27 березня, 2015

Современные подходы к диагностике и лечению жировой болезни печени

Автори:

С.М. Ткач, д.м.н., профессор, кафедра факультетской терапии № 1 Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, г. Киев

Жировая инфильтрация печени (ЖИП) в современном обществе является чрезвычайно распространенной патологией, обусловливающей не менее половины всех заболеваний печени. Распространенность этой патологии сравнима с ожирением, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, сахарным диабетом (СД) 2 типа и эссенциальной артериальной гипертензией – состояниями, которые в развитых странах приобретают характер неинфекционной эпидемии.

С.М. Ткач Благодаря широкому применению в клинической практике метода ультразвукового исследования (УЗИ) частота диагностики ЖИП в последние годы резко возросла. Это связано с тем, что ЖИП имеет свои характерные, хотя и неспецифические, признаки и легко выявляется при обычном УЗИ брюшной полости.
Морфологически термин ЖИП обозначает патологический процесс, при котором внутри цитоплазмы и эндоплазматического ретикулума гепатоцита накапливаются капли жира. Он включает стеатоз печени (тип А) и жировую дегенерацию печени (тип В). При стеатозе печени наблюдается накопление жировых включений в гепатоците (мелко-, средне- и крупнокапельный варианты стеатоза), а при разрыве мембран гепатоцитов происходит слияние нескольких жировых капель с образованием кист. Жировая дегенерация печени встречается гораздо реже стеатоза печени и характеризуется наличием в цитоплазме гепатоцита несливающихся, окруженных тонкой мембраной капель жира, что дает возможность описывать так называемые «пенистые» гепатоциты. При прогрессировании заболевания развивается стеатогепатит, который отличается от ЖИП наличием, помимо мелкокапельного стеатоза или жировой дегенерации гепатоцитов, воспалительной инфильтрации и фиброза.
Данные относительно распространенности и естественного течения ЖИП среди населения стран Западной Европы весьма противоречивы. Результаты нескольких крупных эпидемиологических исследований показали, что распространенность ЖИП для населения в целом составляет около 20-23% (колеблется в диапазоне от 3 до 58%). Наиболее важные факторы риска для развития этой патологии включают ожирение, потребление алкоголя, инсулинорезистентность и СД 2 типа. Если распространенность ЖИП в группе контроля составляет 16-20%, то среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, – 46%, среди людей с избыточной массой тела – 76%, а среди больных алкоголизмом, страдающих ожирением, – 95%. Эти данные позволяют предположить, что ЖИП в большей степени обусловлена ожирением, чем потреблением алкоголя. У пациентов с ожирением распространенность этого заболевания составляет 19%, тогда как у лиц астенического телосложения – только 2,7%.

Несмотря на такую высокую распространенность ЖИП, многие практические врачи не знают номенклатуры этого заболевания, его клинических проявлений, современных подходов к диагностике и лечению.

В зависимости от преобладающего этиологического фактора в современной клинической практике принято различать алкогольную и неалкогольную ЖИП.
Алкогольные поражения печени, или алкогольная болезнь печени (АБП), включают алкогольную ЖИП и алкогольный стеатогепатит (АСГ), склонный прогрессировать до алкогольного фиброза и цирроза печени. Алкогольная ЖИП может развиваться даже после употребления небольших доз алкоголя, а у лиц, употребляющих более 80 г этанола в день в течение 5 лет и более, она выявляется в 90-100%. При хроническом употреблении алкоголя свыше 30-60 г/сут, что в разных странах отмечается у 10-20% населения, ЖИП развивается примерно у 45% пациентов и при продолжении злоупотребления алкоголем прогрессирует до АСГ в 85% случаев, а трансформация в цирроз печени происходит у 3-5% таких больных.
Группа патологий, не связанных с приемом алкоголя, в зарубежной литературе обозначается как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Она включает жиросодержащую печень (капельки жира содержатся менее чем в 50% гепатоцитов); ЖИП (более 50% гепатоцитов содержат капельки жира), которая в определенных условиях может трансформироваться в стеатогепатит; неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который у некоторых пациентов прогрессирует до цирроза. Основной причиной НАЖБП является ожирение, которое с начала 80-х годов начало приобретать характер глобальной эпидемии.
По оценкам экспертов, в мире приблизительно у 1,6 млрд жителей (из них 20 млн – дети) индекс массы тела (ИМТ) составляет >25, у 400 млн человек – >30. Другими причинными факторами НАЖБП являются метаболический синдром, СД 2 типа, прием определенных препаратов (амиодарон, стероиды, эстрогены), некоторые оперативные вмешательства на ЖКТ, дивертикулез тонкой кишки с синдромом избыточного бактериального роста и др. Вышеперечисленные факторы риска НАЖБП в популяции встречаются у каждого 4-го жителя, а сама НАЖБП на их фоне развивается примерно в 80% случаев; то есть ее распространенность в популяции оценивается в 19-20%. Примерно у 20% пациентов с НАЖБП развивается НАСГ, который в 10% случаев трансформируется в цирроз печени. Считается, что в основе примерно 70% случаев так называемых криптогенных циррозов лежит НАСГ.
НАСГ диагностируется приблизительно у 11% пациентов, которым проводилась биопсия печени для установления причины необъяснимого повышения уровня сывороточных трансаминаз. При установлении первичного диагноза цирротические изменения печени наблюдаются у 10-25% пациентов, страдающих НАСГ. Относительная частота развития НАСГ в наибольшей степени соответствует частоте заболеваемости хроническим вирусным гепатитом В. Если все стеатогепатиты – и алкогольные, и неалкогольные – объединить в одну группу, то их относительная распространенность в промышленных странах может соответствовать распространенности хронического вирусного гепатита С и даже превышать ее.
Прогноз течения НАЖБП при отсутствии лечения нельзя назвать благоприятным. Так, гистологическая стабильность в течение 10 лет сохраняется только у 53%, а улучшение – у 4% больных. Фиброз/цирроз развивается у 10-43% пациентов с НАСГ, а печеночная недостаточность – у 2-3%. Предикторами тяжелого течения НАСГ является возраст старше 45 лет, ожирение, СД 2 типа, женский пол, наличие фиброза, генетические факторы (дефекты b-окисления, изменение структуры митохондриальной ДНК, наличие определенных локусов антигенов системы HLA).
Установлено, что употребление алкоголя приводит к развитию ЖИП реже, чем ожирение, СД и прием определенных лекарственных препаратов. Общий риск развития цирроза считается одинаковым как для АСГ, так и для НАЖБП (распространенность в популяции – по 0,3%).
Диагностировать ЖИП можно при рутинном УЗИ печени, когда выявляются такие признаки, как увеличение размеров печени, гиперэхогенность ткани и «затухание» ультразвука, плохая дифференциация сосудов.
Достоверно выявить причину ЖИП труднее. В пользу алкогольного генеза говорит анамнестическое подтверждение систематического употребления алкогольных напитков (более 30-40 г этанола в день); увеличение коэффициента ACT/АЛТ >1; повышение уровня g-глутамилтранспептидазы; увеличение среднего объема эритроцитов; повышение уровня трансферрина, содержащего сиаловые кислоты; наличие в печеночных биоптатах гиалиновых телец Мэллори. В пользу НАЖБП свидетельствуют отсутствие злоупотребления алкоголем в анамнезе; отрицательные результаты повторных анализов крови для определения уровня алкоголя в крови, серологических тестов на маркеры вирусных и аутоиммунных гепатитов; наличие ожирения или СД 2 типа; прием медикаментов; умеренная или выраженная крупнокапельная жировая дистрофия и воспаление (лобулярное или портальное) при наличии или отсутствии гиалиновых телец Мэллори в биоптатах.
Высокая распространенность и достаточно легкая диагностика жировой болезни печени, ее склонность к прогрессированию диктует необходимость не только ее ранней диагностики, но и проведения мероприятий по предупреждению ее трансформации в цирроз печени. Однако, к сожалению, подходы к терапии жировой болезни печени на сегодня разработаны недостаточно.

Основная цель всех лечебных мероприятий – остановить прогрессирование заболевания и предупредить развитие фиброза в печени еще на стадии ЖИП. При этом обязательными являются мероприятия, направленные на устранение или уменьшение воздействия факторов риска, приводящих к развитию ЖИП и стеатогепатитов. При алкогольной ЖИП и АСГ обязательным условием является полный отказ от алкоголя, благодаря чему обычно через 2-3 мес наступает значительное улучшение, вплоть до полного исчезновения стеатоза.

При НАЖБП важным является постепенное снижение массы тела, преодоление инсулинорезистентности и поддержание нормального уровня глюкозы у больных СД 2 типа при помощи бигуанидов (метформин) или тиазолидиндионов (розиглитазон), коррекция липидного спектра крови путем применения гипохолестеринемических средств (статины, фибраты). При умеренной активности НАСГ обычно рекомендуется прием различных средств с гепатопротекторным эффектом: урсодезоксихолевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, незаменимых аминокислот, гепатопротекторов, токоферола. При развитии цирроза печени на фоне НАСГ в качестве основного метода лечения может рассматриваться трансплантация печени.
В Украине для лечения стеатозов и стеатогепатитов различного генеза применяются растительные гепатопротекторы на основе силимарина, которые зарекомендовали себя как безопасные и достаточно эффективные средства. Одним из новых комбинированных препаратов этого класса является Симепар (Mepha, Швейцария). В его состав, кроме силимарина (70 мг), входит комплекс витаминов группы В – тиамин 4 мг, рибофлавин 4 мг, никотинамид 12 мг, пиридоксина гидрохлорид 4 мг, пантотеновая кислота 8 мг, цианокобаламин 1,2 мкг. Симепар оказывает комплексное действие (антиоксидантные, мембраностабилизирующие и метаболические эффекты силимарина, а также репаративные эффекты витаминов группы В), что способствует как эффективной терапии, так и профилактике различных заболеваний печени.
Нами проведено открытое сравнительное исследование по изучению эффективности Симепара у 67 больных (40 мужчин, 27 женщин) в возрасте от 28 до 58 лет с жировой болезнью печени различного генеза. У 52 пациентов (77,6%) отмечались проявления астеновегетативного синдрома и признаки билиарной диспепсии. У всех пациентов при УЗИ печени была диагностирована выраженная ЖИП, у 31 из них при повторных биохимических анализах было зафиксировано повышение уровня трансаминаз, что позволило установить диагноз стеатогепатита. В зависимости от причины ЖИП все больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 35 больных (26 мужчин, 9 женщин, средний возраст 38 лет) с АБП, среди которых у 18 больных была ЖИП, у 17 – АСГ. Вторую группу составили 32 пациента (20 женщин, 12 мужчин, средний возраст 44 года) с НАЖБП, среди которых у 18 отмечалась ЖИП, у 14 – НАСГ. Во второй группе в качестве факторов риска у 21 больного выступали ожирение (ИМТ >30 кг/м2) и у 11 больных – СД 2 типа.
В зависимости от проводимого лечения в каждой группе было выделено 2 подгруппы. Подгруппу А (30 больных) составили 16 больных АБП и 14 больных НАЖБП, которым медикаментозное лечение не проводилось; им была рекомендована только модификация образа жизни: в первой группе – полный отказ от алкоголя и ограничение употребления жирной пищи, во второй группе – различные варианты разгрузочных диет и регулярные физические упражнения. В подгруппе В (19 больных АБП и 18 больных НАЖБП) дополнительно назначали Симепар по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 2 мес. В качестве критериев эффективности рассматривалась положительная динамика клинических (улучшение общего состояния, уменьшение размеров печени), биохимических (нормализация уровней АЛТ, АСТ) и ультразвуковых (уменьшение размеров печени, улучшение эхоструктуры) показателей.
Динамика клинических и ультразвуковых показателей на фоне лечения Симепаром представлена в таблице.
Клиническое улучшение в виде нормализации общего состояния, уменьшения проявлений астеновегетативного синдрома и билиарной диспепсии, уменьшения размеров печени через 1 мес достоверно чаще отмечалось у пациентов подгруппы В, которые дополнительно к модификации образа жизни принимали Симепар. Положительная клиническая динамика независимо от приема препарата достоверно чаще наблюдалась у пациентов с АБП по сравнению с больными НАЖБП. Аналогичная динамика, только более выраженная, отмечалась и через 2 мес лечения. Улучшение ультразвуковой семиотики ЖИП в указанные сроки наблюдения во всех группах отмечалось у достоверно меньшего количества больных, однако среди пациентов, дополнительно получавших Симепар, через 1 мес зафиксировано недостоверное, а через 2 мес – достоверное большее количество случаев положительной динамики в виде уменьшения размеров печени и выраженности ЖИП. Обращает на себя внимание и достаточно большой удельный вес пациентов с АБП, у которых и без медикаментозного лечения через 2 мес отмечалось уменьшение выраженности ЖИП по данным УЗИ (68,8%).
Среди 31 пациента со стеатогепатитом Симепар дополнительно назначали 19 больным (10 больных с АСГ, 9 больных – с НАСГ). Наряду с клиническим улучшением дополнительное применение Симепара позволило улучшить биохимические показатели у достоверно большего количества больных. Так, достоверное снижение уровня или нормализация трансаминаз через 1 и 2 мес была зафиксирована соответственно у 80 и 90% больных АСГ и 55,5 и 66,6% больных НАСГ. В группах контроля эти показатели были достоверно ниже (соответственно 33 и 50%; 33 и 33%).
Проведенные исследования показали, что у всех больных с АБП динамика изучаемых показателей была более выраженной и достоверно превышала таковую в группе больных с НАЖБП. За время наблюдения достоверного снижения массы тела удалось добиться только у 9 из 21 (42,9%) больного НАЖБП на фоне ожирения. Эти данные свидетельствуют о том, что у больных НАЖБП как медикаментозное, так и немедикаментозное лечение, направленное на борьбу с факторами риска, должно быть более длительным.
Применение гепатопротектора Симепар является эффективным и безопасным патогенетически обоснованным методом лечения, оказывающим при жировой болезни печени достоверный клинико-биохимический эффект (уменьшение гепатомегалии и жировой инфильтрации, снижение активности повышенных трансаминаз). Непосредственная эффективность Симепара в течение 2-месячного лечения при АСГ выше, чем при НАСГ. В связи с этим лечение НАСГ должно предусматривать более длительное его применение в сочетании с воздействием на факторы риска.

Список литературы находится в редакции.

Номер: № 22 Листопад - Медична газета "Здоров’я України"