27 березня, 2015

Pак щитоподібної залози:
cучасна діагностика та лікування

Про питання діагностики та лікування раку щитоподібної залози кореспонденту «Медичної газети «Здоров’я України» розповів завідувач відділу ендокринної хірургії Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України, віце-президент Української асоціації ендокринних хірургів, національний делегат України в Європейському товаристві ендокринних хірургів (ESES), доктор медичних наук, професор Сергій Макарович Черенько.

– Яка ситуація в Україні із захворюваністю раком щитоподібної залози (РЩЗ) і які форми цієї хвороби зустрічаються найчастіше?
– Частка РЩЗ становить 0,5-1,5% в структурі усіх злоякісних новоутворень. За світовими даними, частота раку ЩЗ становить 20-80 випадків на 100 тис. населення на рік, смертність – 5 на 1 млн. населення на рік. В Україні реєструється близько 2500 нових випадків щорічно, а смертність становить 10-12 на 1 млн населення. За темпами щорічного зростання захворюваності РЩЗ вийшов на перше місце серед солідних пухлин людини як у світі в цілому (у США за 10 років щорічний приріст захворюваності становив 4,2%), так і в Україні зокрема (щорічний приріст за 17 років – 5,9%). За зростанням показника смертності РЩЗ посідає четверте місце у США (0,6% на рік). Там щорічно діагностують більше 25 тис. нових випадків захворювання, а кількість хворих на РЩЗ, які перебувають під наглядом, перевищує 300 тис. В Україні, навіть за недосконалої статистики, реєструють близько 2500 нових випадків РЩЗ та близько 27 тис. хворих перебувають під наглядом після отриманого лікування (слід відмітити, що при цьому кількість населення України менше, ніж у США, не в 10 разів, а лише в 6!).
РЩЗ представлений п’ятьма основними морфологічними підтипами: високодиференційований – папілярний та фолікулярний (загалом становить більше 90% усіх випадків), медулярний, низькодиференційований та анапластичний (або недиференційований) рак.
РЩЗ зазвичай виникає у віці 40-50 років, однак доволі часто його діагностують у дитячому (10% випадків) і юнацькому (3-5%) віці. Жінки хворіють на РЩЗ у 3-4 рази частіше за чоловіків. Для 25-30% медулярного та 5-10% випадків високодиференційованого раку притаманний спадковий характер, причому для медулярного – аутосомно-домінантний, переважно в рамках синдромів МЕН 2 (множинна ендокринна неоплазія).

– Як відомо, радіаційне випромінювання негативно впливає на ЩЗ. Наскільки змінилася частота виникнення РЩЗ після аварії на ЧАЕС, та які ще чинники, що провокують розвиток цієї патології, відомі науковцям?
– Етіологія РЩЗ достеменно невідома, однак встановлено низку чинників, що провокують його розвиток. До таких факторів належить генетична детермінованість (беззаперечно визначена спадкова схильність у 25-30% випадків медулярного раку ЩЗ, яка реалізується через низку розшифрованих причинних мутацій у Ret-протоонкогені, що міститься у 10-й хромосомі, та певних випадків папілярного та фолікулярного РЩЗ), а також вплив іонізуючої радіації, рентгенівського опромінення голови, шиї, грудної клітки з приводу різних захворювань, особливо у дітей, що може сприяти виникненню РЩЗ через 5-40 років після опромінення. Найбільша радіочутливість притаманна щитоподібній залозі новонароджених і дітей, що пов’язують з високою проліферативною активністю тиреоцитів. Частота РЩЗ у дітей України вже через 4 роки після Чорнобильської катастрофи зросла у 4,8 раза, а у подальші роки перевищила показники до аварії у 8-10 разів. Встановлено достовірний зв’язок росту тиреоїдного раку у дітей України з аварією на ЧАЕС.

– Чи сприяє йодний дефіцит, який діагностується майже на всій території України, збільшенню частоти РЩЗ?
– Частота нових випадків РЩЗ не залежить від йодного забезпечення тієї чи іншої популяції, хоча від цього показника залежить захворюваність на різні його типи. У регіоні з йодним дефіцитом відносно частіше (до 25-40%) реєструють фолікулярний рак ЩЗ, тоді як за нормального йодного забезпечення домінуючою формою є папілярний рак (80-90%) з більш сприятливим перебігом та прогнозом. Водночас слід зауважити, що якби в Україні не було йодного дефіциту (насамперед у північних регіонах), масштаби радіоіндукованого раку щитоподібної залози були б у десятки разів меншими. Серед захворювань ЩЗ йодний дефіцит сприяє розвитку ендемічного та вузлового зоба. Та найбільший негативний вплив дефіцит йоду здійснює на розумовий розвиток людини.

– Яка сучасна класифікація РЩЗ?
– Найбільш розповсюдженою у світі та схваленою ВООЗ класифікацією РЩЗ за його поширенням є остання редакція TNM (Tumor, Nodulus, Metastasis) класифікації (2002) та пов’язана з нею стратифікація випадків РЩЗ на клінічні стадії, запропонована Міжнародним протираковим союзом. Нижче наводимо її основні положення. Попередня класифікація втратила силу з 1.01.2003 р.

TNM класифікація РЩЗ
(дійсна з 01.01.2003)
T – первинна пухлина
T_Х – про первинну пухлину не може бути зроблено висновку.
T₀ – первинна пухлина не знайдена.
Т₁ – пухлина розміром до 2 см, локалізована в залозі.
Т₂ – пухлина більше 2 см і до 4 см, обмежена капсулою залози.
Т₃ – пухлина розміром більше 4 см, локалізована тільки в щитоподібній залозі або пухлина будь-якого розміру з мінімальним екстратиреоїдним поширенням (інвазією у m. sternohyoideus або у паратиреоїдні тканини).
Т_4а – пухлина поширюється за межі капсули щитоподібної залози з інвазією в одну або кілька таких анатомічних структур: підшкірна клітковина, трахея, глотка, стравохід, поворотний нерв.
T_4b – пухлина інфільтрує парапозвонкові фасції, судини середостіння й оточує сонну артерію.
* мультифокальні пухлини незалежно від свого гістологічного аналізу повинні бути позначені літерою «m», причому найвища Т-стадія визначає загальну класифікацію цього випадку РЩЗ.
N – регіональні лімфатичні вузли (ЛВ)
N_X – про ураження регіональних ЛВ не може бути зроблено висновку.
N₀ – метастази в регіональних ЛВ не знайдені.
N₁ – метастази в регіональні ЛВ.
N_1a – ураження претрахеальних, паратрахеальних, передгортанних ЛВ.
N_1b – ураження інших шийних ЛВ уні- або білатерально, контралатерально, по обидва боки або тільки з протилежної сторони і/або верхніх ЛВ середостіння.
* p – категорія співвідноситься з Т, N, M після морфологічного дослідження.
* pN₀ – виставляється після проведення селективної лімфаденектомії і гістологічного обстеження від 6 ЛВ і більше. У випадку, якщо в обстежених ЛВ не визначається метастатичний процес, але їхня кількість не досягає 6, повинна виставлятися також стадія pN0.
М – віддалені метастази
M_X – про віддалені метастази не може бути зроблено висновку.
М₀ – віддалені метастази не визначаються.
М₁ – є віддалені метастази.

Враховуючи ці розбіжності, слід вказувати стадійність за ТNМ та рік редакції. Незважаючи на збільшення розміру пухлини Т1 категорії у класифікації 2002 року (до 2 см), мікрокарциномою продовжує вважатися солітарна пухлина до 1 см.
Наведений в таблиці принцип розподілу на стадії дає можливість визначити показник виживання хворих після отриманого лікування. Так, якщо пацієнти з РЩЗ І-ІІ стадії мають 95-99% шанси на 10-20-річне виживання, то хворі з РЩЗ ІІІ стадії – 85-87%, а з ІV – лише 50-60%.
Морфологічна класифікація РЩЗ переважно грунтується на схваленій ВООЗ редакції гістологічного визначення пухлин щитоподібної залози (за С. Hedinger, 1988, 2004), яка виділяє не тільки основні морфологічні форми РЩЗ, а саме: високодиференційований – папілярний та фолікулярний (походять з фолікулярного епітелію – А та В клітин), медулярний (походить з парафолікулярних С-клітин), низькодиференційований (з фолікулярного епітелію) та анапластичний (або недиференційований) рак, а й підтипи папілярного та фолікулярного РЩЗ (висококлітинний, колоїдноклітинний, дифузно-склерозуючий, Гюртлє-клітинний, інсулярний). Останній часто відносять до низькодиференційованого раку.

– Які діагностичні засоби треба застосовувати для своєчасного виявлення РЩЗ?
– По-перше, це скринінг. На час первинного огляду більшість пацієнтів з РЩЗ мають утворення, які можна пропальпувати: насамперед це утворення в самій залозі або метастатично уражені регіонарні лімфатичні вузли. Хоча існують декілька вельми характерних клінічних симптомів РЩЗ (твердість пухлини, її обмежена рухомість, спаяність з оточуючими тканинами, болючість під час пальпації, порушення ковтання, захриплість голосу, швидке зростання, поява збільшених шийних лімфатичних вузлів на боці пухлини в ЩЗ), однак переважна їх більшість є доказом занедбаності випадку пухлинного процесу, що вийшов за межі органу. Тому націлювати діагностичний пошук потрібно насамперед на ранні симптоми, якими може бути будь-яке вузлове утворення в щитоподібній залозі, яке може промацуватися, має діаметр, більший за 10 мм, демонструє тенденцію до невпинного зростання незалежно від терапії, що проводиться. Найбільш ефктивним методом скринінгу є не пальпація, а сонографічне обстеження ЩЗ як найбільш доступний, ефективний та надійний спосіб візуалізації цього поверхнево розташованого органу.
Найбільш важливими групами ризику щодо виявлення РЩЗ при наявності тиреоїдних вузлів визнаються діти та підлітки, особи, які мали епізоди радіаційного або рентгенівського опромінення шиї у минулому, пацієнти похилого віку з поодинокими вузлами, особливо чоловіки, особи з сімейним анамнезом РЩЗ. Для цих категорій не існує граничної нижньої межі розміру вузлових утворень ЩЗ, що потребують націленої діагностики шляхом пункційної біопсії – усі виявлені вогнища повинні досліджуватися. Природно, що досвід лікаря, який виконує пункційну біопсію за розміру утворень менше 1 см, буде відігравати при цьому вирішальну роль.
Ми застосовуємо наступну діагностичну програму.
Збір анамнезу. Необхідно визначити тривалість захворювання, наявність сімейного анамнезу, можливої спадковості, у тому числі за ознаками МЕН-синдромів. Важливим є встановлення можливої дії на організм чи ЩЗ іонізуючого опромінення будь-якого виду та джерела, належність до певних категорій постраждалих від аварії на ЧАЕС.
Специфічним для інвазивних форм РЩЗ є зміна тембру голосу чи захриплість, які пов’язані з ураженням пухлиною (стисненням або інвазією) гортанних нервів.
Огляд хворого. Необхідно визначити пальпаторні властивості ЩЗ, її збільшення, наявність вузлових утворень, їх щільність, рухомість, зрощення з оточуючими тканинами.
Особливої уваги потребує реєстрація збільшених лімфатичних вузлів у зонах лімфатичного відтоку (можливі ділянки реґіонарного метастазування РЩЗ), які розташовані під підборіддям, над щитоподібним хрящем («Дельфієв» передгортанний вузол), вздовж трахеї, вздовж медіального краю m. sternocleidomastoideus та в надключичних ділянках.
Порушення фонації (від зміни тембру до виразної захриплості або стридору) часто вказують на інвазію пухлини до гортані та гортанних нервів.
Сонографічне дослідження. Ультразвукове дослідження (УЗД) є золотим стандартом первинного обстеження пацієнта із пухлинною патологією ЩЗ. Воно не тільки доступне і дешеве, а й об’єктивно оцінює зміни структури ЩЗ, дозволяє виявляти вузлові утворення, що не пальпуються через малі розміри або анатомічні особливості шиї. Рекомендується виконувати УЗД не тільки власне залози, а й лімфатичних колекторів з метою визначення можливої наявності регіонарних метастазів. Треба зробити наголос на онконастороженості навіть у випадках, які не викликають підозри, адже сонографічні критерії злоякісності малоспецифічні. УЗД має описувати структуру як тканини та капсули ЩЗ, так і об’ємних утворень, ознаки перифокального росту та характеристику капсули вузлів. Найбільшу підозру викликають гіпоехогенні вузли з мікрокальцифікатами, негомогенною структурою паренхіми, неоднорідною капсулою та порушенням її цілісності.
Також під час УЗД необхідно досліджувати зони ймовірного розташування метастазів у шийні лімфатичні вузли: пре- та паратрахеальні зони, ділянки вздовж яремних вен.
Для метастатично уражених лімфатичних вузлів притаманне співвідношення ширини до довжини більш ніж 1:2, а також порушення природної структури вузла з наявністю мікрокальцинатів, неоднорідною гіпоехогенністю, кістоутворенням. Для диференційної діагностики метастазів у лімфатичні вузли від судин під час УЗД слід використовувати допплерографію, яка чітко вказує на кровообіг у судині.
Великою перевагою УЗД є можливість легкого та безпечного повторного обстеження у процесі нагляду за хворими з тиреоїдними чи лімфатичними вузлами після операції з приводу РЩЗ.
Комп’ютерна та магніто-резонансна томографії у певних випадках суттєво допомагають у визначенні позагрудинного (медіастинального) поширення пухлини, її інвазії до трахеї чи гортані, ураження регіонарних лімфатичних вузлів, візуалізації віддалених метастазів (легені, кістки, печінка, мозок).
Радіоізотопне сканування ЩЗ з ізотопами йоду чи технецію, яке було поширене раніше, зараз утратило діагностичне значення у передопераційному періоді через низьку специфічність так званого симптому «холодного» вузла, який вважався раніше ознакою злоякісності. Лише «гарячі» вузли мають достовірно меншу вірогідність опинитися злоякісними, тому це дослідження має сенс тільки у випадках клініко-лабораторної підозри на тиреотоксикоз (ТТГ< 0,5 мОд/л) та при багатовузловому зобі для визначення «холодних» вузлів, які мають бути обстежені шляхом пункційної біопсії.
Зазвичай регіональні та віддалені метастази РЩЗ не накопичують достатньої для візуалізації шляхом сканування кількості ізотопів йоду, доки щитоподібна залоза не видалена.
Отоларингологічне обстеження. Непряма чи пряма ларингоскопія (краще – відеоларингоскопія з документацією зображень) дозволяє визначити парез гортані, причиною якого може бути інвазія поворотного гортанного нерва пухлиною ЩЗ або стиснення нерва між пухлиною та трахеєю. За підозри на проростання злоякісною пухлиною трахеї показано проведення фібротрахеобронхоскопії.
Визначення концентрації гормонів у сироватці крові – вільного тироксину (FT4), вільного трийодтироніну (FT3) та TТГ – необхідні для виявлення можливих порушень гормонального стану. Підвищений базальний рівень кальцитоніну (КТ) крові більше 30 пмоль/мл вказує на високу (>95%) ймовірність медулярного РЩЗ (>100 пмоль/мл – майже 100% вірогідність медулярного РЩЗ). Виключення становлять досить рідкісні випадки гіперкальцитонінемії при нирковій недостатності, ектопічному синтезі КТ нейро-ендокринними пухлинами інших органів, гіпергастринемії.
Тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія (ТАПБ) – найбільш чутливий і специфічний метод доопераційної діагностики РЩЗ. Її проведення необхідне за наявності будь-якого пухлиноподібного утворення ЩЗ, більшого за 10 мм (у групах підвищеного ризику малігнізації ТАПБ підлягають і менші вузли).
До груп підвищеного ризику РЩЗ за наявності вогнищевих уражень належать пацієнти:
· віком до 18 та за 60 років (з солітарним вузлом);
· які в анамнезі підлягали дії іонізуючо-го опромінення (у тому числі променеве лікування, результати техногенних катас-троф тощо);
· у яких обтяжений сімейний анамнез (РЩЗ, МЕН-синдроми, сімейний поліпоз товстої кишки);
· з некістозними утвореннями, що швидко (більше 5 мм у діаметрі за 6 міс) збільшуються за розміром;
· чоловічої статі;
· зі збільшеними шийними лімфатич-ними вузлами;
· з порушенням фонації та/або функції зовнішнього дихання за невеликих об’ємів залози.
Результати цитологічного аналізу аспіратів узлів ЩЗ, отриманих при ТАПБ, розділяють на чотири основні цитологічні висновки: неінформативні, доброякісні, сумнівні, злоякісні. Більшість клінік вважає доцільним виконання операції не тільки за злоякісних, а й за підозрілих та невизначених результатів пункційної біопсії, тому останні поєднують в одну групу – підозра на злоякісність (частота виявлення раку під час гістологічого дослідження таких утворень становить 25-30%).

– Яка лікувальна тактика застосовується, коли встановлено діагноз РЩЗ?
– Лікування хворих на РЩЗ носить комбінований характер і полягає у хірургічному видаленні ЩЗ та метастазів, лікуванні радіоактивним йодом та супресивній терапії тиреоїдними гормонами.

Хірургічне втручання
Основним методом первинного лікування диференційованого РЩЗ є хірургічне видалення пухлини разом зі всією ЩЗ та лімфатичними вузлами центрального лімфатичного колектору (VІ рівень – передгортанні, передтрахеальні та паратрахеальні лімфовузли) і, за підозри на наявність чи доведеної морфологічно наявності метастазів у латеральному регіональному лімфатичному колекторі шиї (ІІ-ІІІ-ІV-V рівні метастазування), радикальна модифікована дисекція шиї з одного чи обох боків.
Від вірного обсягу первинного хірургічного втручання найбільшою мірою залежить як імовірність локальних рецидивів, так і ефективність ад’ювантної терапії радіоактивним йодом. Адже, за даними різних авторів, частота виявлення регіонарних метастазів при папілярному РЩЗ становить 30-90%, а віддалених метастазів фолікулярного РЩЗ (легені, середостіння, кістки) – 10-20%; останні можуть бути виявлені та вилікувані лише за умов повного видалення тиреоїдної паренхіми. Доведено, що радикальна операція зменшує смертність від РЩЗ у групі високого та частоту рецидивів у групі низького ризику (розподіл на групи ризику див. нижче).
Екстрафасціальна тиреоїдектомія, тобто втручання безпосередньо на ЩЗ, полягає у її видаленні у власній капсулі з понадкапсульним перев’язуванням судин, які живлять залозу, та попередньою візуалізацією та презервацією зворотних гортанних нервів і прищитоподібних залоз із збереженим кровопостачанням останніх.
Дисекція лімфатичних вузлів шиї включає центральну дисекцію (видалення передгортанних, перед- та паратрахеальних лімфатичних вузлів з жировою клітковиною – рівень VI) та одно- чи двобічну латеральну модифіковану радикальну дисекцію шиї (футлярне видалення лімфовузлів з навколишньою жировою тканиною вздовж судинно-нервового пучка шиї від основи черепа до ключиці – рівні II, III, IV, а в разі потреби – V, із збереженням кивального м’язу, внутрішньої яремної вени та додаткового нерва – n. accessorius).
Мінімальний обсяг операції у деяких пацієнтів – гемітиреоїдектомія. Таке хірургічне втручання виконується у випадках, коли показанням до операції був цитологічний результат ТАПБ «підозра на рак», а інтраопераційне експрес-гістологічне дослідження заморожених препаратів не виявило високодиференційованого (ВД) РЩЗ, і подібний діагноз був отриманий лише під час остаточного гістологічного дослідження тонких парафінових зрізів пухлини.
Гемітиреоїдектомією (видалення ураженої частки ЩЗ з перешийком та пірамідальною часткою) можна обмежитись у випадках маленького (<1 см) солітарного інтратиреоїдного папілярного або фолікулярного РЩЗ з мінімальною інвазією без реґіонарних чи віддалених метастазів, коли пацієнти не входять до груп підвищеного ризику рецидиву чи персистенції хвороби. В усіх інших випадках гемітиреоїдектомію слід доповнити остаточною тиреоїдектомією (видаленням протилежної частки з пре- і паратрахеальною лімфаденектомією, а в разі необхідності – виконанням дисекції латеральних лімфатичних колекторів шиї). Таку повторну операцію слід проводити не пізніше 7-8-го дня після первинного втручання (коли анатомічні умови для виконання операції не змінилися суттєво внаслідок організації фібрину та запального набряку) або через 8-10 тижнів, коли інфільтративно-запальний процес у рані припиниться та не заважатиме безпечному видаленню тиреоїдної частки з чіткою візуалізацією гортанних нервів, прищитоподібних залоз, лімфатичних вузлів.
У разі вирішення питання про остаточну тиреоїдектомію слід враховувати такі аргументи на її користь:
– можливість забезпечення ефективної радіойодтерапії;
– виконання адекватної лімфаденектомії;
– забезпечення умов для надійного лабораторного моніторингу пацієнта за рівнем тиреоглобуліну крові.
Контраргументами в цьому разі виступають суттєво більші ризики хірургічних ускладнень з боку гортанних нервів та прищитоподібних залоз. Найбільш актуальним це питання стає у разі вже наявних подібних ускладнень після першої операції.
У випадках інвазії ВД РЩЗ до трахеї або гортані більшість пацієнтів оперують, використовуючи органощадну тактику шляхом так званого «гоління» хрящів трахеї (гортані). Лише у випадках пухлин зниженої диференціації (за даними ТАПБ з імуноцитохімічним визначенням ТГ та інтраопераційної експрес-біопсії) з проростанням слизової оболонки верхніх респіраторних шляхів перевага віддається комбінованим операціям з резекцією трахеї (вікончастою, сегментарною) та гортані, рідко – ларингектомією.
Незалежними прогностично-негативними передопераційними чинниками високого ризику рецидиву РЩЗ (або персистенції захворювання після радикального первинного лікування) слід вважати такі:
– вік (старше 45 років, до 18 років та дитячий вік хворого на момент аварії на ЧАЕС, тобто 1969-1986 роки народження);
– чоловіча стать;
– опромінення в анамнезі;
– низькодиференційовані гістологічні типи пухлини та інвазія в судини;
– багатофокусність пухлини;
– метастази до реґіонарних лімфовузлів чи серйозна підозра щодо наявності останніх, віддалені метастази.
Подальша лікувальна програма, так само як і можливість обмеження хірургічної операції гемітиреоїдектомією, коли остання була зроблена за умов, наведених вище, залежать від об’єктивно доведених прогностичних критеріїв. Останні поділяють усіх хворих на три прогностичні групи (відносно ризику смерті від РЩЗ).
Група дуже низького ризику – пацієнти віком за 18 років з уніфокальною мікрокарциномою без проростання капсули та метастазів T₁ (< 1 см) N₀M₀.
Група низького ризику – пацієнти з багатофокусною мікрокарциномою, або T₁ (>1 см) N₀M₀ чи T₂N0M0.
Група високого ризику – пацієнти з будь-якою пухлиною T₃ або T₄ чи пухлиною з будь-яким T, N₁ або будь-які пухлини з M₁.

Лікування препаратами радіоактивного йоду
Крім проведення операції, до первинного лікування ВД РЩЗ відносять радіоабляцію залишкової тканини щитоподібної залози, тобто повне знищення всієї фолікулярної тканини щитоподібної залози, яке застосовують для всіх пацієнтів, крім групи дуже низького ризику.
Радіойодабляцію ЩЗ призначають через 4-6 тиж після проведення операції. У випадках невідомого обсягу первинного хірургічного втручання (можливість наявності великих залишків тиреоїдної паренхіми, що вимагатиме підвищених доз опромінення або остаточної хірургічної тиреоїдектомії) радіойодабляції передує діагностичне сканування всього тіла з використанням малих доз ¹³¹І (0,1-0,5 мСі) чи 123І (препарат обмежено доступний через високу вартість). В інших випадках проведення діагностичного сканування перед радіойодабляцією є невиправданим через ефект приглушення («stunning effect») та зниження здатності до поглинання йоду залишками тиреоїдного епітелію чи клітинами пухлини.
Таке лікування дозволяє знищити мікроосередки пухлинних клітин ВД РЩЗ при інвазивних формах, непомічені та не видалені хірургічно мікрометастази у лімфатичних вузлах, а також ефективно діагностувати шляхом сканування всього тіла (через 5-7 діб після введення йоду) віддалені метастази та визначити перспективи їх подальшого радіойодлікування. Абляція залишків тиреоїдного фолікулярного епітелію створює умови для ефективного та об’єктивного післяопераційного моніторингу за станом вилікування пацієнтів на ВД РЩЗ шляхом визначення концентрації базального та стимульованого рівня ТГ у крові, а також діагностичного сканування всього тіла з радіоактивним йодом.
Тому більшість хворих на ВД РЩЗ, крім групи дуже низького ризику, мають показання до такого лікування.
Підготовка до застосування радіоактивного йоду – це або відміна тиреоїдних гормонів або введення рекомбінантного тиреотропіну.
Передумовами для успішного застосування препаратів радіоактивного йоду з діагностичною або лікувальною метою є достатня стимуляція процесу захоплення та акумуляції йодиду високим рівнем ендогенного чи екзогенного ТТГ. Такий рівень має бути не меншим за 30 мОд/мл – в іншому разі не відбувається достатнього накопичення ізотопу в тиреоїдних клітинах, не досягається необхідна для знищення тиреоцитів доза опромінення або неможливо візуалізувати дрібні осередки пухлини (метастазів), а на сканограмі визначається лише тінь залишку ЩЗ вздовж трахеї.
Підвищення рівня ТТГ до 30 мОд/мл та вище досягається шляхом відміни препаратів тиреоїдних гормонів на 4-6 тижнів або призначенням штучного рекомбінантного a-тиреотропіну людини (rh-TSH).
Процедура проходження радіоізотопної діагностики (лікування). Діагностичне та лікувальне застосування радіоактивного йоду проводиться у спеціалізованих закладах з дотриманням необхідних санітарних норм. Бажаною є тісна співпраця між ендокринними хірургами, онкологами, радіологами, ендокринологами, патоморфологами, які об’єднуються у сталу мультидисциплінарну групу.
У день призначення радіофармпрепарату хворим визначається рівень сироваткового тиреоглобуліну (ТГ), антитіл до тиреоглобуліну (АТ-ТГ) та рівень тиреотропного гормону (ТТГ). Паралельно до сканування проводять обов’язкове УЗД шиї. Сканування всього тіла проводять на відповідній апаратурі (гама-камері). При цьому оцінюють об’єми залишкової тканини, яка накопичує радіойод, визначення зон накопичення, які відповідали б регіонарним чи віддаленим метастазам.
Стандартна доза ¹³¹I, що використовується для радіоабляції, становить 75-150 mCi (2,775-5,550 MBq). Ефективність післяопераційної радіойодабляції достовірно залежить від об’єму залишкової тканини – чим менший об’єм, тим більша ефективність через поглинання більшої активності ¹³¹I однією кубічною одиницею залишкової тканини. Вважається, що у разі затримки в ділянці розташування ЩЗ більше ніж 2% введеної дози ізотопу наступна радіойодабляція та післяабляційне діагностичне сканування всього тіла будуть неефективними. За затримки 10% введеної активності визнається, що видалення щитоподібної залози було не повним, і доцільним є повторне хірургічне втручання для остаточної тиреоїдектомії. Це питання слід вирішувати в кожному конкретному випадку індивідуально, з урахуванням клінічних та сонографічних даних, тому що ризик хірургічних ускладнень під час виконання остаточної тиреоїдектомії є значно вищим за такий при первинному втручанні і може досягати 25-40%. У разі неповної абляції залишкової тканини проводять повторний курс радіойодтерапії з періодичністю 6-12 міс після відповідного визначення рівня тиреоглобуліну крові та УЗД шиї. Проте слід зазначити, що кожний наступний курс радіойодтерапії має меншу ефективність за попередній.
Ефективним вважається лікування, після якого (через 6-12 міс після радіойодабляції) реєструється повна відсутність ділянок накопичення ¹³¹I (або їх активність менша за 0,1% введеної дози) за рівня ТГ у сироватці крові, що не визначається (або менший за 1 нг/мл), за умов відсутності антитіл до ТГ (АТ-ТГ). Якщо після стимуляції ТГ шляхом відміни тиреоїдних гормонів або призначення rh-TSH (за стандартною схемою) його рівень залишається таким, що не визначається (або менший 1 нг/мл), а також відсутні сонографічні ознаки рецидиву чи ураження лімфатичних вузлів, пацієнт вважається вилікуваним, а режим нагляду за ним пом’якшується, доза супресивної терапії тироксином зменшується до забезпечення рівня ТТГ біля нижньої межі норми (крім пацієнтів з групи високого ризику, де ретельний нагляд та режим супресивної терапії, що забезпечує рівень ТТГ <0,1 мОд/мл, тривають не менше 3-5 років).
Якщо стимульований рівень ТГ знаходиться у межах 1-2 нг/мл за відсутності антитіл до ТГ, то через 12 міс тест повторюється, у разі зменшення рівня ТГ нижче 1 нг/мл пацієнт вважається вилікуваним, а при його підвищенні слід думати про рецидив, призначити можливі візуалізаційні обстеження (УЗД, КТ, протонно-емісійну томографію – ПЕТ) та планувати повторну радіойодтерапію.
При підвищеному рівні антитіл до ТГ проводиться їх моніторинг кожні 3-6 міс. У випадку повільного зниження очікують на їх поступове повне зникнення та трактують такий стан як сприятливий. Зазвичай за 1-2 роки титр антитіл зменшується до норми при ТГ<1 нг/мл. Зростання титру АТ-ТГ або їх раптова поява свідчать на користь прогресування хвороби чи рецидиву.
Якщо рівень стимульованого ТГ становить близько 2 нг/мл, хворі продовжують перебувати під активним спостереженням з повторним визначенням стимульованого ТГ 1 раз на рік та діагностичним скануванням 1 раз на 1-2 роки. У разі зменшення рівня ТГ нижче 1 нг/мл пацієнт вважається вилікуваним (за відсутності АТ-ТГ). Якщо рівень базального та стимульованого ТГ зростає або останній вище 2 нг/мл, або титр АТ-ТГ зростає, хворого слід ретельно дообстежити (УЗД шиї, КТ грудної клітки, ПЕТ, ТАПБ підозрілих лімфатичних вузлів). За умови негативних даних обстеження необхідно повторити дослідження стимульованого ТГ через 6-12 міс. Коли показники ТГ та АТ-ТГ стабільні, слід продовжувати моніторинг, а коли вони зростають, призначити терапію радіоактивним йодом у високій дозі (100-150 мСі) за умов відсутності показань до повторної хірургічної операції (локо-регіональні рецидиви).
Діагностичне сканування, якому відводилася провідна роль у спостереженні за хворими протягом тривалого часу після операції (щонайменше 5 років), сьогодні втратило своє значення. Вірогідність побачити осередки накопичення ізотопу під час контрольного сканування з діагностичною активністю ¹³¹І (2-5 мСі) існує лише за наявності рівня стимульованого ТГ сироватки, що визначається (>1 нг/мл). Тому виконувати рутинне діагностичне сканування за інших обставин недоцільно.
Сканування всього тіла після отримання лікувальної активності ¹³¹І (100-150 мСі) значно інформативніше за звичайне діагностичне сканування після отримання 2-5 мСі ¹³¹І. Тому випадки так званих йод-негативних пухлин чи метастазів можуть проявити здатність до накопичення ізотопу і бути візуалізовані за умов сканування через 3-5 діб після отримання лікувальної дози ізотопу.

– Яка тактика використовується у випадках розвитку рецидивів РЩЗ?
– Рецидиви РЩЗ потребують наполегливого хірургічного та радіологічного лікування. Звертає на себе увагу різниця між перебігом метастатичного процесу у разі папілярного та фолікулярного РЩЗ. Папілярний рак метастазує через лімфатичну систему, а лімфатичні вузли у цьому випадку виступають ефективними бар’єрами на шляху дисемінації. Вони через метастатичне ураження збільшуються за розмірами, накопичують радіойод. Частота ураження регіонарних лімфатичних вузлів при цьому досягає, за різними даними, від 30 до 90%. Тому під час вибору лікувальної тактики треба зважувати на можливість поєднання проведення радіойодтерапії з наступною селективною лімфаденектомією. Фолікулярний рак щитоподібної залози метастазує переважно через кровоносні судини і на відміну від папілярного метастатичне ураження лімфатичних вузлів визначається не більше ніж у 5-10% хворих. Небезпека розвитку віддалених вогнищ фолікулярного РЩЗ у кістках, мозку, легенях та інших органах за цієї форми значно вища. Важливою прогностичною ознакою є рівень інвазії фолікулярного РЩЗ у судини – чим більша інвазія, тим вищий ризик появи метастазів. Тому слід наголосити на необхідності проведення діагностичного сканування всього тіла, а не тільки ділянки шиї. У разі виявлення таких метастазів перевага надається радіойодтерапії, хоча хірургічне видалення поодиноких великих метастазів у кістках чи легенях також може бути доцільним.
Прогноз досягнення ремісії у разі рецидивів РЩЗ у регіонарних лімфатичних вузлах є сприятливим для 2/3 пацієнтів, а за появи віддалених метастазів – для близько 1/3. Достовірно кращі результати демонструють пацієнти з мікрометастазами, ніж ті, хто має макрометастази (помітні на звичайній рентгенограмі). Результати лікування метастазів ВД РЩЗ у легені серед дітей є набагато кращими, ніж серед дорослих, – не менше 80% повністю виліковуються при проведенні повторних сеансів радіойодтерапії. Слід памятати про суттєве зростання ризику вторинних карцином та лейкемії у разі перевищення кумулятивної дози 600 мСі (> 22 GBq), хоча за очікування ефекту від радіойодтерапії (здатність метастазів акумулювати йод) перевага віддається подальшому лікуванню, незважаючи на можливі віддалені ускладнення.

ТТГ-супресивна терапія
Терапію тиреоїдними гормонами призначають усім хворим на РЩЗ на післяопераційному етапі. Її мета – зниження концентрації ТТГ у крові до рівня, меншого 0,1 мОд/л для групи високого, 0,1-0,3 мОд/л – низького та 0,4-0,5 мОд/л – дуже низького ризику. Для цього використовують більш високі дози L-тироксину, аніж для замісної терапії, як правило, від 2,2 до 2,5 мкг/кг/добу. Через 3-5 років супресивної терапії за відсутності рецидиву пухлини дозу тироксину зменшують. Рівень ТТГ у крові при цьому повинен знаходитися у межах 0,1-0,3 мОд/л для групи високого ризику та перебувати на нижній межі норми для інших категорій. Лікування носить постійний характер. За наявності екстраорганного поширення пухлини чи місцевих та віддалених метастазів дозу тироксину не зменшують і рівень ТТГ повинен коливатися у межах 0,01-0,1 мОд/л.
На українському ринку присутні декілька лікарських форм левотироксину. Єдиним препаратом, що не містить лактози (принципова умова для вживання пацієнтами, які мають непереносність лактози), є L-тироксин виробництва компанії Berlin-Chemie (Hімеччина).
Дистанційна променева терапія взагалі не показана хворим на високодиференційований РЩЗ. Виключення становлять випадки місцево поширених (інвазивних) пухлин, які не поглинають радіоактивний йод під час першого сканування. Наявність регіонарних метастазів – ще не показання до променевої дистанційної терапії. Окремі осередки віддалених метастазів (кістки, мозок, м’які тканини) можуть лікуватися дистанційною променевою терапією з певним ефектом, але ймовірність повної регресії дуже низька.

– Який кінцевий результат треба очікувати після лікування пацієнтів, хворих на РЩЗ?
– Очікуваний результат у хірургічному стаціонарі – первинне загоєння післяопераційної рани протягом 6-14 днів.
Під час проведення першого діагностичного сканування ¹³¹I у випадку відсутності регіонарних чи віддалених метастазів – незначне накопичення радіофармпрепарату в ложі щитоподібної залози; під час повторного сканування накопичення не визначається.
Стимульований та базальний ТГ повинен бути нижче межі визначення або менше 1 нг/мл, антитіла до ТГ відсутні або титр їх низький. При проведенні УЗД не виявляють патологічних ділянок на шиї.
У випадку проведення радіойодтерапії регіонарних чи віддалених метастазів та/або рецидивів раку, під час контрольного сканування через 3-6 міс на сканограмі ділянки накопичення радіофармпрепарату не визначаються.
Тривалість лікування у стаціонарі після хірургічного лікування – 5-9 днів. У разі проведення радіойодтерапії тривалість перебування в закритих боксах радіологічного відділення становить 6-12 днів, залежно від кліренсу виведення радіофармпрепарату.

– Які ускладнення зустрічаються після лікування та які існують засоби їх попередження?
– До таких ускладнень відносять післяопераційний парез (параліч) гортані, який може бути як одно- так і двостороннім. Це ускладнення виникає через травмування гортанних нервів. Обов’язковим є передопераційне обстеження гортані шляхом ларингоскопії (прямої чи непрямої) для визначення вихідного паралічу гортані внаслідок інвазії пухлини чи ідіопатичного субклінічного парезу (рідко – 1-2%), ретельне анатомічне виділення та збереження гортанних нервів (у разі можливості – із застосуванням інтраопераційного електрофізіологічного нейромоніторингу за допомогою стандартного обладнання NIM 2 – nerve integrity monitoring).
Післяопераційний гіпопаратиреоз виникає через видалення або ішемізацію прищитоподібних залоз під час операції. Кількість означених ускладнень мінімізується у разі виконання інтраопераційної візуалізації та презервації як гортанних нервів, так і прищитоподібних залоз.
Для контролю за якістю виконання операції показано огляд ЛОР-лікаря з проведенням непрямої ларингоскопії та моніторинг рівня іонізованого кальцію як до, так і після операції.
Визначення рівня кальцію крові перед операцією дає можливість вчасно визначити наявність первинного гіперпаратиреозу, відстрочене лікування якого суттєво ускладнюється після хірургічного втручання з приводу РЩЗ.
Післяопераційний гіпотиреоз – не ускладнення лікування, а його невідворотний наслідок, а також передумова проведення комбінованого лікування (із застосуванням ¹³¹І) та моніторингу шляхом дослідження рівня тиреоїдних гормонів крові. З появою можливості застосування рекомбінантного тиреотропіну відпала необхідність викликати у пацієнтів штучний гіпотиреоз, який стає причиною погіршання працездатності протягом 4-6 тижнів на рік.
Можливе також нагноєння ран, алергічні реакції, утворення гіпертрофічних та келоїдних рубців.

– Ваші рекомендації щодо подальшого надання медичної допомоги хворим на РЩЗ?
– Такі хворі вимагають довготривалого спостереження та комбінованого лікування. Враховуючи ймовірність виникнення рецидивів раку щитоподібної залози через 10-20 років після первинного лікування, цих пацієнтів не знімають з обліку.

– Чи є якісь вимоги до дієтичних призначень і обмежень у пацієнтів, оперованих з приводу РЩЗ?
– Перед застосуванням з метою діагностики чи лікування радіоактивного йоду хворим не показаний прийом тиреоїдних гормонів, препаратів йоду (як усередину, так і зовні) і засобів, що містять галогени.

– Які вимоги до соціальної адаптації цих пацієнтів, режиму праці, відпочинку, реабілітації тощо?
– Хворі не працездатні протягом 4-7 тижнів, тобто від часу оперативного втручання до моменту проведення діагностичного сканування чи радіойодтерапії через розвиток гіпотиреозу. У разі планового динамічного сканування чи повторної радіойодтерапії непрацездатність з розвитком гіпотиреозу починається через 14-16 днів після відміни тиреоїдних препаратів.
Хворим показаний охоронний режим праці через ятрогенний гіпертиреоз, який розвивається при проведенні ТТГ-супресивної терапії.

Підготувала Юлія Кліменко

Номер: № 20/1 Листопад - Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади»