27 березня, 2015
Эноксапарин в сравнении с нефракционированным гепарином у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Тромболитическая терапия (ТЛТ) – самый распространенный метод реперфузии, используемый во всем мире для лечения больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМПST). Для повышения эффективности реперфузионной терапии после применения тромболитика назначают антитромбоцитарные препараты
(АСК, клопидогрель). Современные клинические рекомендации также предлагают рутинное назначение нефракционированного гепарина (НФГ). Несмотря на применение тромболитиков, АСК и НФГ, значительное количество пациентов умирает или переносит повторный нефатальный ИМ в пределах одного месяца после лечения. Длительные внутривенные инфузии НФГ не могут предотвратить реокклюзию после успешного фибринолиза, подтвержденного ангиографически, поэтому в настоящее время применение НФГ ограничено 48 часами. Использование НФГ требует мониторинга для коррекции дозы и частоты применения, чтобы поддерживать антикоагуляционный эффект в необходимых границах.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) потенциально могут заменить НФГ. НМГ эноксапарин (Клексан®, Sanofi-Aventis) по сравнению с НФГ обеспечивает и надлежащий уровень антикоагуляции без потребности в лабораторном контроле, и относительно более выраженное подавление коагуляционного каскада. Исследование ExTRACT TIMI 25 было посвящено сравнению эффективности эноксапарина в сравнении с НФГ, применяющихся в качестве адъювантной терапии при ТЛТ при ИМПST. Преимущества, которые обеспечивает подкожное применение эноксапарина, позволило нам изучить стратегию, при которой препарат назначался в течение всего срока госпитализации с целью профилактики реокклюзии инфарктзависимой артерии. Поскольку в некоторых сообщениях указывается на вероятность возникновения кровотечений при применении эноксапарина у пожилых пациентов, мы предложили специфический режим дозирования для пациентов старше 75 лет и уменьшение дозы у пациентов любого возраста с клинически выраженным ухудшением функции почек.
Методы
Популяция пациентов
С октября 2002 г. по октябрь 2005 г. в 674 центрах 48 стран были включены в исследование 20 506 пациентов старше 18 лет, госпитализированных в течение 6 ч от начала ИМПST и подходящих для назначения ТЛТ стрептокиназой, тенектеплазой, альтеплазой или ретеплазой. Диагноз ИМПST устанавливался на основании клиники (симптомы ишемии миокарда на протяжении как минимум 20 мин) и ЭКГ-картины (подъем сегмента ST на 0,1 мВ в двух стандартных отведениях или на 0,2 мВ в двух грудных отведениях, или блокада левой ножки пучка Гиса). Основные критерии исключения из исследования: кардиогенный шок, перикардит, симптомы расслоения аорты, противопоказания к тромболизису, получение НМГ в предшествующие 8 ч, почечная недостаточность (уровень креатинина >220 мкмоль/л для мужчин и >175 мкмоль/л для женщин), предполагаемая продолжительность жизни менее 12 мес.
Протокол исследования был одобрен локальными этическими комитетами. У всех пациентов, которые соответствовали критериям включения, было получено письменное информированное согласие, за исключением шести больных, давших его устно.
Протокол исследования
Тромболитическую терапию проводили по выбору исследователя стрептокиназой, тенектеплазой, альтеплазой или ретеплазой согласно инструкции по применению при ИМПST для каждого препарата. Все пациенты получили аспирин в нагрузочной дозе 150-325 мг внутрь или 500 мг внутривенно с последующим назначением поддерживающей дозы 75-325 мг/сут не менее 30 сут. Назначение клопидогреля допускалось при аллергии к аспирину или в дополнение к нему по решению исследователя.
Рандомизация в группы НФГ и эноксапарина проводилась в соотношении 1:1 при помощи централизованной компьютерной системы в зависимости от выбранного тромболитика. Исследование было двойным слепым.
НФГ (или плацебо) назначался внутривенно болюсно (60 ЕД на кг массы тела, максимум 4000 ЕД), за исключением больных, уже получивших НФГ открыто за 3 ч до рандомизации. В последующем (через 15 мин от болюса) проводили инфузию НФГ со скоростью 12 ЕД/кг/ч (максимум 1000 ЕД/ч). Мониторинг активированного частичного тромбопластинового времени проводился слепым методом персоналом, ухаживающим за пациентами, или открыто независимыми специалистами. Инфузию НФГ рекомендовалось продолжать по крайней мере 48 ч.
Доза эноксапарина (или плацебо) вводилась с учетом возраста и функции почек. Для пациентов моложе 75 лет эноксапарин применялся первоначальным болюсом 30 мг (кроме тех, кто открыто получил НФГ в предшествующие 3 ч) с последующей (через 15 мин) подкожной инъекцией 1,0 мг на кг массы тела и далее каждые 12 ч. Для больных
≥75 лет эноксапарин сразу вводился подкожно в дозе 0,75 мг/кг каждые 12 ч. В любом случае первые две дозы препарата не должны были превышать 100 мг для лиц моложе 75-летнего возраста и 75 мг для пациентов
≥75 лет. Больным, уже получившим НФГ (как минимум 4000 ЕД) открыто в период до 3 ч перед рандомизацией, внутривенный болюс не назначали, чтобы избежать кровотечений. Для больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин эноксапарин применялся в дозе 1,0 мг/кг каждые 24 ч. Эноксапарин применяли весь период госпитализации, но не более 8 сут.
Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) могло быть выполнено в любое время как процедура спасения (после неудачного тромболизиса) или как экстренное вмешательство (при рецидиве ишемии или ИМ). Однако протокол исследования рекомендовал отсрочить все дополнительные методы лечения хотя бы на 48 ч от рандомизации. Во время ЧКВ пациенты получали антитромботическую терапию вместе с изучавшимся средством или плацебо. Медикаментозная терапия могла быть прекращена после процедуры ЧКВ по решению лечащего врача. Мониторинг наступления конечных точек исследования и побочных реакций на терапию проводился в течение периода госпитализации и через 30 дней после прекращения терапии (то есть с 31-го по 38-й день от начала лечения) при личном посещении или по телефону.
Конечные точки
Первичной конечной точкой исследования была комбинация смерти от любой причины и повторных ИМ (ре-ИМ) в течение 30 сут от рандомизации. Основной вторичной конечной точкой служила комбинация случаев смерти от любой причины, нефатальных ре-ИМ и рецидивов ишемии, потребовавших срочной реваскуляризации миокарда в течение 30 сут. В качестве дополнительной вторичной точки выступала комбинация смерти от любой причины, нефатального ре-ИМ или нефатального инвалидизирующего мозгового инсульта. Также изучали две такие дополнительные конечные точки, как комбинацию смерти, нефатального ре-ИМ или нефатального большого кровотечения и комбинацию смерти, нефатального ИМ или нефатальной внутричерепной геморрагии (с классификацией ее по TIMI). Все клинические события отслеживались независимой комиссией.
Результаты
По всем клинико-демографическим характеристикам и сопутствующим назначениям обе группы были сопоставимы (табл. 1). Средний возраст популяции составил около 60 лет (лиц
≥75 лет было 12%), из них мужчин – 77%, лиц с артериальной гипертензией – 44%, с диабетом – 15%, курильщиков – 47%, ранее перенесших ИМ – 13%, с передней локализацией настоящего ИМ – 44%, классами по Киллипу: I – 89%, II – 10%.
Тромболизис с медианой времени 3,2 ч от начала симптомов был проведен у 99,7% участников, в том числе фибринспецифичными агентами (79,5%) и стрептокиназой (20,2%). Сопутствующая терапия соответствовала современным руководствам: аспирин получали около 95% больных, β-блокаторы – 86%, клопидогрель – 28%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – 80%, статины – 70%. Открытое использование НФГ до рандомизации отмечено у 15,8% пациентов и между группами также не различалось.
Терапия эноксапарином продолжалась в среднем 7 сут (межквартильный интервал (МКИ) 4,5-7,5), НФГ – 2,0 сут (МКИ 2,0-2,2). Средняя продолжительность госпитализации составила 10 дней (МКИ 7-17). ЧКВ выполнено у 23% участников (спасительное в 2,8% случаев, срочное или элективное – в 20,2%), коронарное шунтирование – у 2,8% пациентов.
Конечные точки эффективности
Частота первичной конечной точки (табл. 2, рис. 1А) в группе НМГ составила 9,9%, в группе НФГ – 12,0%, что означает 17% снижение относительного риска (ОР) общей смертности и ре-ИМ (р<0,001). Польза была получена преимущественно за счет снижения риска развития ре-ИМ на 33% (3,0% в группе НМГ против 4,5% в группе НФГ; р<0,001), поскольку частота общей смертности между группами к 30 сут наблюдения была сопоставимой (6,9% в группе эноксапарина против 7,5% в группе НФГ; р=0,11). Эффективность эноксапарина отмечена во всех предусмотренных дизайном подгруппах участников в зависимости от пола, возраста, локализации ИМ, наличия диабета, постинфарктного кардиосклероза, фибринолитического агента и сроков начала терапии. Польза была получена как у пациентов, подвергнутых ЧКВ (снижение ОР на 23%), так и у леченных консервативно (снижение ОР на 16%). Эффективность НМГ проявилась уже через 48 ч исследования в виде 33% снижения ОР нефатального ИМ (р=0,002). Была на 26% снижена и частота срочных реваскуляризаций миокарда: с 2,8% в группе НФГ до 2,1% в группе эноксапарина (р<0,001).
На 30-й день смертность составила 7,5% в группе НФГ по сравнению с 6,9% в группе эноксапарина (p=0,11) — таблица 2. При применении эноксапарина значительно снизилась частота нефатального ре-ИМ (3,0 vs 4,5% в группе НФГ; уменьшение ОР на 33%; p<0,001). Частота эпизодов повторной ишемии миокарда, требовавших ургентной реваскуляризации, значительно уменьшилась (с 2,8% в группе НФГ до 2,1% в группе эноксапарина; p<0,001). При применении эноксапарина по сравнению с НФГ также значительно снизилась частота вторичных конечных точек (смерти, нефатального ИМ или ургентной реваскуляризации) – 11,7 vs 14,5% (p<0,001) — таблица 3, рисунок 1.
Рис. 2. Относительный риск наступления первичной конечной точки в первые 30 дней лечения
Конечные точки безопасности
Частота больших кровотечений, включая внутричерепные геморрагии, по шкале TIMI составила 1,4% в группе НФГ и 2,1% в группе эноксапарина (абсолютное повышение риска при применении эноксапарина — 0,7%, повышение ОР — 53%; р<0,001), хотя частота внутричерепных геморрагий между группами была сопоставимой (0,7 и 0,8% соответственно; р=0,14). ОР малых кровотечений и комбинации малых и больших кровотечений составил 1,41 и 1,47 соответственно в пользу НФГ.
Таблица 3. Конечные точки безопасности
Обсуждение
Наши результаты показывают, что стратегия назначения эноксапарина на протяжении периода госпитализации превосходит по эффективности и безопасности стратегию применения НФГ в течение 48 ч в качестве адъювантной антитромботической терапии у больных с ИМПST, которым был проведен тромболизис. Несмотря на cообщения в литературе, что антитромботические средства не усиливают первичный лизис тромба, их использование в качестве части фармакологического режима реперфузии связывают с большей скоростью открытия инфарктзависимой артерии и низшей частотой ре-ИМ. После успешного фибринолиза повторная закупорка инфарктзависимой артерии ассоциируется с троекратным повышением смертности. Риск повторной закупорки связан со степенью первичного стеноза и остаточного тромба.
Вклад трех факторов, вероятно, наиболее существенен в возникновении наблюдавшихся различий двух режимов терапии: более выраженный антитромботический эффект эноксапарина, возможность более длительного применения эноксапарина и, вероятно, возникновение «эффекта рикошета» (в виде повышения частоты тромботических событий) после отмены НФГ (рис. 1). Мы не в состоянии окончательно определить относительные вклады каждого из этих факторов в наблюдаемые результаты.
Значительное (33%) снижение ОР, ре-ИМ к 30-м суткам при применении эноксапарина свидетельствует, что антитромботический эффект этого средства выше такового при рекомендованном в настоящее время режиме применения НФГ. Мы также наблюдали снижение на 26% потребности в ургентной реваскуляризации в группе эноксапарина (табл. 2). Лучший антитромботический эффект эноксапарина частично можно объяснить его большей активностью анти-Xa по отношению к анти-IIa, поскольку угнетение образования одной молекулы фактора Xa препятствует каскадному образованию многих молекул тромбина.
Таблица 4. Вторичные дополнительные точки на 30-е сутки
Удобство подкожного применения было важным фактором для нашего решения проверить стратегию назначения эноксапарина в течение всего периода госпитализации. Продолжительное лечение эноксапарином, по всей вероятности, способствовало более выраженному антитромботическому эффекту. Примечательно, что частота вторичных конечных точек (смерти, нефатального ИМ или ургентной реваскуляризации) в пределах 48 ч была значительно ниже в группе эноксапарина, чем в группе НФГ. В предыдущем исследовании не удалось подтвердить, что применение НФГ более 48 ч предотвращает повторную реокклюзию инфарктзависимой артерии после успешного тромболизиса у пациентов с ИМПST. К тому же не разработаны стратегии предупреждения возможного «эффекта рикошета» после прекращения применения НФГ. Таким образом, даже после длительного применения НФГ может развиться «эффект рикошета».
В исследовании не выявлено существенного увеличения частоты внутричерепных кровотечений при применении эноксапарина. Однако было отмечено повышение частоты больших кровотечений. Несмотря на трудности, возникающие при сравнении результатов исследований, из-за возможных отличий в терминах кровотечений, частота больших кровотечений в обеих группах была ниже, чем таковая в предыдущем метаанализе (в котором госпитальная частота большого кровотечения составила 3,3% при применении эноксапарина и 2,5% — НФГ). Низкая частота открытого применения НФГ перед рандомизацией, использование консервативных стратегий дозирования, а также избегание двойной антикоагуляции при проведении ЧКВ способствовали, возможно, такой низкой частоте кровотечений, которую мы наблюдали в исследовании.
Согласно результатам исследования ExTRACT TIMI-25, применение эноксапарина в течение госпитализации (в среднем 7 сут) имеет преимущество перед стандартной стратегией 48-часовой инфузии НФГ у больных с ИМПST, получивших ТЛТ. Эффективность НМГ выражается в предотвращении 15 нефатальных ре-ИМ, 7 эпизодов срочной реваскуляризации и 6 летальных исходов на каждую 1 тыс. пациентов в течение 30 сут. Однако использование эноксапарина сопровождается развитием дополнительных в сравнении с НФГ 4 случаев нефатальных больших кровотечений. С нашей точки зрения, раннее и подтвержденное сокращение частоты сосудистых событий, а также баланс эффективности и безопасности демонстрируют преимущество стратегии длительного (до 8 сут) применения эноксапарина в сравнении с 48-часовым применением НФГ в качестве адъювантной терапии после проведения тромболизиса, несмотря на увеличение частоты больших кровотечений.
Оригинал статьи опубликован в N Engl J Med 2006;354:1477-88.
Перевод подготовил Олег Мазуренко