27 березня, 2015
PRoFESS: итоги и уроки
Первое впечатление от презентации результатов исследования было эмоциональным: что-то похожее на растерянность и разочарование ребенка, развернувшего яркую подарочную упаковку и вместо конфеты или ожидаемой игрушки обнаружившего что-то непонятное, взрослое, может быть, и полезное, но, во всяком случае, не в данный момент и не для него…
Это чувство объясняется вполне взрослым ожиданием специалистов в области инсульта некоего революционного шага, который бы не только вооружил нас новым, более мощным средством воздействия на течение сосудисто-мозговой патологии, позволяющим надежно контролировать риски, но и подтвердил бы правильность избранного пути: доминирующую роль антиагрегантной защиты от повторных цереброваскулярных событий. Такие ожидания были обусловлены и масштабами исследования: на сегодня это самое крупное испытание в мире, организованное соответственно принципам современной научной медицинской «религии» – медицины, основанной на доказательствах.
Тщательная рандомизация пациентов в группы сравнения по исходным показателям, достаточное для статистически обоснованных выводов количество пациентов в группах и обоснование выводов результатами анализа очевидных конечных оценочных точек (клинических исходов заболевания) делает PRoFESS почти идеальным исследованием в смысле дизайна и объективности результатов. Более того, почти 5-летний проект (средняя длительность пребывания пациентов на активной терапии составляла 2,5 года) охватил 20 332 пациента в 695 центрах 35 стран мира и a priori включил в протокол все существующее на сегодня в национальных медицинских системах разнообразие стилей и методов ведения постинсультных больных. Кроме того, не было никаких ограничений относительно индивидуальной инициативы причастных к ведению больных врачей, семейных специалистов, реабилитологов, непосредственно исследователей и т. п. Вероятно, это стоит отнести к слабым сторонам организации исследования, так как разница в подходах к длительному ведению постинсультных больных (между странами и отдельными клиническими центрами внутри страны) способна размыть даже очень сильные тенденции в результатах. Однако был принят принцип априорного плюрализма, а конечные цели планировали достичь за счет увеличения статистических размеров.
И еще об ожиданиях. На сегодня вторичная профилактика основана на медикаментозном комплексном лечении, а вот первичная – лишь на контроле популяционных факторов риска, в основном за счет модификации образа жизни. В ходе проведения исследования мы надеялись получить данные, указывающие на то, что сила действия исследуемых препаратов позволит считать возможным применение их и для первичной профилактики.
Но вернемся к результатам. Выводы представлены строго в соответствии с первоначально сформулированными вопросами или гипотезами.
Первое предположение: «комбинация дипиридамола модифицированного высвобождения с аспирином по эффективности профилактики повторного инсульта у лиц, перенесших ишемический мозговой инсульт или ТИА, не хуже, чем клопидогрель в суточной дозе 75 мг» – получило полное подтверждение.
Данное заключение возможно при достижении условия статистической нонинфериорности, связанного с размерами выборки пациентов, границами доверительного интервала, позволяющими сделать вывод, что один препарат, по крайней мере, не хуже другого. Учитывая факт отсутствия достижения исследованием критерия нонинфериорности, заключение о равенстве препаратов теоретически не правомочно.
Практически оценка по первичным (частота повторного инсульта в период наблюдения) и вторичным конечным точкам (кумулятивная частота инсульта, инфаркта миокарда и смерти от сосудистых причин) имеет подобный результат в двух группах лечения разными антиагрегантами: частота первого повторного инсульта в группе дипиридамол + аспирин составила 9%, в группе клопидогреля – 8,8%; по вторичной конечной точке – 13,1% комбинированных сосудистых событий в обеих группах. Обратите внимание: это за период 2,5 года в среднем. Обычно же риск повторного инсульта в течение года после первичного события составляет 7,7%, увеличиваясь до 18,3% в течение 5 лет!
При этом в течение всего срока наблюдения кривые накопления повторных сосудистых событий в обеих группах практически совпадали.
Из этого следует несколько важных выводов:
· обе исследуемые антиагрегантные стратегии оказались эквивалентными;
· антиагреганты эффективны в отношении профилактики инсульта с самого начала терапии и сохраняют свою активность практически неизменной на протяжении всего периода наблюдения;
· современные антиагреганты способны максимально обеспечить блокаду одного из важнейших компонентов мозговой ишемии – гиперкоагуляционного ответа в различных патогенетических ситуациях.
Если первый вывод очевиден (исходя из результатов прямого сравнения двух типов антиагрегантной терапии в одной популяции больных), то два других нуждаются в комментариях.
Упомянутые кривые накопления сосудистых событий на протяжении всего периода наблюдения, отраженные в прямоугольной системе координат (время-количество), напоминают геометрическую биссектрису, делящую прямой угол пополам. Причем этот угол наклона одинаков на первом, втором и третьем годах наблюдения. В обычных же условиях (не испытательных) риск повторного события, как известно, максимален в первые месяцы, в первый год и далее несколько спадает. Кривая же накопления событий, наоборот, имеет значительно более крутой характер. Это означает, что раннее, тщательное и добросовестное применение антиагрегантов непосредственно после ишемического события достоверно уменьшает риски, позволяет контролировать ситуацию. При этом эффективность контроля не ослабевает со временем. Ведь время, накопление – фактор, смещающий кривую вверх, а антиагреганты являются фактором, нивелирующим влияние времени.
Что же касается мощности воздействия, то у специалистов возникает не разочарование, а понимание: антиагрегантное воздействие – лишь часть патогенетической терапии постинсультных состояний. Обращаясь к вопросу причин и патогенеза инсульта, а также принимая во внимание хорошо известное понятие гетерогенности последнего, нужно отчетливо представлять композитный характер его причины. Инсульт возникает в результате моментального сочетания (стечения в один момент в одном месте нескольких факторов) таких компонентов, как состояние сосудистой стенки (бляшки), системы свертывания крови (вообще и в пристеночном пространстве) и системы ауторегуляции мозгового кровотока (вообще и в данном сосудистом сегменте). И это как минимум. Вероятно, есть и некий неизвестный фактор (или факторы), который может запустить негативный каскад в данном месте в данное время и привести к событию.
Мы же пока говорим только об антиагрегантах, блокирующих свой сегмент в общем круге событий. Величина этого сегмента неизвестна, но, по крайней мере, существенна. Это и доказывает исследование PRoFESS, как и другие подобные испытания.
Вопрос в другом. Предложенные стратегии перекрывают весь потенциальный сегмент защиты или только его часть? Может быть, нужны иные, более мощные, препараты?
На мой взгляд, исследование PRoFESS показало практически 100% достижение возможного результата. Рассмотрим осложнения геморрагического характера, свидетельствующие о том, что антиагреганты работают на уровне той грани гипокоагуляции с риском неконтролируемых кровотечений. Конечно, нужно принимать во внимание, что у больного, перенесшего ишемическое событие, имеется естественный риск и геморрагических событий (изменения сосудистой стенки и пр.). Однако на фоне применения антиагрегантов геморрагические события возникают чаще.
По результатам исследования PRoFESS большие геморрагические события (несущие угрозу для жизни) встречались несколько чаще в группе больных, принимавших дипиридамол модифицированного высвобождения в комбинации с аспирином, по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель (4,1 против 3,6%, относительный риск 1,15, 95% доверительный интервал 1,00 – 1,32; p=0,06). Также недостоверно чаще в первой группе наблюдались и геморрагические инсульты (0,8 против 0,4%). Однако если учесть, что повторных ишемических инсультов было меньше именно в группе дипиридамол + аспирин, можно говорить о тенденции к большей антиагрегантной защите у этой комбинации. Это необходимое сочетание для вывода: большая антиишемическая защита должна сопровождаться и большим риском геморрагических осложнений. Важно другое: соотношение успеха и риска. Оно позитивно для обоих сравниваемых антиагрегантов, то есть риск геморрагий не перекрывает эффективности препаратов в смысле защиты от повторных событий.
Практический же вывод, который можно сделать на основе анализа предварительных глобальных результатов (без анализа подгрупп), таков: представленные антиагреганты максимально выполняют возложенную на них роль в системе ведения постинсультных больных.
Следует обратить внимание и на другие стороны сосудистого процесса (состояние сосудистой стенки, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дисметаболические и дислипидемические синдромы, курение, злоупотребление алкоголем, психоэмоциональные нарушения и т. п.).
Однако получен еще один важный вывод, основанный на личном опыте, приобретенном в процессе участия в исследовании PRoFESS (его единодушно подтверждают все участники украинской команды исследователей): дисциплинированность профилактической терапии, высокий комплайенс больного в отношении приема препаратов (и комплайенс врача в плане поддержки пациента, дружеской и профессиональной заинтересованности в получении результата) являются важным залогом успеха.
За более чем 4-летнее участие в проекте мы поняли, как надо работать с постинсультным больным, какие факторы нуждаются в коррекции, какой должна быть стандартная операционная процедура поведения. Мы поверили в силу комплекса вторичной профилактики и будем распространять нашу уверенность среди своих коллег и пациентов.
Вторая часть исследования PRoFESS не менее важна и интересна. На первый взгляд, прямой ответ на прямой вопрос: «Имеет ли применение телмисартана самостоятельное профилактическое значение в отношении повторных инсультов?» – отрицательный. По сравнению с плацебо частота повторных инсультов отличалась мало (8,7% в группе телмисартана и 9,2% – в группе плацебо), как и частота совокупной оценки событий: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт и вновь появившаяся или ухудшившаяся сердечная недостаточность (13,5% в группе телмисартана и 14,4% – в группе плацебо), а также частота развития новых случаев сахарного диабета (125 случаев в группе телмисартана и 151 – в группе плацебо). Это в общей оценке и в период первых 6 мес. После 6 мес применения препарата ситуация коренным образом изменилась: и по первичным, и по комбинированным конечным оценочным точкам телмисартан начал демонстрировать очевидное и достоверное (на уровне p=0,029 и p=0,0029) преимущество над плацебо; иной, чем у антиагрегантов, механизм воздействия на процесс и иные временные рамки для достижения положительного результата.
Это очень важный момент, особенно если учесть, что по общим результатам исследования эффект непосредственно не связан с гипотензивным действием препарата. Оно в среднем незначительно, и это, кстати, весьма удивительный феномен всех рандомизированных исследований гипотензивных средств: усредненное снижение АД для всех испытуемых средств колеблется в пределах 1-5 мм рт. ст. Как же так? В реальной жизни мы ведь добиваемся очевидного снижения, если не нормализации, цифр АД у больных с сосудистой патологией. И разница в исходных и достигаемых уровнях весьма существенна! Возможно, все дело в стабилизации АД, уменьшении размахов колебаний, улучшении регуляции, увеличении адаптационного резерва…
Во всяком случае, при наличии разнообразной гипотензивной терапии у больных в исследовании PRoFESS (а было разрешено все, по ситуации у конкретного больного и с учетом предпочтений врачей), применение телмисартана оказалось очень перспективным в плане долгосрочного ведения и профилактики событий.
Конечно, это потребует дальнейшего осмысления и анализа, но, очевидно, что открывается новое направление профилактики, основанное на плюрипотентном действии новых препаратов.
Все вышеизложенное – лишь первое впечатление участника события. К сожалению, мы пока не имеем полного отчета о результатах и возможностей проанализировать их с точки зрения гетерогенности групп больных, типов инсульта, коморбидной патологии и других факторов, влияющих на выводы. Однако общий результат воспринимается как положительный. Это в определенной степени четкое руководство для повседневной практики в отношении тех вопросов, которые ставит перед нами жизнь.
И в заключение хотелось бы выразить признательность и восхищение команде исследователей, настоящих профессионалов и энтузиастов, которые обеспечили качественное проведение испытания PRoFESS в Украине. Их работа высоко оценена организаторами исследования и мировым неврологическим сообществом.
Вот их имена: Т.С. Мищенко, Л.А. Дзяк, В.А. Яворская, С.М. Кузнецова, А.А. Козелкин, В.В. Лебединец, В.А. Засуха, В.С. Битенский, А.А. Голобородько, О.Е. Дубенко,
В.Д. Малый.