27 березня, 2015
Место аспирина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений: 12 вопросов и ответов
С момента синтеза в 1897 г. аспирин неизменно находился на «переднем крае» клинической фармакотерапии – сначала в качестве жаропонижающего и противовоспалительного агента, а затем и в роли одного из базисных сердечно-сосудистых (СС) средств. Появление в клинической практике в последнее десятилетие минувшего века антиагрегантных препаратов с иными механизмами действия и накопление к настоящему времени существенного массива данных доказательной медицины в области антитромбоцитарной (AT) терапии обусловили возникновение целого ряда практических вопросов и научных спекуляций относительно роли старейшего из антитромбоцитарных средств в современной клинической кардиологии. В настоящей статье доктор медицинских наук, профессор ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины Л.Г. Воронков дал ответы на наиболее типичные вопросы со стороны практических врачей, касающихся клинических аспектов AT терапии вообще и аспирина в частности.
1. Кто такие пациенты высокого кардио-васкулярного риска и что они выигрывают в результате длительной регулярной AT?
– К этой категории относятся пациенты с риском возникновения наиболее серьезных СС осложнений (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда – ИМ, мозговой инсульт – МИ) не менее 3% в год. Таким риском характеризуются пациенты с ранее перенесенным нарушением мозгового кровообращения в виде МИ или транзиторной ишемической атаки, с острым МИ, а также с нестабильной стенокардией, ранее выполненной хирургической реваскуляризацией миокарда, сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий, корригированными или некорригированными клапанными пороками, атеросклеротической болезнью периферических артерий. Наиболее полная информация об эффективности и безопасности у них AT терапии содержится в опубликованных в 2002 г. результатах крупнейшего доныне метаанализа соответствующих 195 клинических рандомизированных исследований, включивших в общей сложности 135 640 пациентов (АТС, 2002). Выяснилось, что длительный прием AT средств сопровождается статистически высокодо-стоверным снижением риска развития СС осложнений (ИМ либо инсульт, либо СС смерть) на 22%, в том числе нефатального ИМ на 34%, нефатального инсульта на 25% и на 15% – смертельных исходов вследствие кардиоваскулярных причин. «Вклад» аспирина в вышеуказанный результат был наибольшим, поскольку именно он сравнивался с плацебо или с простым контролем в большинстве (63%) из проанализированных в данном метаанализе исследований. Впоследствии на основе той же базы данных было подсчитано, что использование аспирина у каждой тысячи пациентов высокого риска СС катастроф (то есть частота возникновения по-следних – 4-8% в год) безусловно предотвращает от 10 до 20 подобного рода осложнений фатального или нефатального характера (C. Рatrono et al., 2004). Наиболее выраженным является превентивное влияние аспирина на возникновение повторного ИМ (АТС, 2002; D. Weisman, D. Graham, 2002).
2. Благодаря каким механизмам своего действия аспирин оказывает вышеуказанное благоприятное влияние на клинический прогноз СС заболеваний у пациентов высокого риска?
– Основной целевой (то есть ожидаемый клинически полезный) эффект ацетилсалициловой кислоты (АСК) – подавление способности тромбоцитов к агрегации и снижение склонности к тромбообразованию – достигается путем необратимого угнетения в них фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), способствующей синтезу тромбоксана
А2 – простагландина с выраженными проагрегационным и вазоконстрикторным действиями. Этот эффект реализуется во время первого прохождения АСК через печень и продолжается в течение всей жизни тромбоцита, составляющей в среднем 10 суток. В связи с коротким периодом полужизни АСК (15-20 мин) данный эффект не распространяется на вновь образующиеся тромбоциты. Установлено, что для поддержания стабильного антиагрегантного действия, базирующегося на своего рода динамическом равновесии между поступлением в печеночный кровоток очередных порций аспирина и непрерывным процессом обновления популяции тромбоцитов в сосудистом русле, достаточен интервал между приемами препарата в 24-28 часов.
В дозах больших, чем рекомендуемые в настоящее время для достижения клинически значимого антитромботического эффекта (то есть 75-300 мг/сут), аспирин оказывает дозозависимое
системное противовоспалительное действие за счет угнетения другой изоформы ЦОГ – ЦОГ-2, стимулирующей синтез провоспалительных про-стагландинов. Вместе с тем, за последние 10-12 лет получены новые данные, свидетельствующие о наличии у аспирина в малых дозах противовоспалительных свойств, реализующихся и через иные механизмы. Одним из таковых является способность АСК подавлять экспрессию некоторых генов, во-влеченных в активацию воспалительного процесса – в частности, нуклеарного фактора каппа-В и индуцибельной NO-синтазы, опосредующих, в частности, увеличение синтеза иммунокомпетентными клетками провоспалительных цитокинов и продукции свободно-радикальных форм кислорода (De Miguel et al., 1999, X. Shi et al., 1999). Другой вновь установленной составляющей противовоспалительного действия аспирина является его свойство стимулировать (также через механизм ингибирования ЦОГ-2) выработку эндогенных липидных медиаторов – липоксинов, обладающих ингибирующими свойствами в отношении различных компонентов воспаления: таких как миграция лейкоцитов, активация металлопротеиназ, проницаемость сосудистой стенки (В. Machon, G. Godson, 2004). Немаловажными представляются данные N. Chiang и соавт. (2004), полученные на 128 добровольцах, показавшие, что вышеуказанный эффект стимуляции выработки липоксинов проявляется в наибольшей мере при 8-недельном применении аспирина в суточной дозе 81 мг, в меньшей – при использовании его дозы 325 мг и не проявляется вообще при суточной дозе препарата в 650 мг. Исходя из установленной роли системного и локального сосудистого воспаления в процессах атерогенеза и дестабилизации атеросклеротической бляшки, вышеуказанный противовоспалительный потенциал малых доз аспирина представляет значительный интерес. Показано, что прием последних у пациентов со стенокардией сопровождается снижением концентрации С-реактивного белка и уровней циркулирующих провоспалительных цитокинов в плазме (I. Ikonomidis et al., 1998). Представляют интерес и данные об антиоксидантном эффекте аспирина, подтвержденные к настоящему времени в нескольких исследованиях. Помимо одного из упомянутых нами выше механизмов (подавлении экспрессии индуцибельной NO-синтазы), данный эффект связывают и со стимулирующим влиянием АСК на биосинтез ферритина, способного связывать свободные ионы железа, индуцирующие продукцию свободных радикалов (S. Oberie et. al., 1998). С противовоспалительными и, возможно, антиоксидантными свойствами аспирина связывается его способность улучшать нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза и дислипидемией (S. Husain et al., 1998, J. Noon et al., 1999).
Таким образом, помимо классического антиагрегантного эффекта малых доз аспирина, к настоящему времени выявлены и новые аспекты его фармакодинамики, представляющие существенный интерес с позиций возможного терапевтического влияния на фундаментальные механизмы повреждения сосудистой стенки при атеросклерозе, и атеротромботические осложнения. Истинный вклад вышеупомянутых дополнительных механизмов действия аспирина в его превентивное влияние на возникновение СС событий нуждается в дальнейшем изучении. Весьма вероятно, что этот вклад может явиться более существенным, нежели это представлялось до последнего времени.
3. Не превосходят ли аспирин по своей профилактической эффективности другие антитромбоцитарные средства, имеющие иные механизмы терапевтического действия?
– В цитировавшемся выше метаанализе АТС выраженность редуцирующего (в сравнении с контролем) влияния аспирина в дозе 75-150 мг в сутки на риск СС осложнений была такой же, как тиклопидина (снижение на 32%) и несколько большей, чем у дипиридамола и сульфинпиразона (снижение по 26%). Репрезентативных исследований клопидо-греля в сравнении с контролем не проводилось. Обобщение в том же метаанализе результатов рандомизированных исследований, в которых проводилось прямое сравнение аспирина с другими антитромбоцитарными средствами, показало, что суммарная частота возникновения СС осложнений на фоне приема клопидогреля и тиклопидина была на 10-12% ниже, чем на фоне приема аспирина. Вместе с тем, в комментарии к данному метаанализу исследовательская группа АТС констатировала, что имеющиеся данные не позволяют статистически корректно оценить истинность различий в профилактической эффективности аспирина и клопидогреля (АТС, 2002). Следовательно, в настоящее время говорить о более высокой эффективности тиенопиридиновых производных во вторичной профилактике кардиоваскулярных событий у пациентов с их высоким риском, по меньшей мере, преждевременно.
4. Не уступает ли аспирин другим антитромбоцитарным средствам, в частности клопидогрелю, по безопасности?
– Следует начать с того, что, по данным того же метаанализа АТС, длительная AT терапия характеризуется увеличением риска кровотечений в 1,6 раза. В 1999 г. в международном журнале Drug Safety («Без-опасность лекарств») была опубликована статья L. Harker и соавт., посвященная сравнительному анализу частоты побочных эффектов аспирина и клопидогреля в широкомасштабном исследовании (более 19 тыс. пациентов высокого риска) CAPRIE (1999), в котором их профилактическая эффективность сравнивалась в слепом плацебо контролируемом режиме со сроками наблюдения испытуемых от 1 до 3 лет. Любые побочные явления со стороны желудочно-кишечного (ЖК) тракта и ЖК геморрагии на-блюдались, соответственно, на 20 и 25% чаще на фоне приема аспирина, в то время как при лечении клопидогрелем на 50% (то есть в 2 раза) чаще имели место кожные (в том числе геморрагические) и аллергические проявления и на 25% чаще – диарея. Практически идентичными оказались в обеих группах частота любых геморрагических проявлений, побочных явлений, вызвавших отмену препарата, а также фатальных исходов, возможно, связанных с лечением данным препаратом. Таким образом, менее высокая частота ЖК кровотечений на фоне лечения клопидогрелем была полностью «сбалансирована» более частым возникновением на фоне данного препарата других побочных явлений, включая геморрагии иной локализации. Необходимо заметить, что в исследовании CAPRIE применялась максимальная из ныне рекомендованных для кардиологической практики доза АСК – 325 мг. Учитывая, что потенциальное влияние последней на слизистую желудка (состоящее в угнетении в ней синтеза проста-гландина
Е2, обладающего гастропротективным эффектом) является дозозависимым, имеются основания предполагать, что в случае применения более низкой дозы аспирина в исследовании CAPRIE суммарный итог безопасности лечения мог бы склониться в его пользу. О допустимости подобного предположения косвенно свидетельствуют результаты метаанализа 50 рандомизированных исследований по применению различных AT средств (N. Serebryany et al., 2002), в котором было показано, что если риск кровотечений на фоне аспирина в дозе более 100 мг/сут и тиенопиридинов является сопоставимым, то применение аспирина в суточной дозе <100 мг ассоциируется со снижением вышеуказанного уровня риска примерно в 2,5 раза, а риска, со-пряженного с лечением дипиридамолом, – в 1,8 раза.
Представленные данные демонстрируют безосновательность представления о меньшей безопасности лечения аспирином в сравнении с другими клинически актуальными антитромбоцитарными препаратами.
5. Почему аспирин доныне остается основным антитромбоцитарным средством вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений в мире?
– Действительно, данные международных регистров свидетельствуют, что назначаемость аспирина кардиологическим пациентам остается наиболее высокой в сравнении с другими средствами, улучшающими их клинический прогноз (β-блокаторы, статины, ингибиторы АПФ). Так, по данным регистра Euro Heart Survey II (2004 г.), аспирин назначался в целом по Европе с целью вторичной профилактики ИБС у 93% пациентов. При этом в сравнении с предыдущим регистром (Euro Heart Survey I) частота его назначения возросла на 10% (в 2000 г. – 83%). Наряду с высокой профилактической эффективностью и приемлемым уровнем безопасности ведущая роль аспирина в превентивной кардиоваскулярной терапии во многом определяется его большей экономической доступностью по сравнению с тиенопиридинами. Экспертами США подсчитано, что затраты на сохранение и поддержание приемлемого качества одной условной жизни больного ИБС (так называемый показатель QALY) при условии, что всем таким пациентам будет назначаться аспирин, будут в 3 раза меньшими в сравнении с ситуацией, при которой всего у 5% больных вместо аспирина используется клопидогрель. При чисто теоретическом же допущении, что у всех 100% больных высокого риска последний будет использоваться вместо аспирина, соответствующие расходы возрастут более чем в 4 раза, что неприемлемо для бюджета медицины и кошелька среднестатистического пациента. В упоминавшемся выше исследовании CAPRIE выигрыш в виде снижения риска СС катастроф от применения клопидогреля в сравнении с аспирином составил всего 8,7%, оказавшись лишь ненамного ниже черты необходимой статистической достоверности различий между группами (показатель р=0,043 при минимально приемлемом р<0,050). Столь скромное преимущество клопидогреля, принимая во внимание его более высокую стоимость, делает длительное регулярное (по существу – многолетнее) применение данного препарата в качестве альтернативы аспирину малооправданным.
Приведенная выше цифра 5% не случайна, по-скольку в среднем именно такая доля пациентов не переносит АСК или имеет безусловные противопоказания к ее приему. Принимая во внимание сравнительные данные доказательной медицины, касающиеся эффективности и безопасности различных AT средств (см. выше) и экономический аспект их длительного использования, известный кардиолог W. Kubler (2007) справедливо указывает на целесообразность ограничения применения клопидогреля с целью плановой вторичной профилактики ИБС, главным образом, случаями непереносимости аспирина. Вместе с тем комбинированное применение вышеуказанных двух средств в первые 12 мес после перенесенного острого коронарного синдрома без элевации сегмента ST (леченного как консервативно, так и с помощью чрескожных коронарных вмешательств – ЧKB) снижает риск СС смерти, ИМ и повторных ЧKB в течение данного периода (по сравнению с терапией только аспирином (исследование CURE, субанализ PCI-CURE) и поэтому рекомендуется в качестве стандартного подхода у данной категории пациентов (ESC, 2007). Преимущество комбинации аспирина с клопидо-грелем перед назначением в качестве AT средства только аспирина продемонстрировано и в лечении пациентов с острым ИМ и элевацией сегмента ST (исследование COMMIT, 2005).
6. Можно ли говорить о том, что большинство лекарственных форм АСК в «кардиологических» дозировках эквивалентны по эффективности и безопасности?
– Уточним терминологию. В данном контексте речь должна идти о различных торговых названиях АСК, поскольку термин «аспирин» приложим лишь к одной из них – той, которая в 1897 г. была синтезирована и впоследствии запатентована компанией Bayer. Это уточнение носит принципиальный характер, поскольку во всех крупных многоцентровых исследованиях, выполненных в формате доказательной медицины и легших в основу
ныне действующих рекомендаций по вторичной кардиоваскулярной профилактике, использовалась именно эта оригинальная форма АСК. Поэтому назначая любой из иных имеющихся на рынке препаратов АСК с целью профилактики СС событий, мы не знаем, в какой мере результаты ее применения будут соответствовать тем, которые были получены при использовании оригинального аспирина и которые в итоге определили место данного препарата в современной кардиологии.
Если же говорить о безопасности различных лекарственных форм АСК, то использование ее кишечно-растворимой формы (Аспирин-кардио) имеет безусловное преимущество, доказанное в ряде клинико-фармакологических и клинических исследований. В отличие от других форм АСК, благодаря своей кислотоустойчивой оболочке Аспирин-
кардио растворяется не в желудке, а в щелочной среде верхнего отдела тонкого кишечника, где и абсорбируется. Таким образом, достигается не только
гастропротекторный эффект, но и сохраняется должный антитромбоцитарный эффект. В исследовании A. Cole et al. (1999) на здоровых добровольцах с использованием эндоскопического метода было продемонстрировано отсутствие эрозий слизистой желудка после 5 дней приема как плацебо, так и
Аспирина-кардио в дозе 300 мг против 18 эрозий, сопровождавших лечение обычной («незащищенной») формой АСК в дозе 300 мг. Примечательно, что лечение обычной формой АСК даже в дозе 75 мг было менее безопасным (развитие 2 эрозий) по сравнению с плацебо и Аспирином-кардио 300 мг. В другом исследовании (D. Petrosky et al., 1989) выраженность подслизистых кровоизлияний у здоровых добровольцев, по данным эндоскопии, на фоне применения Аспирина-кардио в дозе 325 мг/сут была минимальной (0-1 балл по условной 4-балльной шкале оценки), в отличие от «простого» аспирина в аналогичной дозе (2,5-3,5 балла) и в дозе 500 мг (3-4 балла).
Использование меньшей (100 мг) дозы аспирина в аналогичной кислотоустойчивой оболочке еще более повышает безопасность аспиринотерапии. В относительно недавно выполненном крупном (1570 больных) исследовании с 2-летним сроком наблюдения пациентов (U. Gessner, G. Lata, 2003) было показано, что после перехода с обычной формы АСК на Аспирин-кардио 100 мг отмечено уменьшение частоты обращений к врачу по поводу ЖК проблем на 58%, госпитализаций по поводу ЖК рас-стройств – на 64%, с соответствующим сокращением дней нетрудоспособности – на 78% (рис.).
Таким образом, современный врач, настроенный на лечение пациентов высокого риска в соответствии с принципами доказательной медицины, не имеет достаточных оснований для отказа от использования оригинального аспирина в кишечно-растворимой оболочке в пользу иных лекарственных форм АСК.
7. Снижая риск осложнений со стороны ЖК тракта при использовании кислотоустойчивой формы аспирина в дозе 100 мг, не проигрываем ли мы в ее профилактической эффективности по сравнению с более высокими дозировками препарата?
– Снова обратившись к результатам анализа АТС, видим, что наибольшее снижение риска осложнений наблюдалось в исследованиях, где применяли аспирин в диапазонах доз 75-150 и 160-325 мг/сут, – в среднем на 32 и 26% соответственно. Менее эффективными оказались «сверхмалые» (менее 75 мг) и высокие (500-1000 мг/сут) дозы аспирина – снижение риска соответственно на 13 и 19%. Меньшую эффективность более высоких доз аспирина в отношении профилактики атеротромботических осложнений объясняют дозозависимым (в отличие от угнетения синтеза ТхА2 в тромбоцитах) угнетением под его влиянием эндотелиальной ЦОГ-1, ответственной за синтез простациклина (PgІ2) – простагландина с антиагрегационным и вазодилататорным (то есть противоположным тромбоксану
А2) эффектом. Потому суточную дозу аспирина 100 мг можно считать оптимальной с позиций баланса эффективности и без-опасности у большинства кардиоваскулярных пациентов высокого риска.
8. Не нивелируется ли редуцирующее влияние аспирина на риск сердечно-сосудистых катастроф у пациентов высокого риска возрастанием риска кровотечений, в том числе фатальных?
– По результатам метаанализа АТС, видим, что AT терапия повышает риск фатальных либо нефатальных кровотечений (по сравнению с лицами, ее не получающими) в среднем в 1,6 раза (от 1,2 до 2 раз в различных категориях пациентов). В абсолютных цифрах это означает развитие 1-2 клинически значимых геморрагий на 1 тыс. леченных пациентов в течение года. В то же время использование аспирина в группе лиц высокого СС риска позволяет предупредить за год от 10 до 50 (в зависимости от категории пациентов) таких осложнений на ту же 1 тыс. леченных больных (табл. 1). Поэтому клинический выигрыш от превентивного лечения аспирином очевиден и в настоящее время не является предметом дискуссии.
Одно из самых убедительных доказательств клинической целесообразности применения аспирина у пациентов высокого риска было представлено в метаанализе S. Weisman и D. Graham (2002), охватившем 6300 таких больных. Длительное их лечение аспирином в дозах <325 мг/сут сопровождалось достоверным снижением частоты возникновения (в сравнении с плацебо) ИМ на 30%, инсульта – на 20%, других СС осложнений на 30% и, что наиболее важно, главного показателя клинической пользы препарата – частоты смертельных исходов вследствие любых причин – на 18%.
9. Каково же сегодня место аспирина в рекомендациях по ведению различных категорий кардиоваскулярных пациентов высокого риска?
– В обобщенном виде ответ на данный вопрос можно найти в таблице, представленной в действующем Европейском консенсусе по антитромботической терапии от 2004 г. Как видно из таблицы 2, назначение аспирина рекомендуется во всех 15 выделенных категориях пациентов высокого риска, будучи безусловно рекомендованным в 11 из них. Назначение клопидогреля рекомендовано у 7 категорий таких пациентов, причем у 2 из них – в комбинации с аспирином, а в остальных – в качестве возможной альтернативы последнему.
В рекомендациях Американской ассоциации сердца и Американской коллегии кардиологов (АНА/АСС, 2006) по вторичной профилактике ИБС и других сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения указывается, что всем таким пациентам показано назначение и прием в течение неопределенно долгого времени аспирина в дозе от 75 до 162 мг/сут, причем в случае ОКС или стентирования – в комбинации с клопидогрелем в течение последующих 12 мес.
Таким образом, среди AT средств аспирин сегодня остается золотым стандартом вторичной профилактики кардиоваскулярных осложнений, и его применение показано практически всем категориям таких больных.
10. Существует ли клинический феномен «рикошета» при отмене аспирина?
– Сегодня есть достаточно оснований для положительного ответа на этот вопрос. Установлено, что отмена аспирина прогностически неблагоприятна, поскольку сопровождается в среднем 6-кратным возрастанием риска СС событий и 4-кратным – госпитализации (G. Cotter et al., 2004). Сопряженной с наибольшим риском является отмена аспирина у пациентов, получающих его в связи с предшествующей постановкой элютинг-стентов (W. Kubler, 2007). Следует добавить, что, по данным метаанализа, отсутствие приверженности пациента к аспиринотерапии либо отмена аспирина ассоциируется с увеличением риска главных кардиоваскулярных катастроф в 3,14 раза (Biondi-Zoccai et al., 2006).
Недавно опубликованные сводные данные свидетельствуют о том, что отмена аспирина является причиной 10,2% всех острых кардиоваскулярных осложнений, при этом средняя продолжительность между прекращением приема препарата и развитием тромботического осложнения составляет 10,6 дня. Подсчитано, что средний интервал между отменой аспирина и развитием ОКС составляет 8,5 дня, острых цереброваскулярных осложнений – 14,3 дня, острых нарушений периферического артериального кровотока – 25,8 дня (W. Burger et al., 2005). Вышеуказанный средний 10-дневный интервал не случаен, поскольку соответствует времени, в течение которого происходит обновление не менее чем половины всей популяции тромбоцитов, подвергшихся необратимому блокированию в них ЦОГ-1 во время приема последней предшествующей дозы аспирина.
11. Что такое аспиринорезистентность?
– Этот термин предложен для характеристики ситуации, когда имеет место недостаточная эффективность влияния АСК на клиническое течение
заболевания либо на соответствующие лабораторные показатели (уровень в плазме ТхВ2 – маркера образования
ТхА2; агрегация тромбоцитов in vitro; плазменные маркеры активации тромбоцитов; концентрация метаболитов тромбоксана в моче и др.). Целесообразность выделения такого феномена в настоящее время продолжает оставаться предметом научной дискуссии и затрагивает не только аспирин, но и другие AT средства, в частности клопидогрель. Для AT средств предложены термины «клиническая резистентность» и «биохимическая резистентность». В первом случае подразумевается возникновение у пациента сердечно-сосудистого осложнения, несмотря на прием AT препарата. Такая трактовка вызывает серьезные возражения, принимая во внимание мультифакториальность патогенеза острых сосудистых катастроф вообще и атеро-тромбоза в частности. Приведем пример-аналогию. Если у постинфарктного пациента на фоне длительного регулярного приема β-блокатора, адекватно контролировавшего ЧСС, возникает ИМ, никто не определяет такую ситуацию, как феномен «резистентности к β-блокатору». Возникновение ИМ в данном случае отражает естественное течение заболевания, наглядно иллюстрируя, к сожалению, далеко не стопроцентную эффективность фармакологических средств, применяемых нами во вторичной профилактике СС осложнения. Корректно ли в аналогичной клинической ситуации ставить вопрос о резистентности к принимаемому пациентом аспирину? Ответ очевиден: разумеется, нет. Такого рода трактовка полностью игнорировала бы в процессе заболевания возможную индивидуальную динамику разнообразных, взаимодействующих между собой патофизиологических и клинических факторов (активность нейрогуморальных систем, выраженность системного воспаления, уровень ЧСС и АД, физический и психоэмоциональный стрессы, прогрессирование коронарного атеросклероза, стабильность бляшки и др.), каждый из которых способен оказать существенное (часто – определяющее) влияние на возникновение коронарной катастрофы.
В отличие от сомнительного термина «клиническая резистентность», вполне оправданным представляется определение «биохимическая резистентность» для AT средства. Под последней понимают отсутствие должного по своей выраженности влияния AT средства на соответствующие лабораторные показатели, отражающие антиагрегантный эффект и иные ключевые механизмы терапевтического действия препарата. Проблема со-стоит в том, что частота аспиринорезистентности определяется методологическим подходом к ее выявлению. Так, по данным C. Patrono и В. Rossa (2006), суммировавших результаты 33 клинических исследований, в которых использовались различные методы выявления резистентности к аспирину, частота ее обнаружения варьировала от 4 до 51%. Сходной является и ситуация с клопидогрелем, резистентность к которому, по данным различных исследований, колеблется от 5 до 46%. В качестве факторов, определяющих вариации чувствительности к аспирину у различных пациентов, обсуждаются генетический полиморфизм ЦОГ-1 и ЦОГ-2, индивидуальная вариабельность интенсивности образования тромбоцитов, образование
ТхА2 другими клетками (в частности, макрофагами – возможно при ОКС), лекарственные взаимодействия. Применительно к клопидогрелю – некоторые лекарственные взаимодействия и генетический полиморфизм АДФ-рецепторов тромбоцитов (C. Patrono, В. Rossa, 2006).
Однако наиболее важно то, что к настоящему времени не выявлено достоверной связи между био-химической и клинической резистентностью к AT средствам. В частности, в мультивариантном анализе G. Cotter et al. (2004) отсутствие должного лабораторного ответа на АСК не явилось предиктором СС осложнений и госпитализаций. Таким образом, в настоящее время отсутствует научная база для оценки целесообразности лечения пациентов тем или иным AT средством с помощью лабораторного тестирования. В Европейском консенсусе по AT терапии (2004) указано, что тестирование функции тромбоцитов не может быть рекомендовано для оценки AT эффекта аспирина у индивидуальных пациентов. Дискуссия о феномене резистент-ности к аспирину и другим AT препаратам пока остается прерогативой ученых-экспертов и не может влиять на их назначение практическими врачами в соответствии с действующими стандартами.
12. Какие из лекарственных форм АСК вы и ваши сотрудники назначаете пациентам, наблюдающимся в вашей в клинике? Во всех ли случаях это Аспирин-кардио?
– Безусловно, да. И это связано с такими соображениями. Во-первых, данная лекарственная форма обеспечивает максимальную защиту слизистой желудка (ввиду отсутствия контакта с ней активной АСК), подтвержденную соответствующими исследованиями. Во-вторых, экономическая доступность данного брендового препарата позволяет рекомендовать его длительный прием весьма широкому кругу пациентов. Наконец, третье, может быть, главное: мы желаем избежать известной ситуации «кот в мешке». Принимая во внимание огромное значение AT терапии для наших пациентов высокого риска, необходимо быть вполне уверенным в том, что такая форма АСК способна оказать у каждого из них именно тот профилактический эффект, который был получен в соответствующих международных исследованиях. Такую уверенность может дать нам только назначение оригинального аспирина компании «байер», поскольку именно он в течение последних 20 лет был главным «действующим лицом» сегмента доказательной медицины, который посвящен AT терапии.
Список литературы находится в редакции.