27 березня, 2015

Скажи Экворалу «Да»!

18-20 сентября в г. Киеве прошли заседания ІІІ Восточноевропейской нефрологической академии (REENA), основной целью которой является повышение осведомленности врачей о заболеваниях почек, диализе и трансплантации.
В первый день работы Академии состоялся сателлитный симпозиум компании Тева, в ходе которого рассматривались различные аспекты использования генерического препарата Экворал в иммуносупрессивной терапии у пациентов с трансплантацией почек.

Вопрос соответствия оригинальных и генерических препаратов является причиной оживленных споров. Проводится большое количество научных исследований, выдвигаются аргументы «за» и «против». Одни врачи не скрывают своего предубеждения в отношении генериков, другие считают, что за ними будущее медицины. При этом и те, и другие сходятся во мнении: необходимо сравнивать конкретный препарат с конкретным его генерическим аналогом.
Экворал является генерическим препаратом циклоспорина А (CsA) – препарата первой линии для профилактики и лечения отторжения трансплантата почки и других солидных органов. При использовании CsA в составе иммуносупрессивной терапии уровень приживления донорских органов на протяжении года достигает 80-90%.

Основатель и экс-президент Чешского общества трансплантологов, руководитель амбулаторной клиники трансплантации и нефрологии Национального института клинической и экспериментальной медицины (IKEM), профессор Стефан Витко (Stefan Vitko) рассказал о результатах исследования EQUART, посвященного сравнению препаратов Экворал и Сандиммун Неорал у реципиентов аллогенных почечных трансплантатов.
Стефан Витко – Генерическими называют препараты, выпускаемые после истечения срока патентной защиты на оригинальные препараты, идентичные или биоэквивалентные соответствующим оригинальным препаратам в отношении дозы, безопасности, пути введения, качества, характеристик воздействия на организм и показаний к применению. Внедрение генерических препаратов позволяет значительно уменьшить стоимость лечения без снижения его эффективности. Так, при выходе на рынок уже первых двух генерических препаратов цена на лекарственное средство снижается до 50% от исходной. Именно благодаря существенной экономии средств здравоохранения генерические препараты занимали в 2007 г. приблизительно 63% рынка США по количеству выписанных рецептов и только 16% рынка – в денежном отношении (так как оригинальные препараты существенно дороже). По имеющимся данным, в США в первый год после трансплантации почки расходы на медикаментозное лечение составляют до 25% всех расходов, связанных с трансплантацией. При этом в случае замены оригинального циклоспорина генерическим препаратом общие расходы для каждого пациента снижаются на 2,5 тыс. долларов.
Согласно требованиям FDA (Food and Drug Administration) США, соответствие генерических препаратов оригинальным должно быть подтверждено четырехступенчатым перекрестным исследованием с привлечением здоровых добровольцев. Данные, полученные в таких исследованиях, считаются достаточными для установления взаимозаменяемости тех или иных лекарственных средств и их аналогов. Так, результаты сравнения фармакокинетических показателей генерического препарата циклоспорина А (Экворал) c оригинальным (Сандиммун Неорал) подтвердили их взаимозаменяемость согласно критериям FDA. Однако в реальных условиях препарат, тестируемый на здоровых добровольцах, будет применяться пациентами, перенесшими трансплантацию почки.
Для подтверждения взаимозаменяемости препаратов Экворал и Сандиммун Неорал в клинических условиях проведено международное многоцентровое рандомизированное сравнительное открытое клиническое исследование EQUART, в которое вошли взрослые стабильные пациенты, перенесшие трансплантацию почки. Также в исследовании сравнивалась безопасность и переносимость терапии с использованием капсул Экворал и Сандиммун Неорал. Пациенты были разделены на две параллельные группы сравнения: 52 пациента вошли в группу оригинального препарата и 47 – в группу Экворала. Несколько пациентов обеих групп выбыли из исследования в связи с несоблюдением установленной схемы лечения, наличием побочных эффектов или смертью от заболеваний, не связанных с основной патологией. В результате в группах оригинального циклоспорина А и Экворала завершили исследование 73 и 85% пациентов соответственно.
Все пациенты, принявшие участие в EQUART, до начала исследования принимали Сандиммун Неорал (капсулы). При достижении пациентами стабильного состояния после трансплантации была проведена рандомизация: часть больных продолжила лечение этим препаратом до конца исследования, тогда как другая часть была переведена на Экворал (капсулы). На протяжении всего исследования в обеих группах доза получаемого CsA не отличалась; сопутствующая терапия также была сопоставимой. Доза циклоспорина у пациентов, переведенных на Экворал, точно соответствовала дозе оригинального препарата, которую до этого получал каждый пациент (1:1). Основные демографические характеристики групп сравнения были сопоставимыми. Так, состав групп не различался по гендерному признаку и возрастным характеристикам; все участники исследования были европейцами, имели сходную массу тела. Соотношение реципиентов живых трансплантатов и почки от мертвых доноров было одинаковым в обеих группах; сопоставимыми были количество пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, а также период, прошедший после трансплантации. Взаимозаменяемость сравниваемых препаратов CsA оценивалась на 30, 60, 90-е и 180-е сутки от начала исследования.
Таким образом, дизайн EQUART отвечал современным требованиям и критериям доказательной медицины. Было показано, что общая суточная доза препарата Экворал по терапевтическому эффекту является эквивалентной дозе препарата Сандиммун Неорал и взаимозаменяема в соотношении 1:1. Так, ни в одной из групп сравнения не зафиксировали эпизодов отторжения, а спектр побочных эффектов был сходен с таковым CsA и сопоставим в обеих группах. Оценка лабораторных параметров, основных показателей состояния организма и физикального обследования не показала значимых отклонений и достоверных отличий между двумя препаратами. Уровень креатинина в крови, скорость гломерулярной фильтрации, а также результаты других лабораторных исследований были сопоставимы в обеих группах.
Согласно общему заключению исследования EQUART, препарат Экворал в такой же дозе, как и Сандиммун Неорал, продемонстрировал абсолютную терапевтическую эквивалентность для всех пациентов, включенных в исследование. Терапевтическая эквивалентность по отношению к уровню циклоспорина C0 и C2 достигалась у всех пациентов в течение всего периода исследования. Переносимость и частота побочных эффектов в исследуемых группах были сопоставимы.

В заключение профессор Стефан Витко подчеркнул, что, по данным исследования EQUART, Сандиммун Неорал может быть заменен на Экворал без угрозы снижения эффективности проводимого лечения.

Заведующий отделом трансплантации почки Национального института хирургии и трансплантологии им. А.А. Шалимова Р.О. Зограбьян рассказал об опыте клинического использования препарата Экворал в иммуносупрессивных режимах при аллотрансплантации почки.
– Одной из наиболее серьезных проблем в украинской трансплантологии является дефицит финансовых средств. Основную статью расходов составляет длительная поддерживающая иммуносупрессивная терапия, проводимая в обязательном порядке для предотвращения отторжения трансплантата. Существенно снизить расходы на лечение можно благодаря использованию в режимах иммуносупрессии генерических препаратов.
К сожалению, многие врачи предвзято относятся к генерикам. Распространено мнение, что удешевление технологии производства сказывается не только на стоимости, но и на качестве окончательного продукта. Однако качественный генерический препарат перед регистрацией проходит тщательную проверку по критериям FDA, включающую фармакокинетические исследования с привлечением здоровых добровольцев, сравнительные клинические и фармакодинамические исследования. Кроме того, генерический препарат, как и оригинальный, производится с соблюдением жестких стандартов GMP, соответствует тем же требованиям маркировки партии в отношении идентичности, силы, чистоты и качества. Во многих странах мира генерические препараты применяются достаточно широко: так, в Великобритании генерики составляют 45% рынка, в Германии – 65%, США – до 75%. Большой опыт исследования генерических препаратов во всем мире свидетельствует о том, что можно добиться удешевления классической технологии производства без влияния на качество получаемого продукта.
Циклоспорин А, содержащийся в препаратах Экворал и Сандиммун Неорал, представляет собой нейтральный липофильный циклический пептид, продуцируемый грибами. Мощное иммуносупрессивное действие циклоспорина было открыто в 1972 г. В 1977 г. в серии исследований была доказана эффективность CsA при трансплантации почки у животных, а в 1983 г. он был внедрен в клиническую практику. Препарат Экворал создан в 1999 г. как аналог ранее зарегистрированного препарата Сандиммун Неорал. В 2005 г. FDA рекомендовала Экворал производства компании Tева для применения в иммуносупрессивной терапии.
Целью нашего исследования было обобщение опыта применения Экворала у реципиентов почечного трансплантата. В исследование были включены 24 взрослых реципиента почечного трансплантата, прооперированные в период с 2004 по 2006 гг. и получавшие Экворал в составе поддерживающей терапии. У подавляющего большинства пациентов причиной трансплантации послужил хронический гломерулонефрит. Преобладали первичные трансплантации (21 пациент), соотношение живых и трансплантатов от мертвых доноров составило 2:1. Применялись трех- и четырехкомпонентные схемы иммуносупрессии. Из общего количества пациентов 15 человек после трансплантации получали Экворал в дозе 8-10 мг/кг/сут, а также мофетила микофенолат и метилпреднизолон. Иммуносупрессивная терапия остальных 9 пациентов включала введение даклизумаба 2-3 раза за курс.
Одной из конечных точек исследования было определение суточной концентрации циклоспорина. Отмечено, что содержание действующего вещества в крови при приеме Экворала соответствует рекомендованному диапазону. Так, в раннем посттрансплантационном периоде – на второй неделе после трансплантации – у больных регистрировали С0-концентрацию действующего вещества в крови 255 нг/мл, при этом С2-концентрация составляла 1400 нг/мл. Частота криза острого отторжения в течение года составляла 16,7% (у 4 из 24 пациентов), причем все кризы были обратимы, что соответствует данным исследования препарата Сандиммун Неорал. Выживаемость почечных трансплантатов в течение года составила 95,8%, в течение 3 лет – 83,5%. Причинами отторжения трансплантата послужили инфекционно-септические осложнения (1 пациент), несоблюдение схемы приема препарата (1 пациент), а также хроническая нефропатия, развившаяся через два года после трансплантации (2 пациента).
Нами также проведено сопоставление концентрации препаратов Экворал и Сандиммун Неорал при иммуносупрессивной терапии в аналогичной группе пациентов. Показано, что за весь период наблюдения концентрации препаратов удерживались на одинаковом уровне и соответствовали рекомендованным показателям. Кроме того, не было выявлено статистически значимой разницы при оценке влияния препаратов на состояние почек больных через 6, 12, 24 и 36 мес терапии.
Таким образом, Экворал является достаточно эффективным и безопасным генерическим препаратом циклоспорина А и может без опасений применяться в комбинации с другими иммуносупрессантами для лечения de novo реципиентов почки.

Опыт клинического использования препарата Экворал в Запорожском центре трансплантации и хронического диализа под руководством исследователей А.С. Никоненко, Т.И. Остапенко, О.В. Пастухова, Н.Н. Полякова представил Олег Пастухов.
Олег Пастухов – На сегодня в Запорожском центре трансплантации и хронического диализа проведены исследования клинической эффективности Экворала, а также оценка фармакокинетики данного препарата по сравнению с оригинальным препаратом. Нами проанализированы результаты терапии 208 реципиентов почечного трансплантата, прооперированных в нашем центре в период с 1997 по 2007 год. У 202 пациентов трансплантация почки была первичной, у 6 – повторной. Из них 116 получали Экворал и 92 – Сандиммун Неорал. Средний возраст пациентов составил 39 лет. У 165 реципиентов функция трансплантата сохранялась стабильной и поддерживалась на удовлетворительном уровне; нарушение функции отмечалось у 43 пациентов.
Кроме того, было проведено 20 укороченных фармакокинетических исследований. Во всех случаях доказана стабильность фармакокинетических показателей – С₀, С₂, площади под кривой (AUC). Так, показатель С₀ для препаратов Сандиммун Неорал и Экворал составлял 130,2 и 119,5 нг/мл, а С₂ – 687,6 и 606,4 нг/мл соответственно; показатель AUC для препарата Сандиммун Неорал составлял 3354,8 нгґч/мл, Экворала – 3096,3 нгґч/мл. Частота поздних кризов отторжения в обеих группах была сопоставимой и не превышала 7%. Уровень выживаемости трансплантатов при иммуносупрессии этими препаратами не отличался. Таким образом, каких-либо существенных отличий в состоянии пациентов, принимавших Экворал, по сравнению с пациентами, получавшими Сандиммун Неорал, не обнаружено. Экворал по своим фармакокинетическим характеристикам существенно не отличается от оригинального препарата и имеет сопоставимую клиническую эффективность.

Глава Общества трансплантологов Молдовы, эксперт Европейского общества трансплантации органов, уролог-трансплантолог Республиканской клинической больницы г. Кишинева Игорь Кодреану рассказал о предварительных результатах пилотного исследования биодоступности Экворала у пациентов после трансплантации почки.
– В соответствии с критериями FDA, генерический препарат должен содержать действующее вещество, химически идентичное таковому оригинального препарата, а также обладать аналогичной силой действия и применяться в такой же дозе. Согласно требованиям FDA, для подтверждения взаимозаменяемости препаратов достаточно, чтобы биоэквивалентность оригинального и генерического препаратов была продемонстрирована у здоровых добровольцев. Под биоэквивалентностью подразумевается аналогичное действие на организм пациента, отсутствие различий в пути, объеме и скорости доставки действующего вещества к месту действия препарата. Действительно, для подтверждения биоэквивалентности чаще всего вполне достаточно сравнения, проведенного с участием здоровых добровольцев. Вместе с тем, при трансплантации органов мы говорим о препаратах, имеющих узкую и специфичную область применения. Наши пациенты, помимо перенесенной почечной трансплантации, имеют широкий спектр сопутствующих заболеваний, при этом возможные последствия неадекватной терапии могут быть очень серьезными. Как известно, для препаратов циклоспорина доказана четкая корреляция между концентрацией действующего вещества в крови и клиническим исходом для пациента. Так, даже незначительные нарушения схемы приема препарата могут привести к отторжению почки. В связи с этим было решено провести собственные фармакокинетические исследования.
В нашем исследовании приняли участие 12 пациентов, перенесших трансплантацию почки более чем год назад. Больные получали стабильную трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию; дневная доза CsA у каждого пациента оставалась неизменной за весь период наблюдения. Исследовалось изменение суточной концентрации циклоспорина, оценивались показатели С₀, С₂, С₆ и AUC, определение которых считается золотым стандартом в мониторинге циклоспорина. Исследования сопровождались рутинными биохимическими исследованиями, клиническим наблюдением и контролем качества жизни пациентов.
За трехмесячный период наблюдения не было зафиксировано изменений систолического и диастолического артериального давления по сравнению с их исходными показателями, биохимические показатели также были стабильны. Достоверных отличий между С₀, С₂ и С₆ у каждого пациента в первый, второй и третий месяцы наблюдения не отмечено. Полученные нами данные в целом соответствуют показателям, известным для препарата Сандиммун Неорал, и позволяют утверждать, что Экворал может без опасений использоваться у стабильных пациентов после трансплантации почки.

Подводя итоги симпозиума, Р.О. Зограбьян подчеркнул, что данные по биодоступности и биоэквивалентности препарата Экворал оригинальному препарату циклоспорина А, клинические исследования взаимозаменяемости препаратов Экворал и Сандиммун Неорал в дозе 1:1 у стабильных пациентов после трансплантации почки, многолетний успешный клинический опыт использования препарата Экворал у пациентов после трансплантации почки (de novo и в отдаленный посттрансплантационный период) в ведущих трансплантологических центрах страны позволяют рекомендовать Экворал как сопоставимую по эффективности и безопасности альтернативу оригинальному препарату.

Подготовила Катерина Котенко

Номер: № 21 Листопад - Медична газета "Здоров’я України"