27 березня, 2015
Антидепрессанты в лечении синдрома раздраженной толстой кишки
Синдром раздраженной кишки (СРК) относится к группе функциональных гастроинтестинальных расстройств, поскольку клинические проявления этого заболевания нельзя объяснить структурными или биохимическими изменениями.
Классический СРК – это хроническое состояние, характеризующееся различными симптомами, главными из которых являются абдоминальная боль и дискомфорт, сопровождающиеся запором или диареей. Диагноз СРК устанавливают при отсутствии органической патологии и морфологических признаков воспаления в слизистой оболочке кишки согласно принятым критериям (Римские критерии II и III).
СРК чрезвычайно широко распространен в мире, а в развитых странах приобрел характер эпидемии, охватившей около 10-20% всей популяции. СРК – наиболее распространенная причина кишечных расстройств, заставляющая пациентов обращаться к семейным врачам по поводу кишечных жалоб, и один из наиболее частых диагнозов, устанавливаемых гастроэнтерологами. О масштабах этой проблемы в развитых странах можно судить по ситуации в США, где больные СРК в течение года совершают 2,4-3,5 млн визитов к врачам (в первую очередь к семейным врачам и гастроэнтерологам) и получают около 2,2 млн назначений. В США диагноз СРК является самым распространенным в гастроэнтерологической практике (около 28% всех пациентов) и одним из наиболее частых диагнозов в амбулаторной практике семейного врача (около 12% всех первичных визитов).
К специалисту-гастроэнтерологу направляется лишь 1-2% всех больных СРК, однако они составляют 30-50% всех амбулаторных больных, консультируемых гастроэнтерологами в Европе и США. Они также составляют значительную часть пациентов урологических и гинекологических клиник, что объясняется широким распространением внекишечных проявлений СРК.
На сегодня известно, что СРК может скрываться под различными масками, а его симптомы варьируют не только у различных пациентов, но и постоянно меняются у одного и того же человека. Многие больные, имея разносторонние жалобы, не подозревают о наличии у них СРК, вовлекая в лечебно-диагностический процесс множество специалистов – семейных врачей, гастроэнтерологов, интернистов, хирургов, гинекологов, психиатров и т. д.
Основными правилами лечения СРК являются обучение пациента и медикаментозное устранение отдельных симптомов. Эффективность медикаментозного лечения, которое необходимо большинству пациентов с СРК, различна и, как правило, зависит от преобладающего симптома. К сожалению, на сегодня ни один из применяемых или изучаемых медикаментов не способен модифицировать течение СРК, а направлен только на облегчение симптомов.
Медикаментозное лечение пациентов с преобладанием диареи преимущественно сводится к применению антидиарейных препаратов, 5-HT3-антагонистов (алосетрон и др.), а также пробиотиков. У больных с преобладанием запоров, как правило, используют пищевые волокна, такие осмотические слабительные, как сорбитол, лактулоза, полиэтиленгликоль, 5-HT4-агонисты (тегасерод), а также пробиотики. У пациентов с преобладанием болевого синдрома применяют холинолитики, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты (ТЦА) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС), 5-HT3-антагонисты и 5-HT4-агонисты). Для многих используемых в лечении СРК препаратов не получено убедительных доказательств их превосходства перед плацебо.
Важной составляющей медикаментозного лечения СРК являются антидепрессанты различных классов: ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, имипрамин, доксепин), ИОЗС (флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам), новые антидепрессанты (миртазапин). Как правило, эти препараты рассматривают в качестве резервных средств в рефрактерных к стандартной терапии случаях.
Рациональное применение антидепрессантов включает:
– лечение часто сопутствующей СРК психопатологии (депрессия, тревожные расстройства и др.);
– воздействие на гастроинтестинальную физиологию (висцеральную чувствительность, моторику и секрецию);
– уменьшение центрального восприятия боли, поступающей в виде афферентных сигналов из кишки.
В первом случае используют полные терапевтические дозы ТЦА и избирательные ИОЗС. Во втором и третьем случаях применяются низкие дозы ТЦА и ИОЗС. ТЦА преимущественно назначают больным, склонным к диарее, а ИОЗС – пациентам, предрасположенным к запорам. Поскольку антидепрессанты чаще используются длительно, чем «по требованию», их обычно назначают пациентам с хроническими и часто рецидивирующими симптомами.
В таблице представлены сравнительные характеристики разных доз ТЦА и ИОЗС.
До недавнего времени ТЦА рассматривались как основные антидепрессанты в лечении СРК, эффективность которых была показана в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях и метаанализах. В ходе этих испытаний у больных СРК было установлено значительное облегчение общей гастроинтестинальной симптоматики по сравнению с плацебо (относительный риск – 4,2 при 95% доверительном интервале 2,3-7,9). Метаанализ одиннадцати рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследований показал, что антидепрессанты эффективны в снижении подобной симптоматики у пациентов с СРК и другими функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) примерно в 1/3 случаев.
Принцип работы ТЦА сводится к блокированию пресинаптического обратного захвата нейротрансмиттеров серотонина, норэпинефрина и в меньшей степени допамина в эндогенной болевой системе. Следует отметить, что к преимуществам применения ТЦА у пациентов с синдромом хронической боли относятся улучшение настроения и снижение тревожности.
Механизм терапевтического действия ТЦА при СРК не ясен. Возможно, антидепрессанты некоторым образом изменяют физиологию кишечника, влияя на интрамуральные нервные сплетения в его стенке.
Ранее больным СРК ТЦА назначали в полных терапевтических дозах. В настоящее время ТЦА применяются преимущественно в низких дозах (10-50 мг/сут) и рекомендуются для лечения боли и нарушений сна, ассоциированных с СРК. Чаще они применяются при преобладании диареи. ТЦА оказывают множественные блокирующие эффекты на рецепторы (антихолинергические, антигистаминные, антиадренергические), а также обладают неселективной способностью обратного захвата серотонина и норадреналина. Низкие дозы ТЦА при СРК приводят к более быстрому эффекту, чем их полные дозы при лечении депрессии. Кроме того, они доступны по стоимости, не обладают кардиотоксическими побочными эффектами, наблюдающимися в случае приема полных доз, не требуют тщательного мониторинга состояния пациентов ввиду низкого риска передозировок. При лечении антидепрессантами хронической боли наличие таких психических расстройств, как депрессия и беспокойство, не влияет на клинический ответ.
При СРК начальная доза ТЦА обычно составляет 10 мг на ночь перед сном. Она должна повышаться на 10 мг каждые 7 дней до достижения 50 мг. В случае недостаточного влияния на симптомы СРК при отсутствии побочных эффектов дозу ТЦА можно увеличивать еще больше.
Следует помнить, что способность ТЦА блокировать мускариновые и гистаминовые адренергические постсинаптические рецепторы может обусловливать многочисленные побочные эффекты. Так, блокада мускариновых рецепторов может вызывать седацию, сухость во рту, нарушения зрения, запоры, задержку мочеиспускания, дисфункцию памяти; Н1-рецепторов гистамина – увеличение массы тела;
α1-рецепторов – ортостатическую гипотензию, рефлекторную тахикардию. Эти эффекты чаще наблюдаются у пожилых пациентов и больных, одновременно принимающих лекарства со сходными эффектами. ТЦА замедляют сердечную проводимость и обладают антиаритмическим действием, поэтому их нельзя применять у больных с нарушением сердечной проводимости и сниженной функцией желудочков. Кроме того, эти препараты противопоказаны пациентам с аденомой простаты, атонией мочевого пузыря, глаукомой, деменцией. В связи с многочисленными побочными эффектами ТЦА в последнее время в лечении СРК все чаще применяют ИОЗС.
ИОЗС повышают уровень синаптического серотонина как в энтеральных нейронах, так и в головном мозге. Метаанализ 19 исследований, проведенных с 1966 по 1997 год, подтвердил эффективность ИОЗС при смешанных синдромах хронической боли. Хотя ИОЗС менее эффективны в лечении нейропатической, необъяснимой и головной боли, фибромиалгии и психогенной боли, они, в отличие от ТЦА, обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов.
На сегодня проведены лишь единичные рандомизированные плацебо контролируемые исследования ИОЗС при функциональной патологии ЖКТ, однако имеющиеся данные об их эффективности при хронической боли свидетельствуют в пользу необходимости их применения при СРК. У пациентов с СРК и в контрольной группе ИОЗС показали способность уменьшать активность мигрирующего моторного комплекса в тощей кишке. Их эффективность показана у больных с хроническими болевыми синдромами при отсутствии депрессии. ИОЗС имеют клинические преимущества по сравнению с ТЦА в лечении коморбидных психиатрических расстройств (тревожные и обсессивные расстройства, панические атаки, фобии). Кроме того, физиологические исследования поазали, что они ускоряют кишечный транзит и, следовательно, более эффективны у больных СРК с преобладанием запора. Благодаря лучшему профилю безопасности ИОЗС чаще назначают пациентам старших возрастных групп.
В настоящее время клинически доказано, что длительный прием селективных ИОЗС не приводит к существенному изменению социальной активности пациентов и не требует профессиональных ограничений. Отсутствие антихолинолитического влияния (характерного для ТЦА) позволяет использовать селективные ИОЗС у пациентов с заболеваниями мочевыделительной системы.
Следует отметить, что не все селективные ИОЗС демонстрируют одинаковую эффективность в отношении тревожных расстройств. Так, антидепрессанты с выраженным стимулирующим действием (например, флуоксетин) в некоторых случаях могут усиливать выраженность острых тревожных расстройств. Исходя из этого, наиболее оптимальными являются препараты сбалансированного действия, к которым относится циталопрам (ЦитаГексал). Многолетний опыт использования этого препарата доказал его высокую противотревожную активность даже в случае наличия у больных частых и интенсивных тревожно-депрессивных расстройств.
Преимуществами препарата являются:
– сопоставимая с ТЦА эффективность (до 80%);
– высокая селективность;
– быстрота действия;
– высокий терапевтический индекс;
– безопасность при длительном приеме;
– сбалансированное действие;
– применение один раз в сутки независимо от приема пищи;
– линейная связь между дозой и концентрацией в крови.
Циталопрам быстро обеспечивает выраженную редукцию тревожной симптоматики. Курс лечения препаратом пациентов с СРК должен длиться не менее 2 мес (иногда 6 мес и более), начальная суточная дозировка составляет 10-20 мг (утром) в течение 1-2 нед, затем дозу можно увеличить до 20-40 мг, исходя из конкретной клинической ситуации.
Побочные явления наблюдаются редко (как правило, возникают только в первые две недели), они кратковременны, незначительны и проходят по мере выздоровления.
После улучшения состояния для профилактики характерных для СРК рецидивов терапию обычно продолжают 4-6 мес. Отменяют препарат постепенно на протяжении 1-2 нед.
Практическим врачам следует помнить, что больные СРК обычно негативно реагируют на назначение антидепрессантов и других психотропных средств, так как считают это подтверждением наличия у них депрессии или психического расстройства, что нередко негативно сказывается на комплайенсе и эффективности лечения. В связи с этим следует детально объяснить больному, с какой целью ему назначены антидепрессанты. Следует подчеркнуть, что они применяются в значительно меньших дозах, чем для лечения депрессии.
Лечение СРК – достаточно сложная задача. Одним из направлений лечения людей, страдающих этим заболеванием, является применение ИОЗС, к которым относится циталопрам.