27 березня, 2015

Современные подходы к назначению антидепрессантов в гастроэнтерологической практике

Автори:

С.М. Ткач, д.м.н., профессор, кафедра факультетской терапии № 1 Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, г. Киев

Депрессия – это состояние сниженного настроения с доминированием астенических эмоций (тоски, апатии, тревоги, страха). Триаду классической депрессии составляют унылое настроение, замедление мышления и двигательных реакций. Говорить об этом расстройстве правомерно в тех случаях, когда плохое настроение сохраняется в течение длительного промежутка времени и сказывается на поведении, мышлении, деятельности и физиологии человека.

По данным ВОЗ, депрессией страдает около 5% населения во всем мире, при этом наблюдается тенденция к увеличению количества таких пациентов.

Общемедицинская значимость проблемы такого состояния определяется широкой распространенностью депрессивных расстройств в общей популяции, тенденцией к затяжному течению и хронизации, повышенным суицидальным риском. Если в 1973 г. среди лиц с соматическими заболеваниями было 7% больных депрессией, то в 1982 г. – 17%, а в 2001 г. – уже 29%. Согласно последним клинико-эпидемиологическим данным, депрессивные состояния разной степени выраженности в общей медицинской практике наблюдаются у 20-40% больных.
Особенно актуальным является вопрос маскированной (соматоформной, соматизированной) депрессии, депрессивное ядро которой замаскировано, скрыто соматическими расстройствами.

Маскированная депрессия наиболее часто протекает в виде четырех вариантов с преобладанием:
- функциональных гастроэнтерологических расстройств;
- функциональных сердечно-сосудистых и дыхательных расстройств;
- функциональных двигательных расстройств;
- функциональных расстройств половой системы.

Гастроэнтерологические заболевания нередко сопровождаются различными депрессивными расстройствами, которые оказывают неблагоприятное влияние на течение и прогноз основной патологии. Депрессия может как провоцировать гастроэнтерологическую патологию, так и быть реакцией на нее, при этом не зависеть от гастроэнтерологического заболевания. Но в любом случае депрессия усиливает симптоматику, усугубляет течение болезни и значительно осложняет ее лечение. Это приводит к повышению частоты обращений за медицинской помощью, ухудшает течение заболевания, негативно отражается на клинической картине, резко снижает эффективность проводимой терапии, повышает число дополнительных исследований, вследствие чего возникает так называемый «синдром толстой истории болезни».

Особенности депрессивных расстройств в гастроэнтерологической практике
В гастроэнтерологической практике депрессивные расстройства сочетаются прежде всего с такими функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как функциональная диспепсия, функциональные билиарные расстройства, функциональная абдоминальная боль, а чаще всего сопровождаются синдромом раздраженного кишечника (СРК). Психологический профиль больных с функциональной патологией ЖКТ существенно отличается от такового у пациентов с органическими гастроэнтерологическими заболеваниями. Так, у больных с функциональной диспепсией наблюдают более высокие уровни беспокойства, тревожности, депрессии, общей психопатологии, невротических и ипохондрических реакций; кроме того, характерен низкий уровень работоспособности. Эти пациенты значительно чаще предъявляют соматические жалобы со стороны различных органов и систем, а также постоянно сообщают о стрессовых жизненных событиях. Плацеботерапия у них часто снижает выраженность симптоматики. Следует отметить, что нередко клиническое улучшение сопровождается нормализацией гипомоторики антрального отдела желудка, хотя гиперчувствительность к желудочному растяжению сохраняется.
У больных с СРК часто присутствуют те или иные психологические отклонения: тревожность, депрессия, расстройства сна, быстрая утомляемость и немотивированная грусть. Таким пациентам может быть установлен диагноз как СРК, так и соматоформного расстройства. По данным Дроссмана (1988), СРК достоверно чаще встречается у людей с различными психопатологическими отклонениями: примерно у 33% больных с ипохондрическим неврозом, у 22% – с депрессиями, у 20% – с истерическим неврозом, у 25% – с психопатиями, у 17% – с паранойей, у 24% – с психастенией, у 26% больных шизофренией.
Депрессивные расстройства характерны также для хронических диффузных заболеваний печени различного генеза и их осложнений. Так, при хронической печеночной энцефалопатии возникают эпизоды депрессии, перемежающиеся с эпизодами гипомании и возбуждения. У больных с вирусными гепатитами может развиваться астенодепрессивный синдром. В некоторых исследованиях отмечается повышенная частота депрессий после перенесенных острых вирусных гепатитов, вплоть до случаев суицида на стадии выздоровления. У больных с хроническими вирусными гепатитами В и С риск развития депрессий повышен, что связано как с высоким распространением среди таких пациентов наркотической зависимости, так и с побочными эффектами интерферонотерапии, которая может спровоцировать не только депрессию, но и другие психоневрологические расстройства (повышенную возбудимость, нервозность, тревожные состояния).
Эта же проблема в настоящее время достаточно остро стоит в развитых странах при отборе кандидатов для трансплантации печени, в связи с чем тщательное психиатрическое обследование у таких пациентов является неотъемлемой частью лечебно-диагностического процесса. Около 20% больных после трансплантации печени нуждаются в специальном лечении депрессивных расстройств. У больных с алкогольной болезнью печени психоневрологические проявления встречаются значительно чаще (примерно у 2/3 пациентов), чем у лиц с другими заболеваниями печени (около 1/3 пациентов), а наиболее типичными являются депрессивные и тревожные расстройства. Примерно у 1/3 больных с неалкогольными циррозами печени наблюдают определенные психические нарушения, чаще всего диагностируют депрессию и тревожные расстройства. Таким образом, депрессивный синдром – это одно из частых и основных проявлений при заболеваниях печени, которое может выступать в качестве как основного, так и второстепенного. Его патогенез до конца не ясен, а поиск и изучение эффективности препаратов, которые могут одновременно оказывать гепатопротекторное и нейротропное, в частности антидепрессивное, действие, продолжается.

Фармакотерапия депрессии
Основным методом лечения депрессивных состояний является терапия антидепрессантами. Основанием для назначения этих препаратов пациентам общемедицинской сети является широкий круг тревожно-фобических, обсессивно-компульсивных и соматоформных психических расстройств.
Антидепрессанты – лекарственные средства, нормализующие измененный депрессивный эффект, способствующие редукции обусловленных депрессией идеаторных, двигательных и соматовегетативных расстройств. В основе механизма и клинического эффекта современных антидепрессантов лежит коррекция функций серотонинергической и норадренергической систем головного мозга. В зависимости от этого препараты подразделяют на несколько классов.
В частности, механизм действия трициклических антидепрессантов (ТЦА) связан с блокадой обратного захвата норадреналина, вследствие чего его содержание в синаптических щелях увеличивается. Аналогичное действие наблюдается в отношении дофамина и серотонина, что, в свою очередь, вызывает возбуждение центральных и периферических адренорецепторов. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (миансерин) оказывают избирательное воздействие на один из подтипов норадренергических рецепторов – альфа-2-адренорецепторы. Ингибиторы МАО блокируют моноаминоксидазу, вызывающую окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина), с их накоплением в структурах головного мозга. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) замедляют обратное проникновение серотонина из синаптической щели внутрь пресинаптического нейрона. В отличие от них селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (тианептин) облегчают захват серотонина. К антидепрессантам двойного действия, оказывающим необходимый эффект за счет потенцирования синаптической передачи в обеих нейротрансмиттерных системах, относят селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (милнаципран) и норадренергические селективные серотонинергические антидепрессанты (миртазапин).
Общими показаниями к применению антидепрессантов являются депрессивные расстройства (дистимия; психогенные, симптоматические, органические и соматогенные депрессии; депрессии, связанные с употреблением психоактивных веществ; депрессии, связанные с репродуктивным циклом женщин), тревожно-депрессивные расстройства, тревожно-фобические расстройства (паническое расстройство, социальные фобии). Кроме того, в этот перечень входят также обсессивно-компульсивные расстройства, соматоформные и психосоматические расстройства, нарушения пищевого поведения (нервная анорексия и нервная булимия).

Основными показаниями к назначению антидепрессантов в гастроэнтерологии являются функциональные расстройства ЖКТ, хронические диффузные заболевания печени, упорный болевой синдром при хроническом панкреатите, ожирение, нарушения пищевого поведения.

Рациональное применение антидепрессантов при функциональных гастроинтестинальных расстройствах включает:
- лечение часто сопутствующей психопатологии (депрессии, тревожных расстройств и др.);
- воздействие на гастроинтестинальную физиологию (висцеральную чувствительность, моторику и секрецию);
- уменьшение центрального восприятия боли, проявляющейся в виде афферентных сигналов из ЖКТ.
В первом случае используют полные терапевтические дозы ТЦА и СИОЗС. Во втором и третьем случаях применяют низкие дозы ТЦА и СИОЗС. ТЦА назначают преимущественно больным, склонным к диарее, а СИОЗС – больным, склонным к запорам. Поскольку антидепрессанты чаще используются длительно, чем «по требованию», они обычно назначаются пациентам с хроническими и часто рецидивирующими симптомами.

Нежелательные эффекты антидепрессантов
До недавнего времени ТЦА рассматривали как основные антидепрессанты в лечении СРК. Их эффективность при этом расстройстве была показана в нескольких рандомизированных контролированных исследованиях и метаанализах. Улучшение общей гастроинтестинальной симптоматики по сравнению с плацебо было существенным (относительный риск – 4,2 при 95% доверительном интервале 2,3-7,9). У больных с СРК также достоверно улучшалась стандартизованная шкала оценки боли. Таким образом, антидепрессанты оценивают как эффективные средства в лечении хронической боли при СРК. Метаанализ 11 рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследований показал, что антидепрессанты эффективны в снижении подобной симптоматики у пациентов с СРК и другими функциональными заболеваниями ЖКТ примерно в 1/3 случаев.
Принцип воздействия TЦА сводится к блокированию пресинаптического обратного захвата нейротрансмиттеров серотонина, норэпинефрина и в меньшей степени допамина в эндогенной болевой системе. Стоит отметить, что к преимуществам применения ТЦА у пациентов с синдромом хронической боли относят независимое от этого улучшение настроения и снижение тревожности. Механизм терапевтического действия ТЦА при СРК не ясен, однако он, вероятно, не ограничивается антидепрессивным эффектом, поскольку антидепрессанты эффективны при СРК в дозах, гораздо меньших, чем терапевтические. Допускают, что антидепрессанты некоторым образом изменяют физиологию кишечника, влияя на интрамуральные нервные сплетения в его стенке.
Лечение больных ТЦА в полных терапевтических дозах широко применялось ранее. В настоящее время эти антидепрессанты применяются преимущественно в низких дозах (10-50 мг/сут) и рекомендуются для лечения боли и нарушений сна, ассоциированных с СРК. Они оказывают множественные блокирующие эффекты на рецепторы (антихолинергические, антигистаминные, антиадренергические), а также обладают неселективной способностью обратного захвата серотонина и норадреналина. Низкие дозы ТЦА при СРК способствуют более быстрому эффекту, чем их полные дозы при лечении депрессии. Эффект антидепрессантов в отношении хронической боли выглядит независимым от эффекта в отношении тревожности или депрессии. Наличие таких психических расстройств, как депрессия и беспокойство, не влияет на клинический ответ. В случае СРК начальная доза ТЦА обычно составляет 10 мг на ночь перед сном, особенно у людей пожилого возраста. Доза должна повышаться на 10 мг каждые 7 дней до достижения 50 мг. В то же время ее можно повысить еще больше, если значимого эффекта на симптомы СРК не наблюдается, а побочные эффекты не выражены.
Свойство TЦА блокировать мускариновые и гистаминовые адренергические постсинаптические рецепторы является причиной многочисленных побочных эффектов их применения. Блокада мускариновых рецепторов вызывает седацию, сухость во рту, нарушения зрения, запоры, задержку мочеиспускания, дисфункцию памяти. Блокада гистаминовых рецепторов (Н1) может приводить к увеличению массы тела, блокада адренергических рецепторов (a1) – к ортостатической гипотензии, рефлекторной тахикардии. Эти эффекты чаще наблюдаются у людей пожилого возраста и у пациентов, принимающих другие лекарственные средства с подобными эффектами. ТЦА замедляют сердечную проводимость и обладают антиаритмическим действием. Соответственно, их применения следует избегать у пациентов с нарушением сердечной проводимости и у пациентов со сниженной функцией желудочков. Эти препараты не должны применять пациенты с проявляющейся аденомой предстательной железы, нейрогенным мочевым пузырем, открытоугольной глаукомой, деменцией. Кроме того, ТЦА довольно часто вступают в нежелательные взаимодействия с соматотропными препаратами – тиреоидными и стероидными гормонами, сердечными гликозидами (дигоксином), антиаритмическими препаратами (верапамилом), бета-адреноблокаторами (пропранололом), антикоагулянтами (варфарином).
В настоящее время ввиду таких многочисленных побочных эффектов ТЦА в лечении СРК и других функциональных гастроинтестинальных расстройств постепенно вытесняются селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. СИОЗС повышают уровень синаптического серотонина в энтеральных нейронах так же, как и в головном мозге. Метаанализ 19 исследований, проведенных с 1966 по 1997 год, выявил, что СИОЗС эффективны в случае смешанных синдромов хронической боли. Хотя эти препараты имеют меньшую эффективность, чем ТЦА, в лечении нейропатической, необъяснимой и головной боли, фибромиалгии и психогенной боли, они в отличие от ТЦА вызывают намного меньше побочных эффектов.
Несмотря на то что в настоящее время имеются только единичные рандомизированные плацебо контролируемые исследования СИОЗС при функциональной патологии ЖКТ, имеющиеся данные об их эффективности при хронической боли свидетельствуют в пользу необходимости применения этих препаратов при СРК. У пациентов с СРК и в контроле СИОЗС показали способность уменьшать активность мигрирующего моторного комплекса в тощей кишке и снижать время ороцекального транзита без нарушения всего времени кишечного транзита. Их эффективность показана у больных с хроническими болевыми синдромами и при отсутствии депрессии. Они имеют клинические преимущества по сравнению с ТЦА в лечении коморбидных психиатрических расстройств (тревожных и обсессивных расстройств, панических атак, фобий). Кроме того, физиологические исследования показали, что эти препараты ускоряют кишечный транзит, поэтому общепринятым является мнение, что они более эффективны у больных с СРК, склонных к запорам. СИОЗС с учетом лучшего профиля безопасности чаще назначают пациентам старших возрастных групп.

Тем не менее побочные эффекты этих препаратов не следует недооценивать. Среди нежелательных эффектов терапии чаще всего наблюдаются нарушения именно со стороны ЖКТ (потеря аппетита, тошнота, реже рвота, диарея, запоры). Другим достаточно серьезным побочным эффектом является нарушение сексуальной функции. Применение антидепрессантов из группы СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) вызывает ряд нежелательных явлений – ослабление эрекции, нарушение эякуляции, частичную или полную аноргазмию. СИОЗС являются активными ингибиторами системы цитохромов Р450, ответственных за метаболизм большинства лекарственных средств. Наиболее неблагоприятными считаются сочетания СИОЗС с сердечными гликозидами (дигоксином), бета-адреноблокаторами (пропранололом), антикоагулянтами непрямого действия (варфарином), прокинетиками (цизапридом), антигистаминными средствами (терфенадином, астемизолом).

Кроме того, следует обязательно учитывать гепатотоксические эффекты препаратов.

Антидепрессанты имеют определенное распределение по степени риска гепатотоксического действия:
• Препараты первой группы с низким риском гепатотоксического действия (пароксетин, циталопрам, миансерин, тианептин) могут назначаться больным с сопутствующей патологией в обычных дозах.
• Препараты второй группы (амитриптилин, тразодон, флуоксетин, моклобемид) предпочтительно рекомендовать больным в уменьшенных суточных дозах.
• Третью группу составляют антидепрессанты с высоким риском гепатотоксического действия (сертралин), противопоказанные пациентам с заболеваниями печени.

Особое положение в отношении гепатотропного эффекта занимает нейрометаболический стимулятор с тимоаналептическим действием – адеметионин.

Адеметионин (Гептрал)
Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) – активный серосодержащий метаболит метионина, природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся в печени в количестве до 8 г/сут и содержащийся во всех тканях и жидкостях организма, наибольшее количество – в местах образования и потребления (в печени и головном мозге). Многие врачи применяют адеметионин только как эффективный гепатопротектор, поскольку его эффективность в этом отношении доказана в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях. Установлено, что снижение биосинтеза печеночного адеметионина характерно для всех форм хронического повреждения печени. Исследования на экспериментальных животных показали, что при хронической недостаточности печеночного адеметионина печень предрасположена к дальнейшему повреждению, развитию спонтанного стеатогепатита и гепатоцеллюлярной карциномы. Существует мнение, что уровень печеночного адеметионина должен поддерживаться в определенных пределах, поскольку его недостаток может приводить к возникновению патологии печени.
Метаанализ клинических исследований свидетельствует о выраженной гепатопротекторной и клинической эффективности адеметионина при холестатических заболеваниях печени, в частности, при первичном билиарном циррозе, алкогольной болезни печени, хронических вирусных гепатитах, медикаментозных поражениях печени. Он оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротекторными свойствами. Кроме хронических диффузных заболеваний печени с внутрипеченочным холестазом, цирротических и прецирротических состояний, энцефалопатий вторичного генеза Гептрал показан и при абстинентном синдроме. Так, назначение Гептрала пациентам с опиоидной наркоманией, сопровождающейся поражением печени, способствует регрессии клинических проявлений абстиненции, улучшению функционального состояния печени и процессов микросомального окисления.
Антидепрессивная активность адеметионина изучается более 20 лет – первые клинические исследования, посвященные его эффективности при депрессиях, были проведены зарубежными авторами еще в начале 1970-х гг. Однако общая концепция, которая детально объясняла бы механизм антидепрессивного действия этого соединения, до сих пор не разработана. Очевидно, что адеметионин отличается от антидепрессантов всех известных на сегодня химических групп, ингибирующих захват и распад нейромедиаторов в синаптической щели.
Соответственно, адеметионин принято относить к атипичным антидепрессантам, а его нейрофармакологическое действие – связывать со стимулированием образования нейромедиаторов.
В связи с этим адеметионин самостоятельно используется в психиатрической клинике при терапии депрессий, алкоголизма, наркоманий и аффективных расстройств, поскольку наряду с соматотропным действием препарат выявляет тимоаналептический эффект. Результаты современных открытых и двойных слепых исследований подтвердили статистически достоверное превосходство терапии адеметионином (Гептралом) сравнительно с плацебо и сопоставимую со стандартными трициклическими антидепрессантами эффективность препарата при депрессиях, а также достоверно лучшую переносимость и безопасность.
Статистическое обобщение (метаанализ) результатов 19 сравнительных клинических испытаний с участием 498 больных с депрессиями разной степени тяжести позволило установить достоверное, на 38-60%, превышение антидепрессивной активности адеметионина (Гептрала) над активностью плацебо и схожую интенсивность его действия с антидепрессантными эффектами стандартных три- и гетероциклических антидепрессантов – имипрамина, дезипрамина, амитриптилина и других – при практически полном отсутствии свойственных им побочных эффектов. Антидепрессивная активность проявляется постепенно (начиная с конца 1-й недели лечения) и стабилизируется в течение 2-й недели терапии.
В стандартных клинических испытаниях адеметионин (Гептрал) статистически значимо превосходил по эффективности плацебо и трициклические антидепрессанты при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину, отличаясь от них способностью прерывать рецидивы и отсутствием побочных эффектов.
Практически все исследователи отмечают более быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия адеметионина (1-я и 2-я недели соответственно) по сравнению со стандартными антидепрессантами, особенно при парентеральном введении. В частности, в открытом многоцентровом клиническом исследовании 195 больных с депрессией ремиссия наступила через 7-15 дней парентерального введения адеметионина (Гептрала) по 400 мг/сут, а при его комбинировании с трициклическими антидепрессантами эффекты наступали значительно быстрее и были более выраженными, чем при их комбинации с плацебо.
Наиболее отчетливо положительный эффект терапии адеметионином (Гептралом) проявляется при соматизированной депрессии. Исследования показывают, что клинические признаки улучшения в процессе терапии Гептралом отмечаются со 2-й недели лечения, что выражается редукцией соматизированных расстройств и одновременно гипотимии. Субъективно действие препарата характеризуется нормализацией мышечного тонуса, повышением активности, улучшением переносимости нагрузок, восстановлением способности испытывать удовольствие. Препарат можно использовать при терапии широкого круга непсихотических депрессий, в частности астенических. Однако если при лечении депрессивных приступов и фаз, представляющих собой эпизоды рекуррентного депрессивного расстройства, препарат не имеет преимуществ перед традиционно используемыми антидепрессантами, то применительно к соматизированной дистимии Гептрал является средством выбора. Поэтому с учетом соматотропного действия он относится к числу средств, предпочтительных для использования в общемедицинской сети.
По мнению многих ученых, возможности адеметионина как отдельно, так и в комбинациях с другими средствами в лечении функциональных гастроинтестинальных расстройств, заболеваний печени и депрессивных расстройств, а также некоторых других заболеваний далеко не исчерпаны. Несмотря на то что молекула адеметионина известна уже более 50 лет (она была открыта еще в 1952 г.), только в последние годы благодаря большому числу научных исследований стали известны ее многочисленные плейотропные эффекты. Широкий спектр терапевтических эффектов адеметионина способствует активному использованию его в мировой практике как нутрицевтика.

Выводы
Депрессивные состояния, как явные, так и маскированные, являются широко распространенным состоянием в общемедицинской практике, в частности в гастроэнтерологии, где их частое сочетание с функциональной гастроинтестинальной патологией и хроническими диффузными заболеваниями печени существенно затрудняет лечение и снижает качество жизни больных. Рациональное применение антидепрессантов позволяет не только уменьшать выраженность депрессивных расстройств и центральное восприятие боли, но и оказывает положительное влияние на гастроинтестинальную физиологию (висцеральную чувствительность, моторику и секрецию). В отличие от классических антидепрессантов и других психотропных средств адеметионин, не обладая гепатотоксичностью, наоборот, оказывает сочетанное гепатопротективное и антидепрессивное действие. В связи с уникальностью своих плейотропных эффектов и безопасностью, адеметионин (Гептрал) следует рассматривать как универсальный препарат выбора для широкого применения в гастроэнтерологии, гепатологии и психиатрии.

Список литературы находится в редакции.

Номер: № 3 Лютий - Медична газета "Здоров’я України"