27 березня, 2015
Индивидуализированный подход к лечению артериальной гипертензии:
возможности антагонистов кальция
В ходе XV конгресса «Человек и лекарство» руководитель отдела ангиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса (г. Москва), доктор медицинских наук, профессор Юрий Александрович Карпов выступил с докладом, посвященным аспектам применения антагонистов кальция в лечении кардиологических пациентов.
Кальций играет важную роль в регуляции функционирования сердца как насоса.
Ионы кальция могут проникать в миокардиальные клетки и выходить из них с помощью
нескольких механизмов обмена.
L-кальциевые каналы (медленные каналы) преимущественно локализованы в
кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки. В сердечно-сосудистой системе они
участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и
гладкомышечных клеток сосудов. Это единственный из трех изученных типов
кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями –
антагонистами кальциевых каналов (дигидропиридиновыми, фенилалкиламиновыми,
бензотиазепиновыми).
Эффекты производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же
время значительно отличаются от таковых производных дигидропиридина. Производные
фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем) могут снижать
сократимость миокарда, уменьшать частоту сердечных сокращений (ЧСС) и замедлять
атриовентрикулярное проведение. Поэтому производные фенилалкиламина и
бензотиазепина иногда объединяют и описывают как группу «кардиоселективных».
Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и
бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность)
и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и
атриовентрикулярное проведение. Поэтому группу антагонистов кальция (АК) –
производных дигидропиридина – называют «вазоселективными». «Вазоселективные» АК
в отличие от «кардиоселективных» оказывают более выраженное положительное
действие на коронарный кровоток.
Таким образом, основные фармакологические эффекты дигидропиридиновых АК –
гипотензивный и антиангинальный – связаны с прямым вазодилатирующим действием
препарата, которое является следствием блокады кальциевых каналов гладкой
мускулатуры сосудов. В результате снижается общее периферическое сопротивление
сосудов, артериальное давление, постнагрузка на миокард, развивается
коронарорасширяющее действие.
Антагонисты кальция используются в кардиологии уже около 40 лет. Вследствие
высокой эффективности и хорошей переносимости они быстро завоевали популярность
среди врачей. Широкое применение АК в клинической практике связано с их высокой
антигипертензивной эффективностью, метаболической нейтральностью и хорошей
переносимостью.
Один из первых препаратов АК – нифедипин. Он широко вошел в практику как
эффективное антиангинальное средство. Вскоре нифедипин начал активно применяться
в качестве гипотензивного препарата. По мере накопления опыта стало известно,
что длительное применение высоких доз короткодействующего нифедипина может
приводить к увеличению смертности больных с различными сердечно-сосудистыми
заболеваниями. Все это стимулировало поиск путей повышения безопасности
препарата.
С целью повышения эффективности, переносимости и безопасности применения
нифедипина было создано поколение новых лекарственных форм, обеспечивающих
большую продолжительность действия (до 24 ч) при однократном приеме в сутки.
Лекарственные формы нифедипина характеризуются большим многообразием и включают
не только формы, обеспечивающие замедленное или пролонгированное высвобождение,
но и более сложные по фармакокинетике системы доставки.
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением позволяют решать основную
задачу – оптимизацию фармакотерапии. Благодаря применению новых лекарственных
форм АК стало возможно изменять скорость и продолжительность высвобождения
лекарственного вещества, место его высвобождения, а также интенсивность
терапевтического эффекта препарата.
Сравнение фармакокинетических кривых концентрации после использования разных
лекарственных форм нифедипина демонстрирует возможность устранения «пиков»
концентрации в крови, превышающих в несколько раз необходимую концентрацию,
после приема обычных и даже ретардных лекарственных форм нифедипина и достижения
«плато» концентрации при использовании лекарственных форм с контролируемым
высвобождением. Поскольку гемодинамические эффекты нифедипина имеют прямую
концентрационную зависимость, благодаря модифицированному высвобождению
препарата удается контролировать стабильность гипотензивного эффекта и устранять
клинически значимое увеличение ЧСС в ответ на вазодилатацию.
Клиническое значение лекарственных форм с модифицированным высвобождением
заключается в получении более стабильных и предсказуемых концентраций
действующего вещества в плазме крови, что сопровождается стабильностью
терапевтического эффекта, снижением развития концентрационно-зависимых побочных
эффектов, повышением приверженности больных к терапии.
По эффективности пролонгированные формы нифедипина в качестве
антигипертензивного средства не уступают тиазидным диуретикам,
b-адреноблокаторам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и
блокаторам рецепторов ангиотензина. Современные рекомендации по лечению больных
артериальной гипертензией (АГ) обязательно включают пролонгированные
лекарственные формы нифедипина в качестве препаратов выбора при лечении этого
заболевания.
Лекарственные формы нифедипина с модифицированным высвобождением доказали
улучшение прогноза убольных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ в целом
ряде клинических исследований. Таковы результаты метаанализа 60 контролируемых
клинических исследований (3096 пациентов) по оценке отдаленной эффективности и
безопасности применения нифедипина в ретардных и обычных лекарственных формах у
больных со стабильной стенокардией.
Доказательства благоприятного влияния на отдаленный прогноз больных с АГ и ИБС
при длительном применении препаратов нифедипина модифицируемого высвобождения
были получены в двух крупных проспективных контролируемых исследованиях INSIGHT
и ACTION. У пациентов с АГ и ИБС при использовании нифедипина модифицируемого
высвобождения не было выявлено достоверных различий в сравнении с контрольной
группой (стандартная терапия) по частоте комбинированной конечной точки, а у
больных с ИБС наблюдался дополнительный клинический эффект в виде уменьшения
частоты случаев обострения стенокардии, потребности в проведении коронарографии,
аорто-коронарного шунтирования и развития хронической сердечной недостаточности.
Применение препаратов нифедипина с модифицированным высвобождением привело к
выраженным и клинически значимым органопротективным эффектам: улучшению
дисфункции эндотелия, функции почек и регрессу гипертрофии левого желудочка,
которые являются главными предикторами сердечно-сосудистых осложнений.
При использовании нифедипина модифицированного высвобождения показано замедление
прогрессии атеросклероза у больных с АГ и ИБС. В субисследовании INSIGHT у 242
больных с АГ высокого риска применение нифедипина модифицированного
высвобождения после 2 лет лечения приводило к замедлению атеросклеротического
процесса в каротидных артериях.
Выявлено уменьшение прогрессии коронарного атеросклероза в результате применения
нифедипина модифицированного высвобождения у больных с АГ и ИБС (исследование
JMIC-B). По данным количественной коронароангиографии в результате 3-летнего
лечения у больных отмечалось достоверное увеличение минимального диаметра сосуда
в зонах с умеренным и выраженным стенозом.
По результатам проведенных исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA, CAMELOT и др.)
эксперты Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов
включили в современные рекомендации наличие атеросклероза сонных и коронарных
артерий у больных с АГ в качестве одного из показаний для первоочередного
назначения антагонистов кальция дигидропиридиновой группы.
При лечении АГ, являющейся компонентом метаболического синдрома, необходимо
учитывать не только патогенетические механизмы и особенности клинического
течения, но и влияние гипотензивных препаратов на углеводный и липидный обмены.
Одно из новых положений современных Европейских рекомендаций по АГ – риск
развития сахарного диабета на фоне применения антигипертензивных препаратов.
«Идеальным» препаратом было бы средство, сочетающее высокую антигипертензивную
активность и положительное влияние на углеводный и липидный обмен. По данным
метаанализа 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований с более чем
160 тыс. участников (W.J. Elliot, P.M. Meyer, 2007) установлено, что риск
развития сахарного диабета является самым низким для блокаторов ангиотензиновых
рецепторов и ингибиторов АПФ, АК – менее, чем у плацебо, и повышается при
применении β-блокаторов и диуретиков.
Подводя итоги, нужно отметить следующее.
· Высокая эффективность и безопасность АК при лечении больных АГ, благоприятное
влияние на прогноз, существенное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у
таких пациентов не вызывает сомнений.
· В качестве антигипертензивных средств АК относятся к препаратам выбора у
пожилых больных, включая пациентов с изолированной систолической АГ, а также при
целом pядe сопутствующих заболеваний, когда другие классы антигипертензивных
препаратов противопоказаны (например, бронхообструктивные состояния,
вазоспастические и облитерирующие заболевания периферических артерий). Кроме
того, антагонисты кальция разрешены к применению при АГ у беременных.
· В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов АК являются
обязательным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии – в виде
как монотерапии (в случае противопоказаний к β-блокаторам), так и
комбинированной терапии в сочетании с β-блокаторами.
· Помимо основных клинических эффектов (гипотензивного, антиангинального),
антагонисты кальция обладают доказанными органопротективными эффектами:
кардиопротективным, нефропротективным, ангиопротективным и
антиатеросклеротическим, что значительно повышает ценность данного класса среди
кардиоваскулярных средств.
· Высокая клиническая эффективность нифедипина с модифицированным высвобождением
связана и с повышением приверженности пациентов к лечению. Известно, что сложный
режим приема лекарственных средств, высокая кратность приема значительно снижают
комплайентность пациентов, а следовательно, уменьшают эффективность
фармакотерапии в целом. Поэтому одним из путей повышения эффективности терапии у
больных с АГ является применение препаратов с однократным приемом в сутки.
Таким образом, благодаря доказанной высокой эффективности и безопасности
пролонгированные дигидропиридиновые АК являются одними из основных препаратов в
лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений на
современном этапе развития кардиологии.
Подготовил Олег Мазуренко