27 березня, 2015
Пробиотики: клиническое применение и доказательства эффективности
По материалам V Конгресса педиатров Украины
Докладом на эту тему открыл научную программу V конгресса педиатров Украины «Современные проблемы клинической педиатрии» авторитетный ученый-педиатр, член-корреспондент АМН Украины, заслуженный врач Украины, заведующий кафедрой педиатрии № 4 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Виталий Григорьевич Майданник. И выбор этой темы в качестве первого выступления на конгрессе был отнюдь не случаен, ведь именно многогранные аспекты применения пробиотиков являются сегодня одним из наиболее интенсивно изучаемых направлений терапии и профилактики самых различных детских заболеваний. Уже сейчас можно с уверенностью говорить о том, что потенциальные возможности этой группы лекарственных средств в педиатрической практике не только далеко не исчерпаны, но и, судя по всему, будут существенно расширяться в самом ближайшем будущем. В данной публикации мы представляем вниманию читателей интереснейшие и без преувеличения эксклюзивные научные данные, касающиеся использования пробиотиков в педиатрии, – В.Г. Майданник ознакомил участников конгресса с результатами последних систематических обзоров и метаанализов, проведенных экспертами Кокрановского сотрудничества.
– По меткому выражению Леонардо да Винчи, «никакое человеческое исследование
не может почитаться истинной наукой, если оно не изложено математическими
способами выражения». Поэтому речь пойдет только о строгих научных
доказательствах эффективности пробиотиков, содержащихся в обзорах Кокрановского
сотрудничества, которые имеют наиболее высокий уровень доказательности и
пользуются заслуженным авторитетом у специалистов всего мира. Следует
подчеркнуть, что тема применения пробиотиков в клинической практике в настоящее
время столь актуальна прежде всего потому, что количество посвященных различным
аспектам этой проблемы научных работ стремительно увеличивается. При этом
проводится все больше исследований, соответствующих высоким требованиям
доказательной медицины, – рандомизированных контролируемых исследований (РКИ),
метаанализов и систематических обзоров. Так, если в период с 1996 по 2005 год в
базе данных MEDLINE насчитывалось 2748 работ, направленных на изучение
пробиотиков (M.B. De Morais, C.M. Abe Jacob, 2006), то только за два последних
года (2006-2008) их количество уже превысило 2 тысячи. И эти научные изыскания
приносят свои ощутимые результаты: на сегодня известно уже более 15 доказанных
эффектов пробиотиков. Еще одним аргументом, объясняющим столь высокий интерес к
клиническим эффектам пробиотиков, является весьма широкое практическое их
использование не только в качестве лекарственных препаратов, но и компонентов
пищевых продуктов (в том числе и детских молочных смесей), пищевых добавок и др.
В этой связи стоит особо подчеркнуть, что такие препараты нельзя применять
бесконтрольно, а следует назначать только при наличии четких показаний. Oписаны
случаи тяжелых осложнений при применении препаратов на основе лактобацилл (Lactobacillus
rhamnosus и др.) у взрослых, в частности развитие абсцесса печени и эндокардита
(M. Rautio et al., 1999, A.D. Mackay et al., 1999). В 2005 г. в американском
журнале Pediatrics было опубликовано сообщение о двух случаях сепсиса у детей с
антибиотикоассоциированной диареей. Один ребенок в возрасте 1,5 мес был
прооперирован по поводу стеноза легочной артерии, у второго, больного детским
церебральным параличом, в возрасте 6 лет была диагностирована инфекция мочевых
путей. Сепсис у этих детей был обусловлен применением Lactobacillus GG, что было
подтверждено идентификацией образцов пробиотика и бактерий в изоляте и крови
(M.H. Land et al., 2005).
Основные бактериальные микроорганизмы-пробиотики относятся к роду Lactobacillus
(L. reuteri, L. casei, L. rhamnosus GG, L. acidophilus), Bifidobacterium (B.
infantis, B. longum, B. breve, B. bifidum), Escherichia и Enterococcus. Кроме
того, пробиотиками являются грибы Saccharomyces boulardii. В настоящее время на
украинском фармацевтическом рынке значительное количество как моно-, так и
поликомпонентных пробиотиков. Механизм их действия на молекулярном уровне
активно изучается. Известно, что практически все микроорганизмы взаимодействуют
с клетками макроорганизма через так называемые Toll-подобные рецепторы (TLR) –
семейство мембранных гликопротеинов, присутствующих на макрофагах, нейтрофилах и
дендритных клетках. Насчитывается 10 типов TLR. Структура TLR достаточно проста:
существует цитоплазматический домен и домен, который находится на наружной
мембране клетки и непосредственно взаимодействует с антигенами.
Цитоплазматический TLR-домен состоит из 200 аминокислот, гомологичные участки
которых составляют 3 отдельных региона, необходимых для передачи сигнала внутрь
клетки (сигнальная трансдукция).
Считается, что все пробиотики взаимодействуют с TLR, расположенными на мембране.
Происходит активация TLR, а затем через сложную систему различных
внутриклеточных факторов (белок 88 миелоидной дифференцировки – MyD88, семейство
ИЛ-1 рецептор-ассоциированных киназ – IRAK, ассоциированный с рецепторами фактор
6 – TRAF6) активируется нуклеарный фактор каппа В (NF-kB), который и индуцирует
гены, обусловливающие противомикробный и провоспалительный ответ, в частности
продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8). Пробиотики
«разблокируют» функцию TLR-4, что на фоне активации рецепторов, активируемых
пролифератором перoксисом (PPAR-g), приводит к прекращению эффектов NF-kB и,
соответственно, отсутствию синтеза провоспалительных цитокинов. Доказано, что
пробиотики принимают участие в процессах образования свободных аминокислот,
органических кислот, олигосахаридов, короткоцепочечных жирных кислот,
биоактивных пептидов, бактериоцина, способствуют снижению уровня холестерина,
конкурентно взаимодействуют с молекулами адгезии для патогенных бактерий,
оказывают антиоксидантное, иммуностимулирующее действие, нейтрализуют пищевые
канцерогены, влияют на синтез витаминов (биотина, витамина К и др.). Кроме того,
активно изучается целый ряд вероятных положительных эффектов пробиотиков:
антиканцерогенный (снижение риска рака кишечника, молочной железы и др.),
антидиабетический, антиаллергический, противовоспалительный (при болезни Крона,
неспецифическом язвенном колите) и др.
Рассматривая доказанные клинические эффекты пробиотиков при различных
патологических состояниях, целесообразно проанализировать данные, накопленные к
настоящему времени в библиотеке Кокрановского сотрудничества. Пробиотики очень
активно применяют для лечения антибиотикоассоциированной диареи. В 2002 г. в
Британском медицинском журнале (BMJ) был опубликован первый метаанализ (D’Souza
et al.), который показал, что применение пробиотиков достоверно предупреждает
развитие антибиотикоассоциированной диареи. Позже при метаанализе объединенных
результатов 6 РКИ было получено подтверждение эффективности пробиотиков при
лечении антибиотикоассоциированной диареи у детей (B.C. Johnston et al., 2006).
При этом NNT (number needed to treat) – количество пациентов, которых необходимо
пролечить, чтобы получить один положительный результат, – по итогам данного
метаанализа составил 6, что является достаточно высоким показателем. Результаты
обзора 6 РКИ с участием 766 детей, опубликованного в 2006 г. польскими учеными (Szajewska
et al.), также показали, что пробиотики эффективно предупреждают развитие
антибиотикоассоциированной диареи. Показатель NNT при этом равнялся 7. Таким
образом, имеющиеся на сегодня данные доказательной медицины позволяют сделать
вывод, что использование пробиотиков снижает риск развития
антибиотикоассоциированной диареи, и применение штаммов с доказанной
эффективностью представляется обоснованным, если необходима профилактика этого
патологического состояния. В настоящее время убедительно доказана эффективность
в профилактике антибиотикоассоциированной диареи штаммов Bifidobacterium lactis
Bb12/Str. Thermophilus, Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus
acidophilus, Bifidobacterum infantis. По данным метаанализа, пробиотики,
содержащие Saccharomyces boulardii, Lactobacillus plantarum 299v, а также
комбинацию Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum, являются
эффективными для лечения антибиотикоассоциированной диареи, вызванной
Clostridium difficile – микроорганизмами, обусловливающими до 30% всех случаев
развития этого осложнения (L.V. McFarland, 2006).
Эффективны пробиотики и при инфекционной диарее. Данные метаанализа 9 РКИ,
опубликованного в 2002 г. в известном американском журнале Pediatrics,
свидетельствуют, что назначение содержащего лактобациллы пробиотика детям с
острой инфекционной диареей приводит к сокращению ее продолжительности и
уменьшению частоты стула (C.V. Van Niel et al., 2002). В указанном метаанализе
было продемонстрировано, что данный эффект пробиотиков является дозозависимым.
Таким образом, такие препараты можно рассматривать как довольно эффективное
средство лечения и профилактики острой инфекционной диареи; при этом терапия
пробиотиками достоверно более эффективна в максимально ранние сроки от начала
заболевания. Лечение пробиотиками позволяет снизить продолжительность острой
инфекционной диареи в среднем на день. Следует отметить, что данный
положительный клинический эффект этих препаратов является штаммоспецифичным: он
убедительно подтвержден для Lactobacillus rhamnosus GG и Saccharomyces boulardii.
Еще одним интенсивно изучаемым аспектом многогранного воздействия пробиотиков на
организм является их противоаллергический эффект. Хорошо известно, что важная
роль в запуске и развитии аллергической реакции принадлежит активации Т-хелперов
2 типа. Действие пробиотиков в данной ситуации индуцирует толерантность и
предупреждает развитие аллергии. Совсем недавно был завершен метаанализ 6 РКИ, в
которых изучалась эффективность применения пробиотиков с целью профилактики
атопического дерматита и 4 РКИ, в которых они использовались в терапии этого
заболевания (J. Lee et al., 2008). Как свидетельствуют полученные результаты,
применение пробиотиков в пренатальном (у беременных женщин) и постнатальном
периоде позволило существенно снизить риск развития у детей атопического
дерматита – на 61%. Таким образом, было показано, что применение пробиотиков у
беременных женщин, имеющих риск атопических заболеваний, до и после родов
является эффективным методом предупреждения атопического дерматита у их детей.
При этом доказано, что использование пробиотиков более эффективно для
предотвращения, чем для лечения атопического дерматита у детей.
Весьма интересны данные получены о возможностях использования пробиотиков при
проведении эрадикации Helicobacter pylori. К настоящему времени проведено 14 РКИ,
в которых приняли участие 1671 ребенок. Метаанализ всех этих исследований (J.L.
Tong et al., 2007) показал, что применение пробиотиков позволяет достоверно
повысить эффективность схем эрадикации: при использовании этих препаратов данный
показатель составлял в среднем 83,6%, в то время как без их назначения – 74,8%.
Пробиотики также эффективны в профилактике некротического энтероколита у
недоношенных детей. Метаанализ 9 РКИ, в которые были включены 1425 недоношенных
младенцев (гестационный возраст менее 37 нед и/или масса тела при рождении менее
2500 г), показал, что дополнительное энтеральное введение пробиотиков
значительно уменьшает количество случаев тяжелого некротического энтероколита у
детей и, кроме того, приводит к достоверному снижению смертности от этого
заболевания детей с массой тела при рождении менее 1000 г (K. AIFaleh, D.
Bassler, 2008). И, соответственно, сделаны выводы о том, что пробиотики –
абсолютно необходимые препараты для предотвращения этого заболевания.
Какой же препарат из многочисленного арсенала пробиотиков, представленных
сегодня в Украине, выбрать практикующему педиатру? Как сказала известный
польский ученый Ханя Шаевска, «все пробиотики кажутся одинаковыми, но некоторые
все же отличаются от других». Поэтому при выборе конкретного препарата из группы
пробиотиков врач должен учесть все влияющие на его эффективность и безопасность
факторы, в частности состав, степень изученности отдельных компонентов препарата
в научных исследованиях, опыт практического применения и доказанность
клинических эффектов.
На наш взгляд, определенными преимуществами в клинической практике обладают
многокомпонентные пробиотики, содержащие наиболее физиологичную для тонкой и
толстой кишок микрофлору, в частности хорошо известный педиатрам препарат Линекс.
В отличие от других пробиотиков, Линекс содержит довольно сложную комбинацию
живых лиофилизированных кишечных аэробов и анаэробов: Lactobacillus acidophilus,
Bifidobacterium infantis и Enterococcus faecium SF68 (нетоксигенный и
непатогенный штаммы стрептококка группы D, выделенные из кишечника здорового
человека) в количестве не менее 1,2ґ107 микробных тел на одну капсулу.
Компоненты Линекса устойчивы к действию антибиотиков и других
химиотерапевтических препаратов и не передают эту устойчивость патогенным
штаммам бактерий. Попадая в кишечник, составляющие Линекса выполняют все функции
собственной нормальной кишечной микрофлоры: снижают рН содержимого, создают
неблагоприятные условия для размножения и жизнедеятельности патогенных
микроорганизмов, участвуют в синтезе витаминов группы В, РР, К, Е, С, фолиевой
кислоты (нормальная микрофлора полностью обеспечивает потребность человека в
витаминах В12, В6 и Н, причем витамин В12 в природных условиях синтезируется
только микроорганизмами). Компоненты этого препарата создают благоприятные
условия для абсорбции железа, кальция, витаминов B в кишечнике (за счет
ацидификации кишечного содержимого). Молочнокислые микроорганизмы, входящие в
его состав, колонизируют тонкий кишечник и осуществляют ферментативное
расщепление белков, жиров, сложных углеводов, в том числе при лактазной
недостаточности у детей. Белки и углеводы, не всосавшиеся в тонкой кишке,
подвергаются более глубокому расщеплению в толстом кишечнике анаэробами, в том
числе бифидобактериями, входящими в состав Линекса. Бифидобактерии продуцируют
фермент фосфопротеинфосфатазу, необходимую для метаболизма казеина молока у
грудных детей. Компоненты Линекса также участвуют в обмене желчных кислот
(образование стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой кислот,
реабсорбция желчных кислот). В клинических исследованиях показана хорошая
клинико-лабораторная эффективность и переносимость Линекса при коррекции
кишечного дисбактериоза у детей раннего возраста.
Подготовила Елена Барсукова