27 березня, 2015
Лечение циклической масталгии раствором, содержащим экстракт плодов авраамова дерева (Vitex agnus-castus): результаты плацебо контролируемого двойного слепого исследования
В период от достижения половой зрелости до менопаузы приблизительно 50% женщин страдают от предменструальных болей в молочной железе (масталгии). Пик масталгии приходится на 34-летний возраст. Несмотря на то что масталгия обычно проявляется в виде моносимптома, она часто связана с предменструальным синдромом и является его основным признаком. Считается, что масталгия развивается вследствие латентного и незначительного повышения базального уровня пролактина в сыворотке, который стимулирует лактацию и лобулярно-альвеолярный рост тканей молочной железы. Латентная гиперпролактинемия обычно проявляется за неделю до менструации; в этот период происходит снижение уровней эстрадиола и прогестерона.
В ходе экспериментальных исследований было показано, что экстракт Vitex agnus castus VACS BN0 1095 (Мастодинон «Бионорика АГ», Германия) подавляет выработку пролактина за счет селективной стимуляции гипофизарных дофаминовых рецепторов. В ходе клинических двойных слепых исследований препаратов, содержащих экстракт VACS, наблюдали снижение патологически повышенного уровня пролактина, а также влияние на выработку пролактина у здоровых пациенток. У женщин, страдавших масталгией и принимавших раствор, содержащий экстракт VACS, было отмечено значительное снижение среднего базального уровня пролактина по сравнению с пациентками, получавшими бромокриптин. Следовательно, дофаминергический механизм действия VACS позволяет рекомендовать его для лечения масталгии.
Эффективность VACS в терапии масталгии была продемонстрирована в ходе двойного слепого плацебо контролируемого исследования, проведенного в соответствии с руководствами GCP (Надлежащей клинической практики).
Цель исследования
Подтверждение эффективности и переносимости VACS BN0 1095 (Мастодинон «Бионорика АГ», Германия).
Материалы и методы
В одноцентровое плацебо контролируемое двойное слепое исследование с параллельными группами было запланировано включить 100 женщин, страдающих циклической масталгией; распределение в группу терапии VACS или плацебо проводилось во время первичного обследования на 3-й или 4-й день менструального цикла по 50 пациенток.
Критерии включения: возраст от 18 до 45 лет; длительность масталгии – как минимум 5 дней во время цикла перед началом терапии; минимальная длительность каждого из последних трех циклов перед началом терапии – 25 дней, максимальная – 35; допускалось наличие признаков изменения тканей вследствие фиброзно-кистозной мастопатии; прием гормональных контрацептивов разрешался только в случае, если они использовались в течение последних 6 мес до начала терапии и при условии, что они будут приниматься во время исследования без перерывов.
Таблица. Демографические данные пациенток
Критерии исключения: рак груди, фиброаденома, внутрипротоковая папиллома, галакторея, гнойные или кровянистые выделения из сосков, тяжелые эндокринопатии, недавно перенесенное или планируемое в ближайшем будущем оперативное вмешательство на молочной железе, сопутствующий прием обезболивающих или нестероидных противовоспалительных препаратов, успешно проведенная алкогольная детоксикация, беременность и период кормления грудным молоком.
Препарат VACS (содержащий экстракт Vitex agnus castus) имеет сложный состав и назначается в виде раствора. Суточная доза 2х30 капель (=1,8 мл) эквивалентна 32,4 мг экстракта Vitex agnus castus. В 10 г раствора содержится 2 г материнской настойки Vitex agnus castus, 1 г экстракта Caulophyllum thalictroides разведения D4 (стеблелиста василистниковидного), 1 г экстракта Cyclamen D4 (фиалки альпийской), 1 г экстракта Ignatia D6 (грудошника горького), 2 г экстракта Iris D2 (касатика разноцветного) и 1 г экстракта Lilium tigrinum D3 (тигровой лилии). Препарат содержит 53% спирта в 100 мл раствора. Раствор плацебо представлял собой этанол, разведенный с водой (55,4% этанола в 100 мл раствора), и имел подобные исследуемому раствору запах и внешний вид. На каждый цикл терапии пациентки получали флакон с 75 мл препарата.
Обследования проводились в 1, 2, 3-й и 4-й дни 3-го и 4-го циклов. Основным параметром оценки эффективности являлся показатель визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). Пациенток просили отмечать с помощью ВАШ интенсивность масталгии в течение предменструального периода в 3-й и 4-й дни следующего цикла. Шкала имела длину от 0 до 100 см. Конечные точки были обозначены терминами «нет боли» (0 мм) и «невыносимая боль» (100 мм). Кроме того, в течение всех циклов пациентки записывали интенсивность боли (нет боли, умеренная или сильная) в дневники регистрации боли.
Эффективность оценивалась на основании принципа анализа в зависимости от назначенного лечения (intention-to-treat analysis): для всех пациенток, у которых не было полных данных по всем циклам, данные экстраполировались согласно принципу переноса последнего зафиксированного значения вперед. Пациентки, выбывшие из исследования, расценивались как не реагирующие на терапию.
Для анализа основного показателя ВАШ как основного параметра оценки интенсивности масталгии рассчитывали разность между исходным значением и значением во время/после лечения (изменения по сравнению с исходным уровнем). Подтверждающие статистические сравнения групп проводились в соответствии с протоколом исследования и на основании логического сравнения с плацебо в виде односторонних t-критериев для отдельных групп. Для оценки эффективности вычисляли средние значения в группах и 95% доверительные интервалы соответствующих различий.
Для анализа дневников регистрации боли (вторичный параметр) для каждой пациентки вычисляли количество дней без боли, с умеренной и сильной болью соответственно, пропорционально длительности цикла для получения сравнимых результатов, независимо от разной продолжительности циклов.
Анализ проводили с помощью исследовательских групповых сравнений перцентилей и непараметрического критерия Вилкоксона (U-критерий Манна-Уитни).
Нежелательные явления регистрировали как спонтанные сообщения и классифицировали по типу, тяжести, длительности и частоте, а также оценивали причинную связь с приемом исследуемого препарата.
Результаты и обсуждение
Всего в исследование были включены 97 пациенток (n=97). Распределение объема выборки и демографических показателей было хорошо сбалансировано в обеих группах (группа VACS – 48, группа плацебо – 49 пациенток).
Одиннадцать рандомизированных пациенток преждевременно выбыли из исследования (пять из группы VACS и шесть – из группы плацебо). Наиболее частой причиной досрочного прекращения участия в исследовании было недостаточное соблюдение требований протокола.
У одной пациентки из группы плацебо и одной пациентки из группы VACS наблюдались нежелательные явления, послужившие причиной досрочного прекращения участия в исследовании. Следует отметить, что у 3 из 5 выбывших пациенток из группы VACS уже наблюдалось заметное уменьшение интенсивности боли на момент прекращения участия в исследовании; следовательно, маловероятно, чтобы случаи незавершенного исследования были вызваны недостаточной терапевтической эффективностью. У 2 из 6 выбывших пациенток группы плацебо отмечался умеренный терапевтический эффект. Качество данных индивидуальных регистрационных карт (ИРК) пациентов было чрезвычайно высоким. Не было обнаружено непоследовательной, противоречивой или спорной информации. Практически все данные были полными, кроме данных выбывших пациенток. Все разделы ИРК были заполнены и все исправления были подписаны и датированы. Не наблюдалось случаев несоответствия критериям включения или исключения, приема запрещенных препаратов или неправильного распределения по группам. Вследствие возникновения нежелательного явления (постоянной усталости) был рассекречен рандомизационный код одной пациентки группы VACS, после чего она выбыла из исследования.
Интенсивность боли (в мм по ВАШ) перед началом терапии была сопоставима в обеих группах лечения (среднее значение в группе VACS составляло 63,5, в группе плацебо – 58,0). Разность средних значений обеих групп составляла 3 мм.
На основании данных дневников регистрации боли можно заключить, что у пациенток боль не наблюдалась в среднем в течение 50% дней цикла. В 30% дней цикла боль была умеренной, и почти в 20% дней масталгия была тяжелой. Интенсивность и частота боли были сопоставимы в обеих группах.
Уменьшение интенсивности масталгии происходило быстрее в группе VACS. Уже после первого цикла среднее уменьшение боли в группе терапии VACS составило 21,4 мм по ВАШ (что соответствовало 30%), в то время как в группе плацебо оно составило 10,6 мм (11%). После второго цикла терапии среднее уменьшение боли в группе терапии VACS составляло 33,7 мм (53%), а в группе плацебо – 20,3 мм (25%). В конце первых двух циклов показатели уменьшения боли по данным ВАШ значительно различались в группах VACS и плацебо (р=0,018; р=0,006). Во время третьего цикла терапии отмечалось лишь незначительное уменьшение интенсивности боли в группе VACS.
В целом в ходе терапии VACS боль по показателям ВАШ уменьшилась на 54% (что соответствует 34,3 мм), в то время как в группе плацебо общий показатель уменьшения боли на момент завершения исследования составлял 40% (25,7 мм). После завершения терапии в ходе статистического анализа было получено только одно пограничное значение между группами VACS и плацебо (р=0,064) (рис. 1
). После двух циклов терапии VACS показатели ВАШ опустились ниже 35 мм в 71,4% случаев. Это означает, что для большинства пациенток уровень боли на шкале был настолько низким, что дальнейшее снижение было маловероятным или не представлялось возможным. Соответственно, при продолжительной терапии VACS показатели ВАШ снижались незначительно. С другой стороны, после двух циклов терапии плацебо еще оставался значительный потенциал для уменьшения боли.
До начала лечения относительное количество дней, в которые наблюдалась сильная боль, было почти одинаковым в обеих группах. Во время лечения этот показатель заметно снизился в обеих группах, однако в группе VACS снижение происходило быстрее, а эффект был более четко выражен. После двух циклов среднее значение в группе VACS было равно нулю. Это означает, что у 50% пациенток не было ни одного дня, в который наблюдалась сильная боль. У 25% пациенток все еще отмечалась сильная боль в течение 4,3% дней цикла. После третьего цикла 75% пациенток группы VACS отмечали сильную боль менее чем в 10% дней цикла. В циклах 3 и 4 наблюдались значительные различия, свидетельствующие в пользу терапии Vitex agnus castus (p=0,021; p=0,015, критерий Вилкоксона), соответственно увеличилось доля дней без боли.
Что касается частоты возникновения нежелательных явлений (НЯ), то различий между группами терапии не наблюдалось (VACS – у 5 пациенток; плацебо – у 4). Наиболее частыми НЯ, наблюдавшимися в обеих группах терапии, были нарушения менструального цикла, которые отмечались у трех пациенток.
Одна пациентка, принимавшая VACS, досрочно прекратила участие в исследовании вследствие постоянной усталости. В группе плацебо две пациентки досрочно прервали лечение (у одной пациентки наблюдалось нарушение менструации, у другой – коксартрит).
Комплайенс пациенток был в диапазоне от хорошего до отличного.
Выводы
• Приблизительно у 50% всех женщин детородного возраста в течение последних нескольких дней перед менструацией наблюдается масталгия.
• Исследование продемонстрировало эффективность и хорошую переносимость VACS BNO 1095 (Мастодинон «Бионорика АГ», Германия) при лечении масталгии. Сравнение данного исследования с последними опубликованными результатами двойного слепого исследования показало сходные результаты в отношении уменьшения интенсивности болевых ощущений (рис. 2).
• Использование ВАШ в качестве основного параметра определения интенсивности масталгии позволило объективно оценить субъективные симптомы и их улучшение под влиянием терапии в двух независимых исследованиях.
• В ходе исследования наблюдалась хорошая переносимость VACS BNO 1095 (Мастодинон «Бионорика АГ», Германия). Побочные эффекты наблюдались редко и были только легкой степени тяжести.
• Благоприятное соотношение польза/риск оправдывает назначение раствора, содержащего экстракт Vitex agnus castus ВNO 1095 (Мастодинон, «Бионорика АГ», Германия), в течение не менее 3 мес женщинам с сильной болью в молочной железе до рассмотрения назначения альтернативных препаратов с более высоким уровнем побочных эффектов.
Список литературы находится в редакции