27 березня, 2015

Современные возможности снижения кардиоваскулярного риска при диабете

Автори:

Curtis Triplitt, Department of Medicine, Division of Diabetes, the University of Texas Health Science Center, San Antonio; Carlos A. Alvarez, Texas Tech Health Sciences Center School of Pharmacy in Dallas

Сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее частым осложнением сахарного диабета (СД). По данным статистики, 80% больных диабетом умирают от макрососудистых осложнений. Дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), нарушения свертываемости крови, недостаточный гликемический контроль, курение, ожирение и низкая физическая активность представляют собой хоть и важнейшие, но далеко не все многочисленные факторы риска развития кардиоваскулярной патологии при СД.
Для их устранения и снижения сердечно-сосудистого риска необходим комплексный подход. И хотя немедикаментозная терапия является краеугольным камнем лечения, применение лекарственных средств для снижения кардиоваскулярного риска оправдано практически во всех случаях СД. Важнейшую роль играют применение статинов при дислипидемии, жесткий контроль артериального давления (АД) при помощи ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина, антитромбоцитарная терапия и, безусловно, контроль гликемии. Имеющиеся в настоящее время данные подтверждают, что такой комплексный подход позволяет снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД, однако до сих пор не используется достаточно широко.

Диабет представляет собой независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эпидемиологические исследования показали, что у взрослых больных СД в 2-4 раза выше риск сердечно-сосудистой смертности и в 2-6 раз – инсульта по сравнению с лицами без диабета. Семилетнее наблюдение позволило установить, что больные СД без кардиоваскулярной патологии имеют такой же сердечно-сосудистый риск, как и лица без диабета, перенесшие инфаркт миокарда (ИМ). И что еще больше должно настораживать – у больных СД, которые перенесли ИМ, риск повторной сердечно-сосудистой катастрофы достигает 50%.
В исследовании Steno-2 приняли участие пациенты с СД 2 типа и микроальбуминурией, которых рандомизировали на две группы – стандартного (на усмотрение лечащего врача) и интенсивного лечения, целью которого было достижение целевых значений холестерина, триглицеридов и АД. Также пациентам второй группы назначалась антитромбоцитарная терапия. Спустя 8 лет наблюдения в группе интенсивной терапии отмечался более низкий риск развития ретинопатии, нефропатии, сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты этой группы достоверно чаще достигали целевых значений гликозилированного гемоглобина (HbA1c), холестерина, систолического АД. Через 13,5 года наблюдения такая тактика лечения обеспечивала снижение общей смертности, частоты развития терминальной стадии почечной недостаточности и необходимости проведения фотокоагуляции сетчатки вследствие прогрессирования ретинопатии.

Гиполипидемическая терапия и сахарный диабет
У большинства пациентов с СД отмечаются нарушения липидного спектра крови, что обусловливает высокий риск кардио- и цереброваскулярных событий у этой категории больных. Дислипидемия имеет место при СД и 1, и 2 типов, однако нарушения липидного спектра у этих двух групп пациентов различны.
Так, для больных СД 2 типа характерны повышенный уровень триглицеридов и сниженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). В то же время у пациентов с СД 1 типа уровень триглицеридов ниже, чем у пациентов с СД 2 типа, а показатели холестерина ЛПВП соответствуют средним значениям или даже выше. Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с СД, как правило, такой же, как в общей популяции. Тем не менее частицы ЛПНП у больных диабетом мельче и более плотные, чем у лиц без диабета, что обусловливает их более высокую атерогенность.
Исследования показывают, что терапия, направленная на нормализацию показателей липидного спектра крови у пациентов с СД, снижает частоту сердечно-сосудистых событий и смертность. В исследовании MRFIT (n=360 тыс.) было показано, что снижение уровня общего холестерина на каждые 38 мг/дл (1 ммоль/л) обеспечивало снижение сердечно-сосудистой смертности на 50%. В подгруппе больных СД в этом исследовании (около 5 тыс. человек) были получены такие же результаты, при том что абсолютный риск смерти от коронарной патологии у них был в 3-5 раз выше, чем у лиц без диабета.
В метаанализах Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration было показано, что снижение уровня ЛПНП на каждые 38 мг/дл (1 ммоль/л) обеспечивает снижение риска сосудистых катастроф на 20% независимо от наличия или отсутствия СД.
Результаты исследования UKPDS также подтвердили прямую корреляцию между уровнем ЛПНП и риском кардиоваскулярных осложнений. В этом исследовании была обнаружена также обратная зависимость между сердечно-сосудистым риском и уровнем ЛПВП у больных СД.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы, более известные под названием «статины», обеспечивают снижение кардиоваскулярного риска у пациентов с СД. 4S было одним из первых исследований, показавших снижение смертности и частоты развития серьезных коронарных событий на фоне статинов. В нем было установлено, что снижение уровня ЛПНП на 35%, общего холестерина – на 25% и повышение ЛПВП на 8% от исходных значений на фоне приема симвастатина обеспечивают снижение смертности на 30% в сравнении с плацебо. Однако в этом исследовании только 5% участников имели СД.
Эффективность симвастатина у взрослых пациентов с СД была изучена в соответствующей подгруппе, состоявшей из 5963 больных, в исследовании Heart Protection Study, которое проводилось в Великобритании. В сравнении с плацебо симвастатин в дозе 40 мг в сутки снижал частоту развития серьезных коронарных событий на 27% (р<0,001), инсультов – на 24% (р=0,01), реваскуляризаций – на 17% (р=0,02) и общее число сосудистых катастроф (в том числе коронарных событий, инсультов, реваскуляризаций) – на 22% (р<0,0001). Степень снижения риска этих событий была столь же выражена, как и в общей когорте лиц высокого кардиоваскулярного риска.
Эффективность статинов отмечается при их назначении пациентам с СД как в качестве первичной, так и вторичной профилактики. В подгруппах больных СД (n=1077) и лиц с нарушенной гликемией натощак (n=940) в исследовании LIPID изучалась эффективность правастатина в сравнении с плацебо. У всех пациентов в анамнезе отмечались либо ИМ, либо нестабильная стенокардия. Для первичной комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смертность и нефатальный ИМ, снижение относительного риска на фоне применения правастатина составило 19% в группе больных СД (23,4 по сравнению с 19,6%, р=0,11) и 36% в группе нарушенной гликемии натощак (17,8 против 11,8%, р=0,009). Также было отмечено, что правастатин снижал риск инсульта на 39% (р=0,02) в подгруппе больных СД и на 42% – с нарушенной гликемией натощак (р=0,09).
Возможности применения аторвастатина с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом изучались в исследовании CARDS. Всего в исследовании участвовали 2838 пациентов с СД 1 и 2 типов, которые были рандомизированы на две группы: одни получали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (средняя длительность диабета 7,8 года), другие – плацебо (средняя длительность заболевания – 7,9 года). Ни у одного из участников не было в анамнезе указаний на сердечно-сосудистые заболевания, ретинопатию, альбуминурию, курение, артериальную гипертензию; уровень ЛПНП у них не превышал 157 мг/дл (4,1 ммоль/л), а триглицеридов – 600 мг/дл (6,9 ммоль/л). Это исследование завершилось на два года раньше из-за достоверной эффективности аторвастатина по сравнению с плацебо. Медиана длительности периода наблюдения составила 3,9 года. Применение аторвастатина ассоциировалось со снижением частоты достижения комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистые заболевания, коронарная реваскуляризация или инсульт) на 37% по сравнению с плацебо. При этом снижение кардиоваскулярного риска не зависело от исходных значений ЛПНП. Также была отмечена тенденция к повышению уровня выживаемости в группе пациентов, получавших аторвастатин, не достигшего статистической достоверности (относительный риск (ОР) 0,73; доверительный интервал (ДИ) 0,52-1,01; р=0,059). Кроме того, у пациентов, получавших аторвастатин, в конце периода наблюдения уровень ЛПНП был на 40% ниже, чем в группе плацебо. Таким образом, исследование CARDS еще раз подтвердило, что статины должны более широко применяться у больных СД, особенно 2 типа.
Эффективность липидоснижающей терапии, в частности применение статинов, у больных СД также изучена в метаанализах, в один из которых (P.M. Kearney и соавт., 2008) включили 14 исследований с участием 18 686 больных СД. Средняя продолжительность наблюдения пациентов в этих исследованиях составила 4,3 года. Исследователи установили, что снижение уровня ЛПНП на каждые 38 мг/дл (1 ммоль/л) при применении статинов обеспечивало достоверное снижение общей смертности (на 9%, р=0,02), а также риска развития ИМ и коронарной смертности (на 22%, р<0,0001), частоты коронарных реваскуляризаций (на 25%, р<0,0001) и инсультов (на 21%; р=0,0002).
В другой метаанализ (J. Costa и соавт., 2006) вошло 12 исследований эффективности липидоснижающих препаратов (статинов и гемфиброзила) в качестве средств первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных СД. В группах пациентов как первичной, так и вторичной профилактики риск сердечно-сосудистых катастроф снижался на 21% (р<0,0001).
ADA рекомендует применение статинов у всех пациентов с СД, независимо от исходных уровней холестерина. Также статины должны назначаться лицам без СД в возрасте старше 40 лет и наличием одного или более факторов сердечно-сосудистого риска. Целевой уровень ЛПНП для всех больных СД должен быть ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Также указывается, что для пациентов с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями может быть установлено более низкое целевое значение ЛПНП – <70 мг/дл (1,8 ммоль/л), хотя убедительных данных в его пользу еще недостаточно.
Безопасность статинов до сих пор обсуждается. Врачей и пациентов беспокоит вопрос безопасности всего класса статинов, поскольку в 2001 г. с рынка был отозван церивастатин из-за сообщений о случаях фатального рабдомиолиза на фоне его применения. Однако общая безопасность класса статинов неоднократно подтверждалась во многих масштабных клинических исследованиях (Heart Protection Study, CARDS, ASCOT-LLA, DALI), в которых было показано, что по риску побочных реакций, в частности развития миопатии, статины сравнимы с плацебо.
Чтобы определить абсолютный риск развития нежелательных реакций на фоне применения статинов был проведен метаанализ 18 исследований с участием 71 108 пациентов (M.A. Silva и соавт., 2008), из которых 36 062 принимали статины, а 35 046 – плацебо. один случай побочных реакций возникал на каждые 197 пролеченных статинами больных. В то же время применение статинов сопровождалось снижением риска кардиоваскулярных событий на 26% (р<0,001), что означает предотвращение одного события на 27 пролеченных статинами пациентов. Таким образом, в клинической практике назначение статинов 1000 пациентов предотвращает 37 серьезных сердечно-сосудистых событий и может вызвать 5 случаев побочных реакций.
Серьезные нежелательные явления (повышение креатинфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) в целом встречаются нечасто (один случай на 3400 пациентов, получавших статины), а рабдомиолиз еще реже (один случай на 7428 пациентов). Тем не менее многие из проведенных исследований имели подготовительную фазу, о случаях миалгии и других побочных реакций во время которой авторы могли не сообщать. Возникает вопрос: какова реальная доля пациентов, у которых в начале терапии статинами отмечаются миалгия/миопатия/рабдомиолиз? Исследователи постарались ответить на этот вопрос, используя измененный дизайн исследования.
M. McAdams и соавт. (2008) провели исследование с целью оценки риска развития рабдомиолиза, ассоциированного с приемом статинов, проведенной на основании анализа данных AERS (Система учета побочных эффектов) при FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами) США. Исследователи изучали риск развития нежелательных реакций на фоне применения аторвастатина, симвастатина, правастатина и церивастатина. Было обнаружено, что частота сообщений о случаях рабдомиолиза отличается для разных препаратов класса статинов (аторвастатин – 5%, церивастатин – 31,2%, симвастатин – 14,2%, для всех изучаемых препаратов – 17,7%, для статинов за исключением церивастатина – 9,9%). Следует отметить, что количество сообщений о побочных эффектах церивастатина достоверно возросло с 14,8 до 35% после открытого письма к работникам системы здравоохранения, предупреждающего об опасности фатального рабдомиолиза. Авторы предполагают, что полученные данные во многом обусловлены общественным резонансом, вызванным этим письмом.
Целью другого обзора, проведенного экспертами FDA, была оценка частоты возникновения рабдомиолиза у пациентов, которые в амбулаторной практике принимали статины и фибраты – как в виде монотерапии, так и в комбинации (D.J. Graham и соавт., 2004). Исследователи изучили 252 460 историй болезни пациентов, принимавших липидоснижающие препараты, и выявили 24 случая госпитализации по поводу рабдомиолиза, развившегося на фоне терапии. В абсолютных показателях это значило, что один случай рабдомиолиза отмечался на 22 727 пролеченных статинами пациентов. Среди пожилых больных СД, принимавших комбинированную терапию статинами и фибратами, наблюдался один случай рабдомиолиза на 484 пациента, а если назначалась комбинация фибратов и церивастатина – 1 случай на 9,7-12,7. Таким образом, рабдомиолиз был достаточно редким явлением среди больных, получавших статины, при этом более высокий риск отмечался у пожилых пациентов с СД и в случае комбинированной терапии липидоснижающими средствами.
Опасения, связанные с риском развития миопатии на фоне статинов, и отзыв с фармацевтического рынка церивастатина побудили совет экспертов Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Национального института сердца, легких и крови США дать разъяснения по использованию статинов и их безопасности (ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation 106:1024-1028, 2002). Они рекомендуют в обязательном порядке определять уровень креатинкиназы перед назначением статинов, в то время как мониторинг этого показателя у пациентов, у которых во время лечения не возникает каких-либо симптомов, указывающих на возможное поражение мышечной ткани, они считают необоснованным.
Определение уровня креатинкиназы необходимо, если пациент жалуется на мышечную слабость, миалгию или болезненность мышц при пальпации. Также у этой категории больных следует определить уровень тиреотропного гормона, так как миопатия может быть проявлением гипотиреоза. Терапию статинами следует прекратить, если уровень креатинкиназы более чем в 10 раз превышает верхнюю границу нормы у пациентов с указанными выше симптомами. Если отмечается миопатия, однако уровень креатинкиназы нормальный или умеренно повышен (в 3-10 раз по сравнению с нормой), рекомендуется дальнейшее наблюдение пациента и еженедельное определение уровня креатинкиназы до тех пор, пока опасения в отношении развития миопатии не будут опровергнуты либо пока симптомы миопатии не станут достаточно выраженными для того, чтобы потребовалась отмена статинов.
Если лечащий врач проводит серию измерений уровня креатинкиназы у пациента без симптомов миопатии, и этот уровень более чем в 10 раз превышает норму, то терапию статинами также следует прекратить. После отмены препарата врач должен наблюдать пациента до тех пор, пока уровень креатинкиназы не нормализуется. Далее терапия статинами или комбинацией липидоснижающих средств может быть возобновлена, однако по возможности следует использовать более низкие дозы этих препаратов.
Хотя основное внимание при снижении кардиоваскулярного риска у пациентов с СД уделяется достижению целевого уровня ЛПНП посредством лечения статинами, ADA также рекомендует применять и другие средства терапии, направленные на коррекцию не менее значимых изменений липидного спектра крови. Так, у пациентов с СД 2 типа чаще всего наблюдается так называемая диабетическая дислипидемия – нарушение липидного спектра крови, для которого характерны снижение уровня ЛПВП и повышение уровня триглицеридов. ADA рекомендует добиваться снижения уровня триглицеридов ниже 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) и повышения ЛПВП до 40 мг/дл (1 ммоль/л) и выше у мужчин, до 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) и выше у женщин.
Фенофибрат – один из представителей класса фибратов, который обеспечивает снижение уровня ЛПНП и общего холестерина приблизительно на 15%, триглицеридов – на 30% и повышает уровень ЛПВП на 10-15%. С учетом характера дислипидемии при СД использование этого препарата представляется оптимальным для этой категории больных.
Фенофибрат был изучен в международном рандомизированном контролируемом исследовании FIELD, в котором приняли участие 9795 пациентов с СД 2 типа (медиана длительности заболевания – 5 лет). Больные были рандомизированы на две группы, одна из которых получала микронизированный фенофибрат в дозе 200 мг в сутки, вторая – плацебо. В качестве первичной конечной точки были выбраны коронарные события (смерть от ишемической болезни сердца (ИБС) или нефатальный ИМ). Исследователи установили, что 5,9% пациентов в группе плацебо и 5,2% в группе фенофибрата перенесли за период наблюдения коронарные события (статистически недостоверное снижение риска – на 11%; ОР 0,89; 95% ДИ 0,75-1,05; р=0,16). Общая смертность составила 6% в группе плацебо и 7,3% в группе фенофибрата (р=0,18). Результаты этого исследования – первого рандомизированного контролируемого исследования фибратов у пациентов с СД 2 типа – показали, что препарат не эффективен в отношении снижения риска смерти или коронарных событий. Эти результаты несколько разочаровывают, особенно после ряда проведенных субанализов в подгруппах гемфиброзила (Helsinki Heart Study, VA-HIT) и безафибрата (A. Tenenbaum и соавт., 2005), которые продемонстрировали определенную клиническую эффективность данных препаратов.
В то же время исследование FIELD показало, что применение фенофибрата сопровождается уменьшением частоты микрососудистых осложнений (снижение скорости прогрессирования микроальбуминурии и более редкое применение лазерной коагуляции по поводу ретинопатии). Также важно отметить, что фенофибрат не взаимодействует со статинами в такой степени, как гемфиброзил, так как он не тормозит глюкуронидацию статинов – процесс, необходимый для элиминации активных метаболитов этих препаратов. В исследовании FIELD не было отмечено случаев рабдомиолиза у пациентов, получавших комбинированную терапию фенофибратом и статинами.
Эффективность препаратов никотиновой кислоты также изучена у пациентов с СД. Существовало опасение, что применение никотиновой кислоты у больных диабетом может приводить к нарушению контроля гликемии. Однако результаты проведенных в последнее время исследований показали, что применение этого препарата может быть полезно при СД.
Эффективность препарата никотиновой кислоты с замедленным высвобождением действующего вещества при СД 2 типа изучалась в 16-недельном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании (S.M. Grundy и соавт., 2002). Пациенты (n=148) были рандомизированы на три группы: больные 1-й группы получали плацебо (n=49), 2-й и 3-й – никотиновую кислоту в дозе 1000 мг (n=45) или 1500 мг в сутки (n=52) соответственно. Было установлено дозозависимое увеличение уровня ЛПВП (на 19-24% по сравнению с плацебо, р<0,050) на фоне применения обеих дозировок никотиновой кислоты, а также снижение уровня триглицеридов (на 13-28%, р<0,05 по сравнению с плацебо) при приеме никотиновой кислоты в дозе 1500 мг/сут. Исходные и полученные через 16 недель наблюдения показатели гликозилированного гемоглобина составили соответственно: 7,13 и 7,11% в группе плацебо; 7,28 и 7,35% во 2-й (р=0,16 по сравнению с плацебо); 7,2 и 7,5% в 3-й группе (р=0,048 по сравнению с плацебо). Единственным побочным эффектом, частота которого по сравнению с плацебо была достоверно выше в группах пациентов, принимавших никотиновую кислоту, оказалась гиперемия.
В 3-летнем двойном слепом исследовании HATS, в которое было включено 160 пациентов с ИБС (в том числе 25 больных СД), изучалась эффективность комбинации симвастатина и никотиновой кислоты по сравнению с плацебо. Спустя три года комбинированной терапии отмечалось достоверное улучшение показателей липидного спектра крови по сравнению с плацебо (снижение уровня ЛПНП составило 43 и 8,7% соответственно; снижение уровня триглицеридов – 37,6 vs 3,4%; повышение уровня ЛПВП – 26 vs 6%).
Секвестранты желчных кислот – класс липидоснижающих средств, о котором врачи зачастую забывают. В 12-недельном плацебо контролируемом исследовании GLOWS с участием пациентов с СД изучалась эффективность одного из представителей этого класса – колесевелама. Целью исследования была оценка способности препарата снижать уровень гликозилированного гемоглобина у пациентов, у которых не удается контролировать гликемию при помощи пероральных сахароснижающих средств. Пациенты (n=65) были рандомизированы на две группы: одни принимали колесевелам в дозе 3,75 г в сутки (6 таблеток по 625 мг), другие – плацебо. По сравнению с плацебо терапия колесевеламом обеспечивала снижение уровня гликозилированного гемоглобина на 0,5% (р=0,007) и уровня глюкозы натощак – на 23,3 мг/дл на 4-й (р=0,016) и на 18,3 мг/дл на 8-й неделе терапии (р=0,011). Частота нежелательных реакций при приеме колесевелама и плацебо оказалась сопоставима, при этом наиболее часто отмечались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Полученные результаты, свидетельствующие об улучшении гликемического контроля у пациентов с СД при применении колесевелама, позволяют говорить о возможности расширения в будущем показаний к назначению этого препарата.
Клиницисты должны помнить о многочисленных взаимодействиях секвестрантов желчных кислот с другими лекарственными средствами (вследствие нарушения всасывания последних в кишечнике). Эти препараты также потенциально могут повышать уровень триглицеридов.

Таким образом, согласно современным данным и рекомендациям ADA липидоснижающая терапия, особенно применение статинов, показана при СД в дополнение к модификации образа жизни и независимо от исходного уровня липидов крови в таких случаях:
– при наличии сердечно-сосудистых заболеваний;
– при отсутствии сердечно-сосудистой патологии – в возрасте старше 40 лет и при наличии одного или более факторов кардиоваскулярного риска.

Антитромбоцитарная терапия
Для больных СД, особенно 2 типа, характерно большое количество нарушений, обусловливающих включение этих пациентов в группу высокого риска формирования кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологии.
Повышенная активность тромбоцитов – это только один из многих факторов сердечно-сосудистого риска при СД и при этом очень важный показатель для терапевтического вмешательства. У больных СД уровень таких активаторов тромбоцитов, как АТФ и АДФ, и степень агрегации тромбоцитов на 18-80% выше, чем у здоровых лиц.
Механизм действия таких антитромбоцитарных препаратов, как ацетилсалициловая кислота и клопидогрель, основан на необратимой инактивации функции тромбоцитов на время срока их жизни (7-10 дней). Применение обоих препаратов у больных СД хорошо изучено и рекомендуется в определенных клинических ситуациях.
Ацетилсалициловая кислота изучалась в качестве средства как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании Physician’s Health Study проводилась первичная профилактика кардиоваскулярных осложнений у 22 071 пациента (в том числе у 533 с СД), рандомизированных на две группы (прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг через день или плацебо). У участников исследования не было в анамнезе указаний на сердечно-сосудистые события. В качестве первичной конечной точки было выбрано относительное количество пациентов в каждой группе, перенесших к концу 5-летнего периода наблюдения ИМ. В подгруппе больных с СД частота ИМ составила 4% на фоне приема ацетилсалициловой кислоты и 10,1% – при применении плацебо (ОР 0,39).
В исследовании Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study 3711 пациентов с СД также были рандомизированы на две группы: больные основной группы получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 650 мг ежедневно, контрольной – плацебо. В этом исследовании изучались возможности и первичной, и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Было установлено, что ацетилсалициловая кислота снижает риск развития ИМ на 28% (частота ИМ на фоне терапии составила 9,1% по сравнению с 12,3% в группе плацебо, р=0,038). Во время лечения не было отмечено случаев ретинальных или витреальных кровоизлияний.
В еще одном исследовании – Hypertension Optimal Treatment study – приняли участие 18 790 пациентов с артериальной гипертензией, в том числе 1501 – с СД, которые в зависимости от группы рандомизации получали ацетилсалициловую кислоту в низких дозах (75 мг/сут) или плацебо. Менее 10% участников исследования имели клинические подтверждения перенесенного ранее ИМ, инсульта или других сердечно-сосудистых заболеваний. Было показано, что прием ацетилсалициловой кислоты на 15% снижал частоту всех кардиоваскулярных событий (р=0,03) и на 36% – риск развития ИМ (р=0,002). Нефатальные кровотечения отмечались несколько чаще в группе пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, в то время как частота фатальных кровотечений у них была сравнима с таковой при применении плацебо.
ADA рекомендует назначать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-162 мг в сутки с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений больным СД в возрасте старше 40 лет или имеющим дополнительные факторы риска, такие как отягощенный в отношении кардиоваскулярной патологии семейный анамнез, АГ, курение, дислипидемия и/или альбуминурия.
Также ряд исследований и метаанализов был посвящен изучению возможностей антитромбоцитарной терапии во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД. Метаанализ, включивший 145 проспективных контролируемых исследований с участием более чем 4500 пациентов с СД, показал, что на фоне применения антитромбоцитарных препаратов частота развития сердечно-сосудистых событий уменьшалась с 23,5% (группа контроля) до 19,3% (р<0,01), что обеспечило снижение их частоты на 38±12 случаев на 1000 пролеченных больных (R. Collins и соавт., 1994).
В исследовании TIMAD пациенты получали тиклопидин в дозе 250 мг ежедневно или плацебо. В исследование было включено 435 больных СД и непролиферативной диабетической ретинопатией, которых наблюдали в течение 3 лет. Исследователи установили, что препарат тормозит прогрессирование ретинопатии на 67% по сравнению с плацебо (р=0,03). Тем не менее значительное количество побочных эффектов тиклопидина (в первую очередь нейтропения) ограничивает его применение.
ADA рекомендует всем пациентам с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе назначать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-162 мг/сут в качестве вторичной профилактики.
У больных СД была изучена и комбинированная антитромбоцитарная терапия. Так в исследовании CURE с участием 12 562 пациентов, госпитализированных с острым коронарным синдромом в первые 24 ч с момента появления симптомов, изучалась эффективность комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля. Количество больных СД составило 2849. Дизайн исследования выглядел следующим образом: одна группа пациентов получала ацетилсалициловую кислоту (75-325 мг каждый день) и клопидогрель (однократно 300 мг, затем – 75 мг ежедневно), вторая – только ацетилсалициловую кислоту. Было показано, что частота сердечно-сосудистых событий составила 14,2% на фоне комбинированной терапии и 16,8% – при монотерапии ацетилсалициловой кислотой (разница статистически недостоверна). Таким образом, преимущество дополнительного назначения клопидогреля не было статистически достоверным.
В исследовании PLUTO-Diabetes 70 больных СД были рандомизированы на две группы: одним назначали клопидогрель (75 мг в сутки) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (81 мг в сутки), другим проводили монотерапию ацетилсалициловой кислотой (81 мг в сутки). Приблизительно у половины участников исследования была диагностирована ИБС. Через месяц наблюдения в группе комбинированной терапии отмечалось достоверно более выраженное торможение агрегации тромбоцитов. Из-за малой продолжительности исследования не было возможности полностью оценить уровень безопасности комбинированной терапии.
В настоящее время ADA рекомендует назначать клопидогрель с целью вторичной профилактики у больных СД в случае непереносимости ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, антитромбоцитарная терапия показана больным СД в качестве первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Пациентам с СД в возрасте і40 лет при отсутствии противопоказаний необходимо назначать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-325 мг, преимущественно в лекарственной форме с кишечнорастворимой оболочкой, с целью минимизации побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
Клопидогрель назначается в случае непереносимости ацетилсалициловой кислоты. До настоящего времени не проводилось исследований по первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД. Если принимается решение о проведении первичной профилактики у пациентов с СД и многочисленными факторами риска с помощью клопидогреля, следует обязательно учитывать соотношение таких показателей, как риск, польза и стоимость препарата.

Контроль гликемиии
То, что улучшение контроля гликемии способствует снижению риска микрососудистых осложнений, в настоящее время уже не вызывает сомнений. Связь между уровнем глюкозы крови и риском развития макрососудистых осложнений более слабая, однако имеется большое количество данных о том, что неудовлетворительный контроль гликемии является фактором риска развития макрососудистой патологии.
Наибольшее значение в изучении связи между гликемическим контролем и риском макрососудистых осложнений имеют следующие аспекты: колебания гликемии, постпрандиальный уровень глюкозы и выбор гипогликемического средства.
ООценить колебания гликемии в течение определенного промежутка времени позволяет измерение гликозилированного гемоглобина. Ограничение колебаний гликемии у лиц с СД снижает риск осложнений.
Экспертный комитет ADA по диагностике и классификации сахарного диабета указывает на то, что поддержание HbA1с на уровне менее 6% позволяет практически полностью устранить риск микрососудистых осложнений, оцениваемый по частоте развития ретинопатии. В то же время риск развития макрососудистых осложнений сохраняется даже при достижении нормальных показателей HbA1с. Khaw и соавт. сообщают, что большая часть дополнительного кардиоваскулярного риска, связанного с уровнем HbA1с (около 82%), может быть отнесена к уровню HbA1с 5,0-6,9%. Таким образом, риск макрососудистых осложнений имеет место еще до манифестации СД, а показатель HbA1с может выступать в качестве маркера основного заболевания.
Существенно помогли в понимании взаимосвязи между риском сердечно-сосудистых заболеваний и контролем гликемии исследования UKPDS и DCCT/EDIC. В исследовании DCCT было показано, что на фоне интенсивной терапии СД 1 типа (HbA1с 7,4%) по сравнению со стандартной схемой лечения (HbA1с 9,1%) отмечена тенденция к снижению риска сердечно-сосудистых событий, не достигшая, однако, статистической достоверности. После завершения этого исследования большинство участников продолжало наблюдаться в исследовании EDIC. Несмотря на то что уровни HbA1с через 11 лет дополнительного наблюдения составили 7,8% в обеих группах, кардиоваскулярный риск был все же на 42% ниже (р=0,02) у тех, кому проводилась интенсивная терапия в исследовании DCCT. Таким образом, при СД 1 типа жесткий контроль гликемии снижает сердечно-сосудистый риск, однако данный эффект обнаруживается только через значительный промежуток времени.
В исследовании UKPDS сравнивалась эффективность жесткого контроля HbA1с по сравнению со стандартной тактикой лечения, проводившихся в течение 10 лет у пациентов с вновь диагностированным СД 2 типа. Риск развития ИМ хотя и снижался на 16% (р=0,052) при помощи препаратов сульфонилмочевины или инсулинотерапии, но разница не была статистически достоверной. Следует подчеркнуть, что в то время, когда разрабатывался дизайн исследования UKPDS, существовала гипотеза о том, что препараты сульфонилмочевины и инсулин повышают кардиоваскулярный риск.
Stratton и соавт. (2000) изучали влияние колебаний уровня глюкозы на риск развития микро- и макрососудистых осложнений СД, основываясь на данных UKPDS. Было показано, что ухудшение гликемического контроля приводило к возрастанию риска микрососудистых осложнений и ИМ (рис.). Также было отмечено, что риск полностью не устранялся при нормализации показателя HbA1с, что подтверждает многофакторную природу макро- и микрососудистых осложнений СД. Кроме того, исследователи обнаружили связь между снижением HbA1с на 1% и следующими явлениями: снижением общей смертности на 14%, смертности, связанной с диабетом, – на 21%, фатального и нефатального ИМ – на 14%, сердечной недостаточности (СН) – на 21%.
Высокий уровень гликемии и HbA1с тесно связаны с высоким риском кардиоваскулярных событий. В масштабных обсервационных эпидемиологических исследованиях были получены убедительные данные, свидетельствующие о взаимосвязи между уровнем постпрандиальной гликемии и риском сердечно-сосудистых осложнений. Чем выше уровень глюкозы крови через 2 ч после приема пищи или гликемия после проведения глюкозо-толерантного теста, тем выше кардиоваскулярный риск и смертность. Следует отметить, что наличие СД при этом не обязательно. Так, существенное повышение риска макрососудистых осложнений отмечается уже при уровне постпрандиальной гликемии і140 мг/дл (і7,8 ммоль/л), что соответствует так называемой нарушенной толерантности к глюкозе, а не диабету. Этот факт еще раз обращает внимание на то, что значительное повышение риска макрососудистых осложнений происходит еще до манифестации СД.
К сожалению, не проводилось крупномасштабных контролируемых исследований, целью которых было бы изучение влияния уровня постпрандиальной глюкозы на сердечно-сосудистый прогноз у лиц с СД, хотя обсервационные исследования по большей части подтвердили, что уровень постпрандиальной гликемии является фактором риска макрососудистых осложнений.
В исследовании K. Esposito и соавт. (2004) с суррогатными конечными точками проводилось сравнение терапии репаглинидом и глибенкламидом у 175 ранее не леченных больных СД 2 типа. Толщина каротидного комплекса интима-медиа (суррогатный маркер атеросклероза) оценивалась через 12 месяцев лечения. Показатели HbA1с были сопоставимы в обеих группах, однако глибенкламид достоверно снижал уровень гликемии натощак по сравнению с репаглинидом, а репаглинид обеспечивал достоверное более выраженное снижение уровня постпрандиальной глюкозы крови. При этом уменьшение толщины комплекса интима-медиа (более чем на 0,02 мм) было более выраженным в группе репаглинида (52 по сравнению с 18% в группе глибенкламида).
Полученные данные были учтены в руководствах ADA и ACE. В рекомендациях ADA, которые более консервативны в отношении интерпретации показателей постпрандиальной гликемии, предлагается достижение целевого уровня постпрандиальной гликемии <180 мг/дл (10 ммоль/л), в то время как в рекомендациях ACE – <140 мг/дл (7,8 ммоль/л), что базируется преимущественно на результатах упомянутых выше эпидемиологических исследований. Обе цели имеют доказательную базу в зависимости от того, какие данные были в них включены и как они интерпретировались.
Разумно ожидать, что сахароснижающие средства будут как минимум нейтральны в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений. Если же они потенциально повышают или снижают этот риск, это обязательно должно учитываться, так как большая часть больных СД умирают от кардиоваскулярных заболеваний. Как упоминалось выше, в исследованиях UKPDS и DCCT было четко показано, что применение препаратов сульфонилмочевины и инсулина не сопровождается увеличением сердечно-сосудистого риска.
Также в исследовании UKPDS изучалась интенсивная сахароснижающая терапия метформином у пациентов с избыточной массой тела. Было показано, что метформин снижал общую смертность (единственный сахароснижающий препарат, обеспечивший такой эффект) и риск развития инсульта по сравнению с интенсивной терапией препаратами сульфонилмочевины и инсулина. Следует помнить, что фактически ни один из участников исследования исходно не принимал липидоснижающие препараты. Не известно, уменьшал бы метформин кардиоваскулярный риск у пациентов с СД 2 типа с хорошо контролируемой артериальной гипертензией и дислипидемией, принимающих ацетилсалициловую кислоту, или нет. Тем не менее метформин представляет собой метаболически нейтральный препарат (не влияет негативно на липидный спектр крови, массу тела или даже незначительно уменьшает ее) и является согласно результатам UKPDS средством первого выбора у больных СД 2 типа с избыточным весом.
Тиазолидиндионы стали предметом серьезной дискуссии в связи с их влиянием на сердечно-сосудистый прогноз. Как пиоглитазон, так и розиглитазон увеличивают риск развития отека легких и СН, и применение этих препаратов в комбинации с инсулином, а также у пациентов с СН может увеличивать риск этих осложнений. Следует, однако, отметить, что тиазолидиндионы не приводят к увеличению смертности больных от СН. Основным поводом для обсуждения безопасности тиазолидиндионов стали ишемические события, такие как ИМ и инсульт.
Ряд метаанализов показал повышение риска развития ИМ на фоне применения розиглитазона. Singh и соавт. представили результаты метаанализа нескольких исследований розиглитазона, которые длились как минимум 12 месяцев, в котором сравнили риск развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо, метформином и глибенкламидом. Риск развития ИМ (ОР 1,42; 95% ДИ 1,06-1,91) и СН (ОР 2,09; 95% ДИ 1,52-2,88) был выше на фоне применения розиглитазона, однако не был отмечен рост сердечно-сосудистой смертности. В то же время применение пиоглитазона не ассоциировалось с увеличением частоты развития ИМ.
Lincoff и соавт. представили результаты метаанализа, включившего 19 исследований и 16 390 пациентов, в котором пиоглитазон сравнивался с инсулином, препаратами сульфонилмочевины, метформином и розиглитазоном по влиянию на сердечно-сосудистый прогноз. Пиоглитазон по сравнению с другими сахароснижающими препаратами уменьшал относительный риск комбинированной конечной точки, включавшей общую смертность, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт (ОР 0,82; 95% ДИ 0,72-0,94; р=0,005), однако увеличивал относительный риск развития тяжелой СН (ОР 1,41; 95% ДИ 1,14-1,76).
Три клинических исследования пиоглитазона продемонстрировали его потенциальную пользу. В исследовании CHICAGO оценивали суррогатный маркер атеросклероза – толщину комплекса интима-медиа на фоне применения пиоглитазона. Через 72 недели терапии толщина интима-медиа на фоне применения пиоглитазона была меньше на 0,024 мм (р=0,008) по сравнению с глибенкламидом.
Влияние пиоглитазона и глимепирида на объем атеросклеротической бляшки в коронарных артериях по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования изучалось в проспективном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании PERISCOPE. Этот суррогатный маркер атеросклероза оценивался через 18 месяцев лечения. На фоне терапии пиоглитазоном объем атеросклеротической бляшки незначительно снижался (статистически недостоверно), в то время как на фоне применения глимепирида он достоверно увеличивался. Также пиоглитазон в сравнении с глимепиридом достоверно уменьшал такие показатели, как нормализованный общий объем и максимальная толщина атеросклеротической бляшки.
Исследование PROactive было посвящено изучению длительного применения (более 3 лет) пиоглитазона в дозе 45 мг у больных СД. В качестве первичной конечной точки были выбраны смертность или период времени до развития ИМ, инсульта, ампутации нижней конечности, острого коронарного синдрома, коронарного шунтирования или баллонирования, реваскуляризации нижних конечностей. Пиоглитазон хотя и снижал риск развития указанных макрососудистых осложнений на 10%, но результат не был статистически достоверным (р=0,095), а таких событий, как смерть, нефатальные ИМ и инсульты (вторичная конечная точка), – на 16% (р=0,027).
Резюмируя вышесказанное, следует отметить, что в настоящее время нет убедительных объяснений, за счет каких механизмов розиглитазон может повышать риск развития ИМ у пациентов с СД 2 типа. Таким образом, в инструкции по применению розиглитазона включено предупреждение, касающееся ишемических состояний, в то время как для пиоглитазона такое предупреждение отсутствует. Исследования с пиоглитазоном показали, что препарат нейтрален в отношении сердечно-сосудистого риска по отношению к исходным показателям и обладает определенным преимуществом в отношении кардиоваскулярного прогноза по сравнению с другими сахароснижающими препаратами. Однако оба препарата – и пиоглитазон, и розиглитазон – повышают риск развития СН.
Таким образом, более оптимальной рекомендацией в настоящее время будет выбор пиоглитазона из группы тиазолидиндионов, по крайней мере, до тех пор, пока не будут представлены убедительные данные о том, что розиглитазон также нейтрален в отношении сердечно-сосудистого прогноза.
Результаты недавно завершившихся исследований стали поводом для серьезных дискуссий по вопросу контроля гликемии и сердечно-сосудистого прогноза у больных СД. Во-первых, в исследовании ACCORD, в котором принимал участие 10 251 пациент с СД 2 типа, была досрочно приостановлена ветвь исследования, изучавшая эффективность и безопасность тактики интенсивной сахароснижающей терапии из-за достоверного повышения смертности через 3,5 года с начала наблюдения. В этом исследовании все пациенты были рандомизированы на две группы – интенсивного контроля гликемии (целевое значение HbA1с – <6%, достигнутое – 6,4%) или стандартной терапии (7-7,9 и 7,5% соответственно). Помимо этого, участники исследования также были рандомизированы по тактике контроля АД и липидного спектра крови. Эта ветвь исследования продолжается.
Интенсивная терапия СД по сравнению со стандартной тактикой лечения приводила к достоверному увеличению общей (ОР 1,22; 95% ДИ 1,01-1,46; р=0,04) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,35; 95% ДИ 1,04-1,76; р=0,02). Интенсивный контроль гликемии обеспечивал более низкий риск развития ИМ (на 24%, р=0,004), но если сердечно-сосудистое событие происходило, то вероятность того, что оно закончится летальным исходом, была выше. Предварительный анализ показал, что рост частоты сердечно-сосудистых осложнений не был результатом применения конкретных лекарственных средств или развития гипогликемических состояний, однако гипогликемия, требующая оказания помощи, в три раза чаще отмечалась в группе интенсивного контроля гликемии.
Среди факторов, которые могли внести вклад в ухудшение сердечно-сосудистого прогноза у пациентов в группе интенсивного контроля гликемии, можно выделить следующие: быстрое снижение уровня HbA1с до целевых значений в первые 4 месяца терапии, увеличение массы тела, гипогликемия и др. Очевидно, дальнейший анализ позволит объяснить полученные в данном исследовании результаты.
В то же время в исследовании ADVANCE, в котором изучалась эффективность и безопасность интенсивного контроля гликемии у 11 140 пациентов с СД, были получены другие результаты. Больных наблюдали в течение 5 лет, при этом в группе интенсивного контроля гликемии был достигнут средний уровень HbA1с 6,4% по сравнению с 7% в группе стандартной терапии. По остальным показателям (масса тела, АД, уровень липидов, применение ацетилсалициловой кислоты, статинов) группы были сопоставимы. Достоверных отличий по частоте развития кардиоваскулярных событий или общей смертности в этих группах отмечено не было. Анализ в подгруппах показал, что интенсивный контроль гликемии обладал более выраженными преимуществами у лиц без макро- и микрососудистых заболеваний в анамнезе. Вопреки нашим ожиданиям, это означает, что интенсивный контроль гликемии может уменьшать риск кардиоваскулярных событий у лиц с вновь диагностированным СД без макрососудистых осложнений, но если имеются достоверные данные о наличии сердечно-сосудистой патологии, такая тактика может быть неэффективной или даже опасной. Из-за противоречивого характера полученных в последнее время данных лучше временно воздержаться от внесения кардинальных изменений в принятые схемы лечения до получения полной информации по этому вопросу.

Таким образом, рекомендации ADA по целевым значениям HbA1с в настоящее время являются оптимальными: целевой уровень HbA1с<7% – для всех больных СД и максимально приближенный к нормальным значениям (<6%) – для отдельных категорий пациентов, если его достижение возможно без существенного риска развития гипогликемии. Менее жесткие критерии контроля СД могут быть рекомендованы пациентам с тяжелой гипогликемией в анамнезе, сокращением ожидаемой продолжительности жизни, коморбидными состояниями, у детей, у больных с длительной историей диабета и минимальными микрососудистыми осложнениями.
В исследование ACCORD были включены пожилые пациенты, больные СД, с многочисленными коморбидными состояниями – именно у этой категории больных должна применяться более мягкая тактика контроля гликемии. Дальнейшие исследования смогут определить необходимость внесения изменений в данные рекомендации.

Антигипертензивные средства
Приблизительно у 60-80% больных СД 2 типа отмечается АГ, что повышает риск развития у них микро- и макрососудистых осложнений. При СД 1 типа риск развития АГ увеличивается только в случае патологии почек.
Применение антигипертензивных средств при СД позволяет снизить риск развития целого ряда патологических состояний и заболеваний, в том числе ИМ, инсульта, СН, нефропатии, ретинопатии и, возможно, нейропатии. При этом степень снижения этого риска на фоне гипотензивной терапии у больных СД такая же или даже выше, чем у лиц без диабета.
Очень важно помнить, что лечение АГ у пациентов с СД должно быть адекватным и обеспечивать достижение целевого уровня АД, который, по мнению экспертов, для больных СД составляет <130/80 мм рт. ст. (ADA, 2008).
В ряде клинических исследований было установлено, что снижение диастолического АД ниже 80 мм рт. ст. уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений, в то время как снижения систолического АД <130 мм рт. ст. достичь в клинических испытаниях крайне трудно (L. Hansson et al., 1998; K.Cusi, 2001). Такая же ситуация отмечается и в клинической практике – достичь целевых значений диастолического АД проще, чем систолического.
Несмотря на принятые в настоящее время целевые значения АД, в исследовании UKPDS не было установлено порогового эффекта для уровня систолического АД (как для гликемии в отношении микрососудистых осложнений). Снижение среднего уровня систолического АД до 110 мм рт. ст. дополнительно уменьшало риск развития ИМ. Так, снижение систолического АД на каждые 10 мм рт. ст. обеспечивало уменьшение риска ИМ на 11%, микроваскулярных осложнений – на 13%.
Вопрос выбора стартового антигипертензивного средства для больного СД 2 типа, по всей видимости, не актуален, так как большинство из этих пациентов нуждаются в назначении двух или трех препаратов для адекватного контроля АД. Однако вопрос о том, как комбинировать антигипертензивные средства при СД, обсуждается до сих пор.
До настоящего времени одним из крупнейших исследований по АГ у больных СД является часть исследования ALLHAT, в котором принимали участие более 15 тыс. пациентов с СД. Участники исследования в зависимости от группы рандомизации получали тиазидный диуретик хлорталидон, блокатор кальциевых каналов амлодипин, ингибитор АПФ лизиноприл и a-адреноблокатор доксазозин.
Ветвь исследования, изучавшая доксазозин, была остановлена досрочно в связи с достоверным увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний и СН по сравнению с тиазидным диуретиком. В итоге a-адреноблокаторы были отнесены к четвертой или даже пятой линии терапии АГ.
У пациентов с СД в этом исследовании три других препарата (тиазидный диуретик, блокатор кальциевых каналов и ингибитор АПФ) обеспечивали сопоставимое снижение сердечно-сосудистого риска. Было отмечено преимущество тиазидного диуретика в отношении риска СН, однако эти данные стали предметом широкой дискуссии и критики. Таким образом, все три указанных класса препаратов могут быть использованы для профилактики кардиоваскулярных осложнений у больных СД, и ни один из них не имеет доказанных преимуществ.
Однако в исследовании MICRO-HOPE и в подгруппе пациентов с СД, принимавших участие в исследовании HOPE, были сделаны выводы, наводящие на мысль о преимуществах ингибиторов АПФ по сравнению с другими антигипертензивными средствами в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных СД. Общая смертность, частота ИМ, инсультов, выраженной нефропатии достоверно снижались в группе пациентов, получавших рамиприл (10 мг в сутки), по сравнению с плацебо. Так как в этом плацебо контролируемом исследовании принимали участие больные СД высокого кардиоваскулярного риска и снижение АД было умеренным, то авторы пришли к выводу, что ингибитор АПФ (рамиприл) обладает дополнительными преимуществами в отношении сердечно-сосудистой профилактики при диабете, помимо основного антигипертензивного эффекта. К сожалению, в исследовании ALLHAT не было показано дополнительного преимущества лизиноприла по сравнению с другими антигипертензивными средствами у больных СД.
Результаты недавно завершившегося исследования ONTARGET, показавшего, что телмисартан (80 мг/сут) не уступает по своей эффективности рамиприлу (10 мг/сут), очень похожи на результаты MICRO-HOPE. Таким образом, становится понятным, что способность ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений эквивалентна.
Почему же мы рекомендуем ингибиторы АПФ или БРА в качестве препаратов первой линии при СД, если их преимущество перед другими антигипертензивными средствами в отношении кардиопротекции не доказано? Оба класса, несомненно, обладают кардиопротективным эффектом, но помимо этого – еще и достоверно более выраженными ренопротективными свойствами по сравнению с другими гипотензивными средствами. Также следует отметить, что риск развития диабета у лиц группы риска (например, наличие метаболического синдрома) на фоне применения ингибиторов АПФ и БРА ниже, чем при терапии другими антигипертензивными препаратами (J.T. Wright и соавт., 2008). Также оба класса уменьшают риск развития микроальбуминурии, снижают скорость формирования диабетической нефропатии и ее дальнейшего прогрессирования до стадии тяжелой хронической почечной недостаточности (B.M. Brenner и соавт., 2001; E.J. Lewis и соавт., 2001; H.-H. Parving и соавт., 2001; P. Ruggenenti и соавт., 2004).
Следует отметить несколько важных моментов, касающихся применения ингибиторов АПФ и БРА для профилактики развития и прогрессирования нефропатии при СД. Во-первых, при наличии микроальбуминурии/нефропатии следует рассмотреть возможность назначения максимальных доз этих препаратов. Увеличение дозы от половины максимальной до максимальной может обеспечить снижение АД всего на 1-2 мм рт. ст., но при этом отмечается дополнительное снижение уровня микроальбуминурии (H.-H. Parving и соавт., 2001). Если требуется более выраженное снижение АД, то к максимальным дозам ингибиторов АПФ или БРА следует добавить другие антигипертензивные средства.
Вызывает интерес возможность применения комбинированной терапии препаратами этих двух классов при диабетической болезни почек, однако до настоящего времени проведено недостаточное количество исследований с соответствующим дизайном. Дизайн исследования должен быть разработан таким образом, чтобы максимальная доза одного препарата (или ингибитора АПФ, или БРА) была назначена до добавления антигипертензивного средства другого класса – это позволит установить достоверное влияние комбинации на уровень микроальбуминурии. Если в ограниченном количестве исследований, изучавших комбинированную терапию ингибиторами АПФ и БРА в адекватных дозах, не было обнаружено дополнительного преимущества в плане улучшения сердечно-сосудистого прогноза, то влияние такой комбинации на функцию почек еще является предметом для изучения.
Блокаторы рецепторов альдостерона, такие как спиронолактон или эплеренон, могут оказывать дополнительный ренопротективный эффект при их комбинации с ингибиторами АПФ или БРА, однако и в этом случае требуется проведение масштабных контролируемых исследований, чтобы подтвердить предварительные данные (M. Epstein и соавт., 2006).
Определенные надежды связывают с применением прямого ингибитора ренина алискирена. При добавлении этого препарата к максимальной дозе лосартана было достигнуто уменьшение выраженности микроальбуминурии у больных СД 2 типа, однако необходимо получить больше доказательств эффективности такой комбинации (H.-H. Parving и соавт., 2008).
В исследовании ALLHAT было установлено, что у пациентов с нарушенной гликемией натощак, принимающих тиазидные диуретики и блокаторы кальциевых каналов, несколько чаще, чем на фоне ингибиторов АПФ, развивается СД. И хотя эти результаты не имеют убедительных доказательств, кажется контринтуитивным то, что Национальный институт сердца, легких и крови (National Heart, Lung, and Blood Institute, США) рекомендует диуретики в качестве препаратов первой линии, в то время как они предположительно повышают риск заболевания, оптимальное лечение которого рекомендуется (J.T. Wright и соавт., 2008).
Лечение больных СД с сердечной недостаточностью или перенесших ИМ
У больных СД, перенесших ИМ и/или имеющих СН, кардиоваскулярный прогноз значительно хуже, чем у пациентов без диабета. Показано, что спустя год после острого коронарного синдрома смертность среди пациентов с СД в 2-3 раза выше, чем в основной группе (S.M. Donahoe и соавт., 2007). В исследовании SAVE, в котором принимали участие пациенты с СН, перенесшие ИМ, смертность среди диабетиков также была выше, чем у лиц без СД (31,3 vs 21,1%; р<0,001). Поэтому у этой категории больных должна применяться более агрессивная тактика лечения с использованием препаратов, для которых доказана способность уменьшать заболеваемость и смертность. К ним относятся ингибиторы АПФ и β-блокаторы, антитромбоцитарные и липидоснижающие препараты.
Следует помнить, что прием метформина и тиазолидиндионов необходимо прекратить при развитии СН, особенно при
III-IV функциональном классе по классификации NYHA, так как метформин повышает риск развития лактатацидоза, а тиазолидиндионы – отека легких и СН. У пациентов с имеющейся СН пиоглитазон и розиглитазон могут ухудшать течение заболевания, повышать потребность в медикаментозной терапии, хотя риск смерти при этом они не увеличивают. Если же тиазолидиндионы назначаются этой категории больных, то необходим частый и тщательный контроль за их состоянием.
Применение β-блокаторов позволяет снизить смертность среди больных СД, перенесших ИМ. Эти препараты обладают антиаритмическим эффектом, уменьшают риск внезапной коронарной смерти, потребность миокарда в кислороде, размер зоны инфаркта. Существовало опасение, что b-блокаторы могут снижать чувствительность организма к гипогликемии, но при этом многочисленные исследования продемонстрировали существенное снижение смертности на фоне их применения. Риск смерти более значим, чем риск развития гипогликемии, которая редко заканчивается летальным исходом, поэтому β-блокаторы должны назначаться всем больным СД, перенесшим ИМ, при отсутствии абсолютных противопоказаний. В исследовании DIGAMI применение β-блокаторов привело к достоверному снижению смертности на 50% через год после перенесенного ИМ у больных СД.
Как указывалось выше, ингибиторы АПФ применяются у больных СД с целью контроля АД и ренопротекции. Также эти препараты показаны пациентам, перенесшим ИМ, и являются краеугольным камнем лечения СН. При этих состояниях отмечается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В постинфарктном периоде ингибиторы АПФ ограничивают распространение зоны инфаркта и ремоделирование миокарда – процессов, в результате которых может развиваться СН и аритмии. Хорошей альтернативой ингибиторам АПФ у больных, перенесших ИМ и при СН, могут выступать БРА (J.N. Cohn, G. Tognono, 2001).
При СН у постинфарктных больных могут быть назначены блокаторы рецепторов альдостерона. В исследовании EPHESUS добавление эплеренона к стандартной терапии пациентов с СН, перенесших ИМ, обеспечивало снижение риска смерти у лиц без СД. И хотя дизайн исследования не предусматривал изучение СД, было отмечено, что риск смерти и у этой категории больных (около трети всех участников имели СД) незначительно снижался (вместе с тем, показатель не достиг статистической достоверности). За исключением комбинированной терапии блокаторами рецепторов альдостерона и ингибиторами АПФ (или БРА), имеющиеся на сегодня данные не указывают на преимущества комбинированной блокады РААС. Применение комбинации ингибиторов АПФ и БРА не улучшает прогноз у постинфарктных больных, не снижает смертность от СН, не уменьшает кардиоваскулярный риск. Назначение этой комбинации, впрочем, может снизить частоту госпитализаций по поводу СН (V.C. Lee и соавт., 2004).
ККонтроль гликемии является одним из важнейших факторов, влияющих на показатели заболеваемости и смертности после перенесенного ИМ и при СН. Жесткий контроль гликемии у госпитализированных больных по-прежнему является предметом горячей дискуссии, однако она останется за рамками этой статьи. Отметим только, что в исследовании DIGAMI интенсивная инсулинотерапия в постинфарктном периоде снижала смертность на 28% (р=0,011), а в DIGAMI-2, где различия по контролю гликемии отсутствовали, не было отмечено и различий в показателях смертности, хотя это исследование и не имеет большой доказательной силы. В исследовании UKPDS сообщалось о снижении риска развития СН на 16% при уменьшении HbA1с на 1%.

Печатается в сокращении.
Diabetes Spectrum, Volume 21, № 3, 2008 г.

Перевод с англ. Натальи Мищенко

Номер: № 20/1 Листопад - Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади»