27 березня, 2015
КАРДИОЛОГИЯ • ДАЙДЖЕСТ
Эффективность ивабрадина
у пациентов со стабильной
стенокардией, принимающих бета-блокаторы: результаты
рандомизированного
исследования
Стенокардия – это типичное проявление ишемии миокарда, которое возникает в
результате дисбаланса между потребностью в кислороде и его доставкой. Увеличение
частоты сердечных сокращений (ЧСС) повышает потребность миокарда в кислороде,
ограничивая при этом тканевую перфузию путем уменьшения длительности диастолы,
во время которой и происходит насыщение кислородом.
В современной медицинской практике пациенты со стабильной стенокардией получают,
как правило, комбинированное лечение. По данным Euro Heart Survey, 59% пациентов
со стенокардией принимают больше одного препарата для обеспечения адекватного
контроля над симптомами, а также для модификации факторов риска, например
артериальной гипертензии.
Jean-Claude Tardif и соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо
контролируемое исследование с параллельными группами, в котором изучали
антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина (Кораксана) по сравнению с
плацебо у пациентов со стабильной стенокардией, получающих бета-блокатор
атенолол. Главной конечной точкой была длительность выполняемой нагрузки на
тредмиле.
Всего в исследовании приняли участие 889 больных из 219 центров 20 стран,
которых рандомизировали в группы приема ивабрадина (n=449) в дозе 5 мг 2
раза/сут, в течение 2 мес увеличившейся до 7,5 мг 2 раза/сут, и плацебо (n=440).
Все пациенты принимали атенолол по 50 мг/сут.
При рандомизации, а также через 2 и 4 мес исследования пациенты проходили
нагрузочный тест на тредмиле согласно стандартному протоколу Брюса. Через 4 мес
лечения в группе ивабрадина длительность выполняемой нагрузки возросла на
24,3±65,3 с по сравнению с 7,7±63,8 с в группе плацебо (p<0,001). У пациентов,
принимавших ивабрадин, результаты теста с физической нагрузкой превосходили
таковые в группе через 2 и 4 мес (p<0,001). Больные хорошо переносили
комбинированную терапию ивабрадин + атенолол. Наиболее частым побочным эффектом
была брадикардия. Также отмечены нарушения со стороны зрения.
Таким образом, исследование показало, что комбинированное лечение ивабрадин +
атенолол позволяет достичь выраженного клинического эффекта у пациентов со
стабильной стенокардией.
Eur Heart J 2009; Jan 9
Снижение ЧСС ивабрадином
при постинфарктной сердечной недостаточности
стимулирует процессы ангиогенеза в
сердце
и улучшает функцию эндотелия
Ремоделирование сердца, которое возникает в результате инфаркта миокарда (ИМ),
ассоциируется с нарушением миокардиальной перфузии из-за изменений в сосудах,
таких как хрупкость капилляров и эндотелиальная дисфункция. Однако известно, что
снижение ЧСС сразу после возникновения инфаркта стимулирует ангиогенез и
уменьшает дисфункцию левого желудочка. Группа ученых из Нидерландов (Nadir Ulu
et al.) исследовала влияние длительного снижения ЧСС на ангиогенез и функцию
эндотелия при постинфарктной сердечной недостаточности (СН), смоделированной у
крыс. Животных разделили на группы приема ивабрадина и метопролола, которые
назначали в разные сроки после ИМ. Результаты сравнивали с крысами, после ИМ
получавшими плацебо.
У крыс измеряли ЧСС. Последствия ИМ проявлялись в виде увеличения массы сердца
по отношению к массе тела, капиллярной недостаточности и значительного нарушения
процесса ацетилхолинзависимой релаксации. Раннее и позднее снижение ЧСС
ивабрадином и метопрололом ассоциировалось с достоверным увеличением количества
капилляров, которое коррелировало с уровнем ЧСС (р=0,036). Эффективность раннего
и более позднего снижения ЧСС после ИМ оказалась сопоставимой, однако только в
группе раннего приема ивабрадина удалось зафиксировать улучшение функции
эндотелия, чего не наблюдалось во всех остальных группах лечения. Таким образом,
снижение ЧСС с помощью ивабрадина в постинфарктном периоде стимулирует процесс
ангиогенеза в сердце.
В исследовании на крысах тактика раннего и позднего снижения ЧСС после
наступления ИМ оказалась эффективной, основные преимущества ее проявляются
независимо от времени начала ее проведения за исключением улучшения
эндотелиальной функции, которое наблюдалось только в группе раннего приема
ивабрадина.
J Cardiovascular Pharmacol 2009;
51(1): 9-17
Влияние ивабрадина
на анатомическое
ремоделирование сердца
при хронической СН
Paul Milliez и соавт. из пяти парижских исследовательских центров (Франция)
предположили, что снижение ЧСС при помощи селективного ингибитора If-каналов
ивабрадина может улучшать функцию левого желудочка, положительно влиять на его
анатомическое и электрическое ремоделирование при постинфарктной хронической СН
тяжелой степени. Они провели исследование на крысах, у которых смоделировали ИМ.
Спустя 2 мес животным провели эхокардиографию и затем рандомизировали в группы
приема ивабрадина по 10 мг/кг 1 р/сут и плацебо. Через 2 мес лечения животным
снова провели эхокардиографию и 24-ч мониторирование ЭКГ. Также оценили степень
коллагенизации сердца, экспрессию мРНК, белка ангиотензинпревращающего фермента
(АПФ) и рецепторов ангиотензина II 1 типа (AT1). Оказалось, что через 2 мес
после ИМ у всех крыс появились признаки тяжелой застойной СН (фракция выброса
<30%). Через 5 мес лечения фракция выброса левого желудочка и диастолическое
артериальное давление (АД) значительно улучшились в группе приема ивабрадина,
при этом в группе плацебо произошло ухудшение этих показателей. Прием ивабрадина
ассоциировался с уменьшением ЧСС на 10,4% (р<0,03 по сравнению с плацебо),
уменьшением желудочковых эктопических комплексов на 89% (р<0,03) и улучшением
вариабельности ритма на 22% (р<0,05). При этом ивабрадин не влиял на
длительность интервалов PR, QRS, и QT. Интерстициальный фиброз при
постинфарктном ремоделировании левого желудочка в группе приема ивабрадина также
значительно уменьшился (4,0±0,1 против 1,8±0,1%; р<0,005). Прогрессирующая
экспрессия мРНК, а также белка АПФ и рецепторов AT1 была полностью устранена в
группе ивабрадина. Эти данные позволяют сделать заключение, что снижение ЧСС при
помощи ивабрадина оказывает благоприятный эффект на функцию левого желудочка и
на процессы его ремоделирования, что может быть связано с уменьшением активности
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Подобные преимущества ивабрадина
могут открыть новые перспективы лечения тяжелой СН.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009;
296: H435-H441
Применение ивабрадина
способствует уменьшению
зоны инфаркта и улучшению
периферического кровотока
Снижение ЧСС ассоциируется с более благоприятным прогнозом при ишемической
болезни сердца. Повышенный уровень ЧСС является достоверным предиктором
сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ИБС, а ЧСС >70 уд/мин в покое
ассоциируется с большим количеством повторных госпитализаций по
сердечно-сосудистым причинам независимо от наличия других факторов риска, чем у
пациентов с нормальным уровнем ЧСС. Во многих обзорных исследованиях была
показана взаимосвязь между повышенным уровнем ЧСС и смертностью и
заболеваемостью от всех причин у пациентов с артериальной гипертензией и
метаболическим синдромом.
Ивабрадин – это селективный ингибитор If-каналов синусного узла, контролирующих
спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.
Ивабрадин редуцирует спонтанную диастолическую деполяризацию и уменьшает ЧСС в
состоянии покоя и во время физических нагрузок. В монотерапии (с нитратами по
требованию) ивабрадин проявляет антиишемические и антиангинальные свойства, что
показано в плацебо контролируемых исследованиях.
G. Heusch и соавт. (Институт патофизиологии, г. Эссен, Германия) изучали влияние
ивабрадина на периферическое кровообращение и размер участков некроза при ИМ в
исследовании на животных, которым проводили гипоперфузию коронарных артерий в
течение 90 мин, а затем реперфузию на протяжении 120 мин. Животные получали
ивабрадин (0,6 мг/кг в/в) либо плацебо до или во время ишемии, либо перед
реперфузией.
Премедикация ивабрадином уменьшала размер зоны некроза миокарда с 35±4 до 19±4%
всей зоны риска. Применение ивабрадина через 15-20 мин после наступления ишемии
увеличивало периферический кровоток с 2,12±0,31 до 3,55±0,56 мкл/уд; размер зоны
некроза уменьшался с 12±4 до 2±1% всей зоны риска. Прием ивабрадина за 5 мин до
реперфузии также уменьшал зону инфаркта с 36±4 до 21±5% всей зоны риска.
Eur Heart J 2008; 29 (18): 2265-2275
Снижение ЧСС с помощью
ивабрадина уменьшает
оксидативный стресс,
улучшает функцию эндотелия
и предотвращает
развитие атеросклероза
В эпидемиологических исследованиях доказано, что повышенный уровень ЧСС
ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти даже при отсутствии
других факторов риска. Некоторые экспериментальные данные показывают, что
стойкое повышение ЧСС может играть роль в патогенезе коронарного атеросклероза.
К примеру, Beere и соавт. еще в 1984 г. провели исследование, в котором
показали, что снижение ЧСС у обезьян, которых кормили атерогенной пищей,
ассоциировалось с уменьшением заболеваемости атеросклерозом. В более поздних
исследованиях эти же авторы показали прямую корреляцию между уровнем ЧСС и
формированием атеросклеротической бляшки в области бифуркации общей сонной
артерии. Однако механизм такой корелляции оставался невыясненным.
Группа исследователей из Германии (F. Custodis et al.) предположила, что
снижение ЧСС может влиять на функцию эндотелия и атерогенез. Они провели
исследование на животных, в котором изучали эффективность ивабрадина у мышей с
дефицитом аполипопротеида Е. Животных (самцов) разделили на группы приема
ивабрадина (10 мг/кг, n=10) и вазодилататора гидралазина (25 мг/кг, n=10) в
течение 6 нед; всех мышей кормили пищей с повышенным содержанием холестерина.
Через 6 нед было отмечено, что с помощью ивабрадина удалось уменьшить ЧСС на
13,4% (472±9 против 545±11 уд/мин; р<0,01), однако артериальное давление (АД) и
уровень липидов не изменились.
При оценке результатов оказалось, что эндотелийзависимое расслабление
аортального кольца значительно улучшилось в группе приема ивабрадина (р<0,01).
Прием ивабрадина ассоциировался с уменьшением размера атеросклеротической бляшки
в корне аорты на 40% и в восходящей части аорты на 70% (р<0,05). Уменьшение ЧСС
не изменяло уровня эндотелиальной NO-синтазы, однако потенцировало
антиоксидативные процессы. Применение ивабрадина уменьшило активность
НАДФ-оксидазы на 48±6% и продукцию супероксидов и липопероксидов в стенке аорты
(р<0,05). Применение гидралазина уменьшило уровень АД на 15%, однако увеличило
ЧСС на 37% (650±8 уд/мин; р<0,05), и в этом случае не отмечалось улучшения
функции эндотелия, уменьшения атеросклеротического процесса либо оксидативного
стресса. В группе гидралазина не изменялись уровни липопероксидов, супероксидов
и активность НАДФ-оксидазы.
Таким образом, снижение ЧСС с помощью ивабрадина уменьшает выработку маркеров
оксидативного стресса, улучшает функцию эндотелия и уменьшает размеры
атеросклеротической бляшки у мышей с дефицитом аполипопротеида Е независимо от
АД и уровня липидов. Фармакологическая ингибиция If может представлять новый
способ профилактики эндотелиальной дисфункции.
Circulation 2008; 117: 2377-2387
Подготовила Татьяна Канцидайло