КАРДИОЛОГИЯ • ДАЙДЖЕСТ

27.03.2015

Эффективность ивабрадина у пациентов со стабильной
стенокардией, принимающих бета-блокаторы: результаты
рандомизированного исследования
Стенокардия – это типичное проявление ишемии миокарда, которое возникает в результате дисбаланса между потребностью в кислороде и его доставкой. Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) повышает потребность миокарда в кислороде, ограничивая при этом тканевую перфузию путем уменьшения длительности диастолы, во время которой и происходит насыщение кислородом.
В современной медицинской практике пациенты со стабильной стенокардией получают, как правило, комбинированное лечение. По данным Euro Heart Survey, 59% пациентов со стенокардией принимают больше одного препарата для обеспечения адекватного контроля над симптомами, а также для модификации факторов риска, например артериальной гипертензии.
Jean-Claude Tardif и соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с параллельными группами, в котором изучали антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина (Кораксана) по сравнению с плацебо у пациентов со стабильной стенокардией, получающих бета-блокатор атенолол. Главной конечной точкой была длительность выполняемой нагрузки на тредмиле.
Всего в исследовании приняли участие 889 больных из 219 центров 20 стран, которых рандомизировали в группы приема ивабрадина (n=449) в дозе 5 мг 2 раза/сут, в течение 2 мес увеличившейся до 7,5 мг 2 раза/сут, и плацебо (n=440). Все пациенты принимали атенолол по 50 мг/сут.
При рандомизации, а также через 2 и 4 мес исследования пациенты проходили нагрузочный тест на тредмиле согласно стандартному протоколу Брюса. Через 4 мес лечения в группе ивабрадина длительность выполняемой нагрузки возросла на 24,3±65,3 с по сравнению с 7,7±63,8 с в группе плацебо (p<0,001). У пациентов, принимавших ивабрадин, результаты теста с физической нагрузкой превосходили таковые в группе через 2 и 4 мес (p<0,001). Больные хорошо переносили комбинированную терапию ивабрадин + атенолол. Наиболее частым побочным эффектом была брадикардия. Также отмечены нарушения со стороны зрения.
Таким образом, исследование показало, что комбинированное лечение ивабрадин + атенолол позволяет достичь выраженного клинического эффекта у пациентов со стабильной стенокардией.
Eur Heart J 2009; Jan 9

Снижение ЧСС ивабрадином при постинфарктной сердечной недостаточности
стимулирует процессы ангиогенеза в сердце и улучшает функцию эндотелия
Ремоделирование сердца, которое возникает в результате инфаркта миокарда (ИМ), ассоциируется с нарушением миокардиальной перфузии из-за изменений в сосудах, таких как хрупкость капилляров и эндотелиальная дисфункция. Однако известно, что снижение ЧСС сразу после возникновения инфаркта стимулирует ангиогенез и уменьшает дисфункцию левого желудочка. Группа ученых из Нидерландов (Nadir Ulu et al.) исследовала влияние длительного снижения ЧСС на ангиогенез и функцию эндотелия при постинфарктной сердечной недостаточности (СН), смоделированной у крыс. Животных разделили на группы приема ивабрадина и метопролола, которые назначали в разные сроки после ИМ. Результаты сравнивали с крысами, после ИМ получавшими плацебо.
У крыс измеряли ЧСС. Последствия ИМ проявлялись в виде увеличения массы сердца по отношению к массе тела, капиллярной недостаточности и значительного нарушения процесса ацетилхолинзависимой релаксации. Раннее и позднее снижение ЧСС ивабрадином и метопрололом ассоциировалось с достоверным увеличением количества капилляров, которое коррелировало с уровнем ЧСС (р=0,036). Эффективность раннего и более позднего снижения ЧСС после ИМ оказалась сопоставимой, однако только в группе раннего приема ивабрадина удалось зафиксировать улучшение функции эндотелия, чего не наблюдалось во всех остальных группах лечения. Таким образом, снижение ЧСС с помощью ивабрадина в постинфарктном периоде стимулирует процесс ангиогенеза в сердце.
В исследовании на крысах тактика раннего и позднего снижения ЧСС после наступления ИМ оказалась эффективной, основные преимущества ее проявляются независимо от времени начала ее проведения за исключением улучшения эндотелиальной функции, которое наблюдалось только в группе раннего приема ивабрадина.
J Cardiovascular Pharmacol 2009;
51(1): 9-17

Влияние ивабрадина на анатомическое
ремоделирование сердца при хронической СН
Paul Milliez и соавт. из пяти парижских исследовательских центров (Франция) предположили, что снижение ЧСС при помощи селективного ингибитора If-каналов ивабрадина может улучшать функцию левого желудочка, положительно влиять на его анатомическое и электрическое ремоделирование при постинфарктной хронической СН тяжелой степени. Они провели исследование на крысах, у которых смоделировали ИМ. Спустя 2 мес животным провели эхокардиографию и затем рандомизировали в группы приема ивабрадина по 10 мг/кг 1 р/сут и плацебо. Через 2 мес лечения животным снова провели эхокардиографию и 24-ч мониторирование ЭКГ. Также оценили степень коллагенизации сердца, экспрессию мРНК, белка ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и рецепторов ангиотензина II 1 типа (AT1). Оказалось, что через 2 мес после ИМ у всех крыс появились признаки тяжелой застойной СН (фракция выброса <30%). Через 5 мес лечения фракция выброса левого желудочка и диастолическое артериальное давление (АД) значительно улучшились в группе приема ивабрадина, при этом в группе плацебо произошло ухудшение этих показателей. Прием ивабрадина ассоциировался с уменьшением ЧСС на 10,4% (р<0,03 по сравнению с плацебо), уменьшением желудочковых эктопических комплексов на 89% (р<0,03) и улучшением вариабельности ритма на 22% (р<0,05). При этом ивабрадин не влиял на длительность интервалов PR, QRS, и QT. Интерстициальный фиброз при постинфарктном ремоделировании левого желудочка в группе приема ивабрадина также значительно уменьшился (4,0±0,1 против 1,8±0,1%; р<0,005). Прогрессирующая экспрессия мРНК, а также белка АПФ и рецепторов AT1 была полностью устранена в группе ивабрадина. Эти данные позволяют сделать заключение, что снижение ЧСС при помощи ивабрадина оказывает благоприятный эффект на функцию левого желудочка и на процессы его ремоделирования, что может быть связано с уменьшением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Подобные преимущества ивабрадина могут открыть новые перспективы лечения тяжелой СН.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009;
296: H435-H441


Применение ивабрадина способствует уменьшению
зоны инфаркта и улучшению периферического кровотока
Снижение ЧСС ассоциируется с более благоприятным прогнозом при ишемической болезни сердца. Повышенный уровень ЧСС является достоверным предиктором сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ИБС, а ЧСС >70 уд/мин в покое ассоциируется с большим количеством повторных госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам независимо от наличия других факторов риска, чем у пациентов с нормальным уровнем ЧСС. Во многих обзорных исследованиях была показана взаимосвязь между повышенным уровнем ЧСС и смертностью и заболеваемостью от всех причин у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.
Ивабрадин – это селективный ингибитор If-каналов синусного узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин редуцирует спонтанную диастолическую деполяризацию и уменьшает ЧСС в состоянии покоя и во время физических нагрузок. В монотерапии (с нитратами по требованию) ивабрадин проявляет антиишемические и антиангинальные свойства, что показано в плацебо контролируемых исследованиях.
G. Heusch и соавт. (Институт патофизиологии, г. Эссен, Германия) изучали влияние ивабрадина на периферическое кровообращение и размер участков некроза при ИМ в исследовании на животных, которым проводили гипоперфузию коронарных артерий в течение 90 мин, а затем реперфузию на протяжении 120 мин. Животные получали ивабрадин (0,6 мг/кг в/в) либо плацебо до или во время ишемии, либо перед реперфузией.
Премедикация ивабрадином уменьшала размер зоны некроза миокарда с 35±4 до 19±4% всей зоны риска. Применение ивабрадина через 15-20 мин после наступления ишемии увеличивало периферический кровоток с 2,12±0,31 до 3,55±0,56 мкл/уд; размер зоны некроза уменьшался с 12±4 до 2±1% всей зоны риска. Прием ивабрадина за 5 мин до реперфузии также уменьшал зону инфаркта с 36±4 до 21±5% всей зоны риска.
Eur Heart J 2008; 29 (18): 2265-2275

Снижение ЧСС с помощью ивабрадина уменьшает
оксидативный стресс, улучшает функцию эндотелия
и предотвращает развитие атеросклероза

В эпидемиологических исследованиях доказано, что повышенный уровень ЧСС ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти даже при отсутствии других факторов риска. Некоторые экспериментальные данные показывают, что стойкое повышение ЧСС может играть роль в патогенезе коронарного атеросклероза. К примеру, Beere и соавт. еще в 1984 г. провели исследование, в котором показали, что снижение ЧСС у обезьян, которых кормили атерогенной пищей, ассоциировалось с уменьшением заболеваемости атеросклерозом. В более поздних исследованиях эти же авторы показали прямую корреляцию между уровнем ЧСС и формированием атеросклеротической бляшки в области бифуркации общей сонной артерии. Однако механизм такой корелляции оставался невыясненным.
Группа исследователей из Германии (F. Custodis et al.) предположила, что снижение ЧСС может влиять на функцию эндотелия и атерогенез. Они провели исследование на животных, в котором изучали эффективность ивабрадина у мышей с дефицитом аполипопротеида Е. Животных (самцов) разделили на группы приема ивабрадина (10 мг/кг, n=10) и вазодилататора гидралазина (25 мг/кг, n=10) в течение 6 нед; всех мышей кормили пищей с повышенным содержанием холестерина. Через 6 нед было отмечено, что с помощью ивабрадина удалось уменьшить ЧСС на 13,4% (472±9 против 545±11 уд/мин; р<0,01), однако артериальное давление (АД) и уровень липидов не изменились.
При оценке результатов оказалось, что эндотелийзависимое расслабление аортального кольца значительно улучшилось в группе приема ивабрадина (р<0,01). Прием ивабрадина ассоциировался с уменьшением размера атеросклеротической бляшки в корне аорты на 40% и в восходящей части аорты на 70% (р<0,05). Уменьшение ЧСС не изменяло уровня эндотелиальной NO-синтазы, однако потенцировало антиоксидативные процессы. Применение ивабрадина уменьшило активность НАДФ-оксидазы на 48±6% и продукцию супероксидов и липопероксидов в стенке аорты (р<0,05). Применение гидралазина уменьшило уровень АД на 15%, однако увеличило ЧСС на 37% (650±8 уд/мин; р<0,05), и в этом случае не отмечалось улучшения функции эндотелия, уменьшения атеросклеротического процесса либо оксидативного стресса. В группе гидралазина не изменялись уровни липопероксидов, супероксидов и активность НАДФ-оксидазы.
Таким образом, снижение ЧСС с помощью ивабрадина уменьшает выработку маркеров оксидативного стресса, улучшает функцию эндотелия и уменьшает размеры атеросклеротической бляшки у мышей с дефицитом аполипопротеида Е независимо от АД и уровня липидов. Фармакологическая ингибиция If может представлять новый способ профилактики эндотелиальной дисфункции.

Circulation 2008; 117: 2377-2387

Подготовила Татьяна Канцидайло

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

15.04.2024 Неврологія Діагностика та лікування когнітивних розладів

Проблема когнітивних розладів є однією з найважливіших у сучасній клінічній медицині. Це зумовлено не тільки збільшенням частки людей старшого віку серед населення, а й посиленням ролі стресу та інших патогенетичних чинників. У березні відбувся семінар «Академія сімейного лікаря. Біль в грудній клітині. Алгоритм дій сімейного лікаря та перенаправлення до профільного спеціаліста», у якому прийняли участь провідні вітчизняні науковці і фахівці різних галузей. У рамках заходу професор кафедри військової терапії Української військово-медичної академії Міністерства оборони України, кандидат медичних наук Мар’яна Миколаївна Селюк представила доповідь «Війна та когнітивні порушення. Причина чи наслідок? Як вирішити проблему?». Подаємо огляд цієї доповіді у форматі «запитання – ​відповідь»....

15.04.2024 Онкологія та гематологія Сучасні підходи до лікування гострої лімфобластної лейкемії у дітей і дорослих

Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ) є найпоширенішим онкогематологічним захворюванням у дітей і складає значну частку серед лейкемій у дорослих. Незважаючи на значні успіхи в лікуванні ГЛЛ у дітей, де рівень виліковності сягає 90%, результати терапії у дорослих залишаються незадовільними. У рамках науково-практичної конференції з міжнародною участю «Діагностика та лікування гематологічних захворювань: підведення підсумків 2023 року» (15-16 грудня 2023 року) проведено секцію, присвячену ГЛЛ....

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...