Влияние терапии метформином и моксонидином на показатели углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией

Сахарный диабет (СД) является одной из ведущих медико-социальных проблем современного общества. В последние годы практически во всех странах мира отмечается неуклонный рост заболеваемости и распространенности СД, что позволяет утверждать о появлении новой эпидемии неинфекционного характера – эпидемии диабета. 

В 2000 г. в мире насчитывалось более 155 млн человек, страдающих сахарным диабетом; по эпидемиологическим прогнозам, к 2010 г. количество больных составит 221 млн, а к 2025 г. – 330 млн [1, 2]. Большинство больных (90-95%) страдает СД 2 типа, в основе развития которого лежат генетическая предрасположенность, ожирение и малоподвижный образ жизни. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти пациентов с СД 2 типа. Так, сердечно-сосудистая патология у больных, страдающих СД 2 типа, приводит к смерти в 65-75% случаев [2]. 
Известно, что у больных СД чаще, чем в общей популяции, встречаются такие общепризнанные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ожирение.
В последние годы получила развитие концепция метаболического синдрома, или синдрома Х [5, 6]. Предполагается, что СД 2 типа (или нарушение толерантности к глюкозе, ранее именуемое как латентный СД) является одной из составных частей этого синдрома, который также включает такие клинико-биохимические феномены: инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, АГ, ожирение (по абдоминальному типу), дислипидемию (характеризующуюся прежде всего повышением уровня триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности и снижением содержания липопротеидов высокой плотности), эндотелиальную дисфункцию, прокоагуляционные сдвиги крови, микроальбуминурию и повышение содержания мочевой кислоты в крови. Основные симптомы метаболического синдрома проявляются задолго (многие годы) до развития нарушения толерантности к глюкозе и клинически выраженного СД. 
АГ не только значительно чаще отмечается у больных СД по сравнению с общей популяцией, но и представляет собой один из ведущих патогенетических факторов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений заболевания. В последнее время в результате проведенных крупных клинико-эпидемиологических проспективных исследований была убедительно доказана возможность снижения риска развития и прогрессирования этих осложнений путем интенсивного контроля и коррекции АГ у пациентов с СД [3, 4]. 
Таким образом, частая встречаемость у больных СД сочетания нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний обусловливает необходимость использования комплексного подхода к предупреждению этих заболеваний.
При выборе методов терапии артериальной гипертензии у больных СД следует учитывать все аспекты фармакологического действия используемых препаратов. Так, наряду со стандартными требованиями эффективности и переносимости, предъявляемыми к антигипертензивным препаратам, имеются определенные специфические требования, которым должны соответствовать препараты этой группы при их назначении больным, страдающим СД. Это отсутствие отрицательного воздействия и по возможности наличие положительного влияния на показатели гликемии, липидного обмена, чувствительность тканей к инсулину. 
Одной из групп препаратов, назначаемых для снижения артериального давления у пациентов с СД 2 типа и метаболическим синдромом, являются агонисты имидазолиновых рецепторов, которые оказывают положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину, уменьшая выраженность инсулинорезистентности, а также снижая активность симпатической нервной системы.
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния терапии антигипертензивным препаратом – агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином – как в качестве монотерапии, так и в сочетании с сахароснижающим препаратом метформином на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа с АГ. 

Материалы и методы
Нами было проведено открытое контролируемое исследование в параллельных группах. Больные СД 2 типа с АГ были разделены на 2 группы по 15 человек. Возраст включенных в исследование пациентов составлял от 30 до 60 лет; длительность течения СД – 9,33±0,92 года. 
Критерии включения пациентов в исследование: 
– СД 2 типа с другими проявлениями метаболического синдрома; АГ;
– показатели АД выше целевых; 
– отсутствие антигипертензивной терапии или стабильная антигипертензивная терапия в течение последних 3 мес;
– отсутствие антигипергликемической терапии или стабильная антигипергликемическая терапия (исключая препараты метформина и тиазолидиндионы) в течение последних 3 мес.
Критериями исключения из исследования были неконтролируемая АГ (АД >180/100 мм рт. ст.), инсулинотерапия, психические заболевания, отсутствие комплайенса у пациента, синдром слабости синусового узла или синоатриальная блокада, брадикардия (<50 уд/мин в состоянии покоя), AV-блокада II, III степени, тяжелое нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин, концентрация креатинина сыворотки >160 мкмоль/л), ангионевротический отек в анамнезе, тяжелая аритмия, застойная сердечная недостаточность IV степени по классификации NYHA, тяжелые заболевания печени с повышением активности печеночных ферментов в 3 раза выше верхних пределов нормы, беременность и период лактации, лактатацидоз в анамнезе, возраст до 16 лет.
Пациенты первой группы получали агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин (Моксогамма^®, «Верваг Фарма», Германия), больным второй группы назначали этот препарат в комбинации с сахароснижающим лекарственным препаратом метформином (Метфогамма^®, «Верваг Фарма», Германия). 
Дозы назначаемых препаратов составили 0,2 мг/сут (3 пациента в первой группе и 6 – во второй) и 0,4 мг/сут однократно (12 и 9 пациентов в первой и второй группах соответственно) препарата Моксогамма^® самостоятельно или в комбинации с препаратом Метфогамма^® в дозе 2000 мг/сут, разделенной на 2 приема. Длительность терапии составила 12 нед. Лечение исследуемыми препаратами проводилось как в режиме монотерапии, так и в сочетании с назначенными ранее стабильными дозами антигипертензивных препаратов, прием которых не позволял достичь целевых значений артериального давления. В течение проведения исследования пациентам не проводились изменения дозы и схемы сахароснижающей терапии. 
До и после завершения лечения всем пациентам проводилось определение показателей углеводного и липидного обмена с использованием следующих методик: 
· содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности в плазме крови определяли ферментативным методом [7];
· cодержание холестерина липопротеидов низкой плотности рассчитывали по формуле W.T. Friedewald [8];
· уровень гликемии определяли стандартным глюкозооксидазным методом;
· для оценки компенсации углеводного обмена определяли содержание гликозилированного гемоглобина в крови, отражающего средние показатели гликемии в течение 3 мес, предшествующих обследованию;
· забор крови для последующего анализа проводили утром в состоянии натощак.

Результаты и обсуждение
В группе пациентов с СД 2 типа, которым назначали лечение препаратом Моксогамма^® в качестве монотерапии, было отмечено некоторое снижение индекса массы тела, не достигшее статистической значимости, – 34,3±1,39 и 32,6±1,26 кг/м² (p>0,05). Под влиянием проведенной терапии было достигнуто достоверное снижение показателей систолического артериального давления – с 141,66±1,91 до 129,06±2,35 мм рт. ст. (p<0,05), в то время как уровень диастолического артериального давления, которое исходно не было повышено, не изменялся – 77,66±1,45 и 76,0±1,17 мм рт. ст. (p>0,05). Частота сердечных сокращений также достоверно не изменилась – 72,2±2,01 и 70,2±1,9 уд/мин до и после лечения соответственно. 
Монотерапия препаратом Моксогамма^® не приводила к изменению показателей углеводного обмена. Показатели гликемии натощак составили 9,45±0,63 и 9,14±0,65 ммоль/л, а через 2 ч после приема пищи – 12,03±0,57 и 11,52±0,56 ммоль/л; уровень гликозилированного гемоглобина – 9,49±0,48 и 8,68±0,54% до начала и после лечения соответственно (p>0,05 для всех сравнений).
Под влиянием терапии отмечены положительные изменения со стороны показателей липидного обмена. Так, содержание в плазме крови антиатерогенного холестерина липопротеидов высокой плотности возросло с 1,13±0,08 до 1,31±0,07 ммоль/л (p<0,05). В то же время не наблюдалось достоверных различий в содержании холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов в плазме крови до и после лечения.
Терапия препаратом Моксогамма^® способствовала уменьшению содержания фибриногена в крови – с 449,03±9,33 до 399,0±13,2 мг/дл (p<0,05), что может свидетельствовать об определенном положительном воздействии препарата на протромботическую активность крови. 
Во второй группе больных СД 2 типа с АГ, которым назначалась сочетанная терапия препаратами Моксогамма^® и Метфогамма^®, были получены такие изменения исследуемых клинико-лабораторных параметров: индекс массы тела уменьшился с 31,31±1,31 до 28,4±1,26 кг/м² (p<0,05), что можно объяснить влиянием метформина, который в ряде случаев способствует снижению массы тела больных; систолическое артериальное давление под воздействием назначенного лечения снизилось с 148,06±2,88 до 136,0±3,09 мм рт. ст. (p<0,05), а диастолическое давление достоверно не изменилось – 78,43±1,56 и 76,56±1,84 мм рт. ст. (p>0,05) до и после лечения соответственно; как и при самостоятельном назначении препарата Моксогамма^®, частота сердечных сокращений не изменялась; комбинированная терапия приводила к снижению показателей гликемии как натощак – до 11,2±0,67 и 8,61±0,54 ммоль/л, так и через 2 ч после приема пищи – до 13,39±0,48 и 10,56±0,34 ммоль/л, а также гликозилированного гемоглобина – до 9,7±0,29 и 8,6±0,23% до и после лечения соответственно (p<0,05 для всех сравнений). По всей видимости, выявленное положительное воздействие комбинированной терапии на содержание глюкозы в крови обусловлено сахароснижающим действием препарата Метфогамма^®. 
Под влиянием комбинированной терапии было отмечено еще более выраженное по сравнению с самостоятельным назначением препарата Моксогамма^® положительное воздействие на содержание холестерина липопротеидов высокой плотности в плазме крови, которое увеличилось с 1,06±0,06 до 1,51±0,83 ммоль/л (p<0,05). Достоверных изменений содержания холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов в плазме крови под влиянием комбинированной терапии не наблюдалось. В то же время выявлено более выраженное по сравнению с монотерапией препаратом Моксогамма^® снижение содержания фибриногена в крови. Так, уровень фибриногена в крови до и после указанной комбинированной терапии составил 439,15±15,46 и 371,68±15,4 мг/дл соответственно (p<0,05).

Выводы
· Антигипертензивный препарат Моксогамма^® положительно влияет на ряд проявлений метаболического синдрома: показатели систолического артериального давления, содержание фибриногена и холестерина липопротеидов высокой плотности в крови. 
· Сочетанное назначение препарата Моксогамма^® вместе с сахароснижающим препаратом Метфогамма^® позволяет наряду с отмеченными положительными эффектами достичь снижения показателей гликемии у пациентов с СД 2 типа.
· Полученные данные позволяют рекомендовать использование препарата Моксогамма^® в лечении АГ у больных, страдающих СД 2 типа, в том числе и в сочетании с сахароснижающей терапией с помощью препарата Метфогамма^®.

Литература
1. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. // Клиническая диабетология. – Киев: Здоровье, 1998. – 320 с..
2. Zimmet P., Alberti K., Shaw J. Global and social implications of the diabetic epidemic // Nature. – 2001. – 414. – P. 782-787.
3. Adler A.I., Stratton I.M., Neil H.A.W., on behalf of the UK Prospective Diabetes Study Group. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study // BMJ. – 2000. – Vol. 321. – P. 412-419.
4. Сіренко Ю.М., Маньковський Б.М. Артеріальні гіпертензії при ендокринних захворюваннях. – Київ: Четверта хвиля, 2004, 173 с. 
5. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. – 1988. – Vol. 37. – P. 1595-1607.
6. Reaven G.M. Pathophysiology of insulin resistance in human disease // Physiol Rev. – 1995. – Vol. 75. – P. 473-486.
7. Rifai N., Warnick G.R. Methods for clinical laboratory measurements of lipid and lipoprotein risk factors // Washington DC, AACC Press, 1991.
8. Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin. Chem. – 1972. – Vol. 18. – P. 499-502.