммунная хроматография)
В ургентных ситуациях с целью первичной диагностики СН и в качестве
скринингового теста вполне оправдано применение зарегистрированного в Украине и
доступного качественного теста, не требующего лабораторного оборудования,
который указывает на наличие в цельной крови, сыворотке или плазме крови
NT-proBNP (CITO TEST NT-proBNP, ТОВ «Фармаско») в концентрации, превышающей 450
пг/мл. В совокупности с соответствующими данными физикального исследования
больного, рентгенографии органов грудной клетки и ЭКГ, положительный результат
указывает на высокую вероятность СН в качестве причины одышки у больных моложе
50 лет. Отрицательный результат теста указывает на невысокую вероятность, но не
исключает полностью наличие СН, особенно у тех пациентов, у кого уровень
NT-proBNP может находиться в пределах «серой зоны», в том числе у больных с
ожирением. Пациенты старшего возраста, особенно с почечной недостаточностью и
некардиальной патологией, вызывающей перегрузку сердца, включительно с легочной
гипертензией, правожелудочковой дисфункцией, первичной или в результате
тромбоэмболии в системе легочной артерии, тяжелого хронического обструктивного
заболевания легких, пневмонии, в случае получения у них определенного результата
теста, очевидно, требуют более тщательного анализа клинической картины. Хотя
отрицательный результат в такой ситуации с высокой вероятностью свидетельствует
об отсутствии тяжелой СН. Поэтому использование теста на качественное
определение уровня NT-proBNP свыше 450 пг/мл может эффективно применяться в
качестве опции стандартного исследования пациента с одышкой в условиях приемного
отделения многопрофильной больницы, персоналом скорой и неотложной помощи, а
также кардиологами и терапевтами, соприкасающимися в своей деятельности с
потоком первичных больных.
Список литературы находится в редакции.