27 березня, 2015
Современные аспекты применения Эссенциале форте Н при неалкогольном стеатогепатите: настоящее и будущее
Хронические заболевания печени (ХЗП) являются актуальной проблемой современной гастроэнтерологии. К факторам риска развития этих заболеваний относят: неправильный образ жизни, вредные привычки (злоупотребление алкоголем, психотропными и наркотическими веществами), бесконтрольный прием медикаментов, которые оставляют «метаболический след» в печени, дефицит питания, нарушения иммунных механизмов, вирусные инфекции, генетические нарушения, токсические ксенобиотики и др.
Все перечисленные факторы риска ХЗП независимо от вызываемых ими поражений печени (вирусные, лекарственные, аутоиммунные гепатиты; микст-гепатиты; гепатозы; фиброз и циррозы; а также сочетанные алкогольно-вирусные поражения; overlap-синдромы и др.) приводят к нарушениям структурно-функциональной целостности мембран гепатоцитов, матрицу которых составляют фосфолипиды (ФЛ).
Печень на 80% состоит из мембран, целостность которых определяет ее дезинтоксикационный потенциал, метаболические, синтетические и регенераторные возможности.
Воздействуя непосредственно на цитоплазматические и митохондриальные мембраны гепатоцитов, вирусы, алкоголь, лекарства и другие повреждающие печень агенты нарушают внутриклеточный метаболизм и структуру и вызывают гибель клетки.
ФЛ выполняют в организме человека многочисленные функции, из которых к основным относятся:
· структурная (клеточные мембраны на 2/3 состоят из фосфолипидов);
· стимуляция активности ферментных систем;
· участие в молекулярном транспорте;
· деление и дифференцирование клеток.
Нормальная функция клеточных и субклеточных мембран зависит от целостности их фосфолипидных структур. С возрастом удельный вес молекул ФЛ в мембранах снижается, доля холестериновых молекул повышается, что отражает процессы старения клеточных мембран.
С целью обеспечения анатомической целостности мембран клеток печени и их органелл, для проведения мембранной и метаболической терапии при различных хронических поражениях печени (вирусной, алкогольной, токсической, радиационной, паразитарной этиологии) патогенетически обоснованным является назначение оригинального препарата эссенциальных фосфолипидов – Эссенциале® форте Н.
Активным действующим веществом препарата Эссенциале® форте Н является высокоочищенная фракция фосфатидилхолина, представленная восемью молекулами с преобладанием молекулы 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолина с присоединенной линолевой кислотой в 1-й позиции, что отличает оригинальный препарат Эссенциале® форте Н от других фосфолипидов. Эта молекула имеет важное значение в обеспечении активности и текучести мембран, уменьшении плотности и нормализации проницаемости фосфолипидных структур.
Полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав оригинального препарата Эссенциале® форте Н, защищают эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) от действия фосфолипазы А2 в двенадцатиперстной кишке, которая в норме расщепляет лецитин, поступающий с пищей, до холина. После абсорбции ЭФЛ встраиваются преимущественно в липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и переносятся в печень, где накапливаются в эндотелиальных клетках синусоидов и гепатоцитов, выполняют заместительную функцию, активируя синтез эндогенных фосфолипидов.
Высокая терапевтическая эффективность Эссенциале® форте Н проявляется:
· повышением активности, пластичности и текучести мембран;
· активацией расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и мембранных белков-рецепторов;
· повышением чувствительности клетки к гормональным и негормональным стимулам;
· универсальной цитопротекцией за счет встраивания молекул ЭФЛ в мембраны и заполнения щелей в них;
· ингибированием процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) – устранение оксидативного стресса при различных поражениях печени;
· снижением чувствительности мембран к повреждающему действию лимфоцитов;
· подавлением синтеза провоспалительных цитокинов;
· уменьшением апоптоза гепатоцитов и торможением фиброгенеза;
· образованием липопротеидных комплексов, транспортирующих в крови холестерин;
· содержанием метильных радикалов, необходимых для осуществления биосинтетических процессов в организме.
Наиболее активно биосинтез ФЛ происходит в печени, затем в стенке кишечника, семенниках, яичниках, молочных железах и других тканях; значительная часть ФЛ поступает в организм с пищей.
В настоящее время с позиций доказательной медицины проведено 217 клинических исследований (среди них 46 простых слепых, 19 двойных слепых исследований) с применением препарата Эссенциале® форте Н и участием 13 435 пациентов с хроническими гепатитами (в том числе вирусными гепатитами В и С), фиброзом, циррозом печени, жировой инфильтрацией печени, первичным раком печени, печеночной комой, печеночной интоксикацией различного генеза, в том числе лекарственной).
Результаты клинического исследования с участием больных острым вирусным гепатитом В (ОВГВ) показали, что у группы пациентов, получавших в течение 180 дней Эссенциале® форте Н, уже через 30 дней после начала лечения была отмечена статистически достоверная элиминация поверхностного антигена гепатита В по сравнению с группой плацебо. Включение препарата Эссенциале® форте Н в комплексное лечение больных ОВГВ способствует более выраженной положительной динамике течения заболевания, ускоренной элиминации вируса из организма больного.
В 32 крупных клинических европейских центрах Германии, Австрии, Польши, Чехии было проведено два мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследования, в которых доказана эффективность применения Эссенциале® форте Н в схемах лечения пациентов с хроническими вирусными гепатитами В и С.
Сочетанное применение α-интерферона (α-ИФН) и препарата Эссенциале® форте Н уже на 16-й неделе лечения способствовало достоверному снижению аланинаминотрансферазы (АЛТ) и получению лучших результатов терапии у 71,4% пациентов (среди больных, получавших только α-ИФН и плацебо, улучшение результатов лечения наблюдалось в 54,9% случаев). Отмечалась хорошая переносимость Эссенциале® форте Н. Частота рецидива в группе больных, получавших α-ИФН и Эссенциале® форте Н, составила 65,9%, в то время как в группе, принимавшей α-ИФН и плацебо, – 85,2%.
Применение препарата Эссенциале® форте Н в терапии хронических вирусных гепатитов В и С позволяет повысить эффективность лечения, особенно при хроническом вирусном гепатите С, а также снизить вероятность возникновения рецидива заболевания после окончания курса лечения.
Шестимесячное исследование применения Эссенциале® форте Н у больных циррозом печени в стадии компенсации, проводимое в Чехии, сопровождалось достоверным улучшением биохимических показателей (общий белок, тимоловая проба, АЛТ, аспартатаминотрансфераза – АСТ), повышением содержания альбуминов в крови, что расценивалось как благоприятный прогностический фактор для долгосрочной выживаемости пациентов.
На сегодня проведено 10 клинических исследований по изучению эффективности Эссенциале® форте Н при печеночной коме в Чехии, Индии, Китае, Эквадоре, Японии, Германии, Италии и других странах.
В исследовании, проведенном в Китае, Эссенциале® форте Н назначали в течение 40 дней пациентам с печеночной комой, развившейся как осложнение фульминантного гепатита. Показатель выживаемости после 90-дневного периода наблюдения за больными составил в группе пациентов, получавших эссенциальные фосфолипиды, 64,7%, а в контрольной группе – только 36,4%. При печеночной коме, развившейся на фоне прогрессирования хронического гепатита, к 90-му дню выживаемость пациентов, получавших Эссенциале® форте Н, составила 87,5% по сравнению с 50,5% в группе контроля.
Ряд исследований был посвящен изучению эффективности Эссенциале® форте Н при токсическом поражении печени вследствие приема туберкулостатических препаратов. На фоне включения ЭФЛ в базисную терапию наблюдалось значительное клиническое улучшение состояния пациентов и снижение уровней АЛТ, АСТ по сравнению с группой плацебо.
Опубликованы результаты клинического исследования, проведенного в Польше (2002), в котором Эссенциале® форте Н включали в схему лечения детей с острым лейкозом с целью уменьшения гепатотоксического воздействия химиотерапии. У детей, получавших этот препарат, нормализация показателя АЛТ была отмечена уже на 5-й день лечения (в контрольной группе – только на 22-й день). Токсическое поражение печени было выявлено у 40% пациентов, получавших препарат Эссенциале® форте Н, в контрольной группе (терапия без применения препарата Эссенциале® форте Н) – у 73% пациентов.
Изучение эффективности Эссенциале® форте Н у больных первичным раком печени показало, что назначение препарата у пациентов во время проведения артериальной химиоэмболизации печеночной артерии приводило к статистически достоверному снижению уровней АЛТ, АСТ и общего билирубина, в то время как в группе пациентов, получавших плацебо, наблюдалась отрицательная динамика этих показателей.
Особый интерес представляет использование препарата Эссенциале® форте Н при жировой инфильтрации печени алкогольного и неалкогольного генеза.
Анализ клинической эффективности Эссенциале® форте Н при жировой инфильтрации печени различного генеза основан на данных многоцентровых исследований, проведенных в 2004-2006 гг. в Китае, Японии, США, Великобритании и других странах, а также на информации баз данных MEDLINE и Сochrane. Результаты этого анализа свидетельствуют о высокой эффективности препарата Эссенциале® форте Н при жировой инфильтрации печени неалкогольного и алкогольного генеза, независимо от географического региона.
Словацкие ученые представили результаты исследования с участием пациентов с жировой инфильтрацией печени вследствие сочетанного влияния фенола, креазола и алкоголя. Через 3 мес применения Эссенциале® форте Н у этих пациентов было отмечено уменьшение размеров печени, снижение степени жировой инфильтрации гепатоцитов.
Применение препарата Эссенциале® форте Н при неалкогольном стеатогепатите позволяет достичь высокой клинической эффективности и положительных гистологических изменений структуры печени. Такая эффективность объясняется особенностями его механизма действия при жировой инфильтрации печени. Препарат Эссенциале® форте Н:
· контролирует выраженность метаболического синдрома – нормализует липидный и углеводный обмены;
· уменьшает степень жировой инфильтрации печени благодаря восстановлению структурной целостности мембран;
· уменьшает выраженность воспаления в печеночных дольках и перипортальных зонах;
· подавляет трансформацию жиронакапливающих клеток в фибробласты;
· снижает абсорбцию холестерина в кишечнике и повышает его экскрецию с желчью, что приводит к уменьшению уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови;
· повышает активность ферментов, катализирующих расщепление жиров, что приводит к снижению аккумуляции жира в печени;
· снижает активность ферментов, потенцирующих синтез холестерина, вследствие чего снижается накопление холестерина в печени;
· уменьшает проявления оксидативного стресса путем подавления образования свободных радикалов через ферментную систему цитохрома CYP2E1 (антиоксидантное действие);
· улучшает функцию митохондрий, которые на 30% состоят из фосфолипидов, и микросом благодаря мембранотропным эффектам; восстанавливает нарушенные мембранозависимые ферментные системы (мембраносвязанная цитохромоксидаза) и рецепторы;
· подавляет синтез коллагена фибробластами вследствие стимуляции коллагеназы.
Механизм положительного терапевтического влияния препарата Эссенциале® форте Н при жировой инфильтрации печени остается не полностью изученным.
Целью исследования являлось изучение клинической эффективности препарата Эссенциале® форте Н у больных НАСГ.
Материалы и методы
В исследовании принимали участие 36 больных (12 мужчин и 24 женщины в возрасте от 32 до 63 лет) с диагнозом НАСГ, умеренная активность, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении. Диагноз НАСГ был верифицирован с помощью клинико-биохимических, инструментальных и серологических методов исследования.
Помимо общеклинических исследований, проводилась оценка индекса массы тела (ИМТ), особенностей питания, содержания в крови глюкозы, общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), билирубина, гамма-глутамилтранспептидазы(ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), активности трансаминаз (АСТ, АЛТ); проводилось УЗИ в динамике.
Критерии включения больных в исследование:
· наличие ожирения (ИМТ > 30 кг/м2);
· отсутствие алкогольного анамнеза;
· отсутствие маркеров вирусных гепатитов в сыворотке крови (HBV, HCV, HDV);
· отсутствие аутоиммунного гепатита и overlap-синдромов;
· отсутствие признаков формирующегося фиброза и/или цирроза печени.
Всем больным на фоне диеты № 5 с уменьшенным содержанием животных жиров и обогащенной липотропными веществами назначали препарат Эссенциале® Н по 10 мл внутривенно на аутокрови больного 1 раз в сутки 14 дней, затем Эссенциале® форте Н по 2 капсулы 3 раза в день на протяжении 3 мес на амбулаторном этапе.
Результаты и обсуждение
Основные причины НАСГ у больных, принимавших участие в исследовании, представлены в таблице.
Согласно приведенным данным, наиболее часто у обследованных пациентов имели место избыточная масса тела, кишечный дисбактериоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия. Выявленные причины тесно взаимосвязаны и обусловлены длительным нерациональным высокоэнергетическим рафинированным питанием с повышенным содержанием углеводов и жиров.
При недостаточности в питании липотропных веществ в печени происходит накопление нейтральных жиров и уменьшаются запасы гликогена: гепатоциты увеличиваются в размерах, их оболочки разрываются, формируются жировые кисты. В дальнейшем при прогрессировании процесса начинает разрастаться соединительная ткань, постепенно развивается диффузный фиброз, который приводит к тяжелым функциональным нарушениям (рис. 1).
Обнаруженный кишечный дисбактериоз (у 83,3% пациентов) является важным этиологическим фактором развития НАСГ, так как снижение полезной сахаролитической микрофлоры в кишечнике и повышение протеолитической ведет к стимуляции синтеза холестерина и триглицеридов, способствуя развитию жировой инфильтрации печени. Нарушения микробного состава толстой кишки вызывают эндотоксемию, которая инициирует развитие воспаления при НАСГ: при этом в печени повышается продукция провоспалительных цитокинов
(TNFα), интерлейкинов (ИЛ-1).
При поступлении у больных НАСГ отмечалось бессимптомное течение у 7 (19,4%) больных, астеновегетативный синдром – у 32 (88,8%) пациентов, синдром абдоминального дискомфорта – у 27 (75%), диспептический синдром – у 29 (80,5%), гепатомегалия – у 28 (77,7%) пациентов.
У 27 (75%) пациентов ИМТ составлял 31,4±1,2 кг/м2, у 4 – 33,8±0,3 кг/м2.
Примененный тест для выявления биохимических критериев НАСГ выявил повышение индикаторных ферментов цитолитического синдрома: АЛТ была повышена у 24 (66,6%) пациентов в 1,9 раза, АСТ – у 21 (58,3%) пациентов в 1,6 раза; соотношение АСТ/АЛТ <1: (0,85±0,8); гиперхолестеринемия определялась у 69,4% пациентов, гиперлипидемия – у 80,5%, гипертриглицеридемия – у 52,7%; гипофосфолипидемия – у 44,4%, гипербилирубинемия – у 38,8%; уровень ГГТП был повышен в 2,1 раза у 41,6% (р<0,05); гипергликемия отмечалась у 36,1% пациентов.
Триглицериды являются важным маркером стеатоза печени. К избыточному накоплению триглицеридов в гепатоцитах может приводить угнетение образования липопротеидов, фосфолипидов – основных транспортных форм триглицеридов, которые способствуют их выведению из печени.
При УЗИ печени выявлена умеренная гепатомегалия, повышение эхогенности печеночной ткани («яркая печень»), признаки жировой инфильтрации у 32 (88,8%) пациентов.
При изучении показателей ПОЛ и антиоксидантной защиты (АОЗ) отмечалось повышение содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ и снижение неферментного звена АОЗ. Продукты ПОЛ вызывают нарушения целостности мембран гепатоцитов, стимулируют коллагенообразование, угнетают активность
Na+/K+-АТФазы, угнетают гликолиз, вызывают разобщение процессов окислительного фосфорилирования.
Снижение уровня жирорастворимых витаминов и их предшественников при НАСГ подтверждают нарушения неферментного звена АОЗ и его неспособность сдерживать прогрессирование оксидативного стресса.
На фоне лечения больных НАСГ с помощью диеты №5 и препарата Эссенциале® форте Н отмечалась положительная терапевтическая динамика, проявляющаяся исчезновением и/или уменьшением астеноневротического синдрома, дискомфорта в правом подреберье у 88,8% больных.
Диспептический синдром, проявляющийся в основном тошнотой, вздутием живота, не определялся у 24 больных из 29 (82,7%), у 5 пациентов отмечались незначительные его проявления.
ИМТ достоверно уменьшился у 20 из 25 больных и составил 27,2±1,1 кг/м2 (р<0,05), из 4 пациентов с ожирением II степени на фоне лечения положительные изменения наблюдались у 3.
У всех больных НСАГ после проведенного лечения отмечалась выраженная динамика в нормализации показателей цитолиза, холестаза; нормализовался липидный и углеводный обмены: уровень триглицеридов сыворотки крови снизился в 2,1 раза (р<0,05), гиперхолестеринемия уменьшилась у 52,7 из 69,4% пациентов (р<0,05), уровень фосфолипидов повысился в 1,6 раза (р<0,05).
После лечения размеры печени уменьшились у 22 больных из 27 до лечения (р<0,05); нормальная эхогенность печени определялась у 11 больных, уменьшение жировой инфильтрации печени отмечалось у 20 (55,5%) из 32 до лечения (р<0,05).
После лечения отмечалось достоверное снижение первичных и вторичных значений ПОЛ и повышение неферментного звена АОЗ – концентрации жирорастворимых витаминов (р<0,05).
Имеющаяся на сегодня обширная доказательная база по применению оригинального препарата Эссенциале® форте Н в клинической практике свидетельствует, что он обладает доказанной эффективностью при различных поражениях печени, в том числе и при жировой инфильтрации печени различного генеза.
Применение Эссенциале® форте Н нормализует структурно-функциональную целостность клеточных мембран гепатоцитов и метаболизм клетки, в частности липидный, углеводный и холестериновый обмены при жировой инфильтрации печени у больных НАСГ.
Эссенциальные фосфолипиды являются исходным компонентом всех клеточных мембран и внутриклеточных органелл. Их цитопротекторный эффект позволяет назначать препарат Эссенциале® форте Н не только при патологии печени в качестве гепатопротекторного средства, но и при повреждении поджелудочной железы, гастрите, энтерите, сахарном диабете, ишемической болезни сердца, атеросклерозе, желчнокаменной болезни, токсикозах беременных, ожирении, псориазе и др.
В современной литературе имеются данные об использовании препарата Эссенциале® форте Н при заболеваниях нервной системы (ЭФЛ не только составляют основу мембран нервных клеток, но и участвуют в проведении нервного импульса, а также являются основными компонентами оболочек нервных стволов); при нарушениях свертывания крови; описторхозе (ЭФЛ осуществляют медикаментозное «прикрытие» печени при лечении антипротозойными препаратами), аллергии, снижении иммунитета.
Оригинальная лекарственная форма препарата Эссенциале® форте Н – твердая капсула – позволяет сохранить свойства эссенциальных фосфолипидов. Она легко растворяется и не прилипает к стенкам кишечника, имеет нейтральный вкус, защищает ЭФЛ от воздействия внешних агентов и позволяет продлить срок хранения препарата до 3 лет.
Эссенциале® форте Н – оригинальный препарат с доказанным широким терапевтическим спектром действия, новые лечебные возможности использования которого продолжают изучаться.